CN103145580B - 一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及精细化工产品的制备，特别是一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，该方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，首先与甲醇发生酯化反应，然后与氨水发生氨解反应制得。该方法摒弃了毒性和刺激性较大的氯化亚砜，简单实用、经济性高、收率好、副反应少、环境污染少。

Description

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及精细化工产品的制备，特别是一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺，是合成匹伐他汀钙以及其他医药中间体的重要原料，英文名为2-(4-Fluorobenzoyl)benzamide，分子式为C₁₄H₁₀FNO₂，分子量为243.23，化学物质登录号为1548-28-3，熔点为177-178℃，结构式如下：

目前，申请号为200410014836.3的发明专利申请公开了一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，该方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，与SOCl₂首先进行酰化反应，然后与NH₃进行反应制得。其中，SOCl₂蒸气对呼吸道及眼结膜有明显刺激作用、皮肤接触液体可引起灼伤，毒性较大，而且还存在价格较贵、环境污染严重、使用不方便、对设备要求高、对仪器损坏大，生产成本高等缺点。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，该方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，首先与甲醇发生酯化反应，然后与氨水发生氨解反应制得。该方法简单实用、经济性高、收率好、副反应少、环境污染少，反应路线如下：

其具体制备步骤为：

1）酯化反应将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入有机溶剂中，搅拌溶解后，向其中加入甲醇和浓硫酸，回流反应4-4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入碱液，调pH值为6-7，蒸出反应剩余的甲醇，萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸除溶剂得2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯和浓氨水加入高压釜中，在温度为50-100℃、压强为2-4MPa的条件下，反应11-13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺。

在酯化反应过程中，由于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇对2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸溶解性好，价廉易得，低毒安全，所以本发明选用这几种作为酯化反应溶剂。

当选用二氯甲烷或三氯甲烷作为反应溶剂时，其体积用量为将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并过量总体积的十分之一，因为溶剂体积过大，增加了生产成本，造成浪费；溶剂体积太小，反应各组分浓度增大，反应剧烈，增加了危险系数。当采用二氯甲烷或三氯甲烷作为反应溶剂时，由于甲醇仅仅是做为反应物参与反应的，为了使反应最大程度生成产品，根据化学计量比，采取使其中廉价易得的原料适当过量的原则，因此，2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸与甲醇的摩尔比为1:2.5-3.5。摩尔比太大，会使生产成本增加，造成浪费；摩尔比太小，会使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反应不完全。室温下，每100ml二氯甲烷/三氯甲烷中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的质量为12.78g/13.42g。

若采用甲醇作为反应溶剂，由于甲醇既作溶剂又参与反应，所以甲醇的总体积用量为将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并过量总体积的五分之一，该用量情况下，甲醇足以作溶剂和反应物。若甲醇体积过大，则会使生产成本增加，造成浪费；若甲醇体积过小，会使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反应不完全。室温下，每100ml甲醇中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的质量为11.93g。

酯化反应过程中，浓硫酸作为催化剂，以纯物质的摩尔比计，浓硫酸：2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸=0.0008-0.003：1。若催化剂用量过大，生成的产品为酯类化合物，在酸性条件下易水解，降低收率；催化剂用量过小，反应不能够高效的反应。

在整个酯化反应过程中，采用液相色谱监测反应的进行，回流4-4.5h反应完成。

酯化反应完成后，为了充分除去浓硫酸，向反应液中加入碱液将体系pH值调至6-7。若pH值过大，此时体系属于碱性环境，碱性条件下，生成的产品2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯在碱性条件下极易发生皂化反应，降低了产率；而pH值过小，不能保证浓硫酸完全除去。一般情况下采用稀氢氧化钠水溶液调该体系的pH值，本发明中采用质量分数为20%的氢氧化钠水溶液调节pH，是因为氢氧化钠水溶液浓度过低，要调到需要的pH值需要加的稀氢氧化钠水溶液的量就会增加，既浪费又增加了生产成本；若浓度过高，则不易控制滴加量，很容易使氢氧化钠过量，造成生成的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯在碱性条件下发生皂化反应，降低了产率。

加入碱液调节pH值后，蒸出反应剩余的甲醇，二氯甲烷萃取，为了防止目标产物在酸性或者碱性条件下发生水解，有机相用饱和食盐水洗涤至中性，然后经干燥、过滤，蒸除溶剂得2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯。

将上述制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯和浓氨水加入高压釜中，进行氨解反应。氨解反应的温度为50-100℃，压强为2-4MPa，在此条件下，浓氨水会缓慢变为氨气，氨气流与2-（4-氟代苯甲酰基）苯甲酸甲酯可以更加高效反应；温度或压强过大，会增加危险系数；温度或压强过小，则液氨不足以变成氨气，不能高效反应。

本发明所述的浓氨水为市售浓氨水，质量分数为25%-28%。为了使反应最大程度的生成产品，故根据化学计量比采取使其中廉价易得的原料适当过量，因此所述2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯与浓氨水的质量比为1：15-20；若质量比太大，既浪费又增加了生产成本；质量比太小，会使体系中的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯反应不完全。

在整个氨解反应过程中，采用液相色谱监测反应的进行，11-13h反应完成。反应完成后，将整个反应体系降至室温，过滤、干燥即可制得目标产品2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺。

综上所述，本发明的优点是：合成过程中采用的试剂毒性低，副产物少，对设备腐蚀少、对环境污染小；原料价格便宜，生产成本低，经济性好，具有良好的应用前景；制备方法简单实用，效率高；后处理工艺简单，可商业化大规模生产，满足当前不断增长的市场需求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，但不作为对发明内容的限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中所用原料均为市售产品。

实施例1

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入420ml二氯甲烷中，搅拌溶解后，向其中加入16g甲醇和0.016g浓硫酸，回流反应4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为6，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液PH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得41.16g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为28%浓氨水387g加入高压釜中，在温度为100℃、压强为3MPa的条件下，反应11h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺20.7g，收率85%，纯度为80%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例2

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入420ml二氯甲烷中，搅拌溶解后，向其中加入22.4g甲醇和0.04g浓硫酸，回流反应4h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为7，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液PH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得36.32g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为25%浓氨水516g加入高压釜中，在温度为75℃、压强为2MPa的条件下，反应12h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺18.2g，收率75%，纯度为88%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例3

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入420ml二氯甲烷中，搅拌溶解后，向其中加入19.2g甲醇和0.06g浓硫酸，回流反应4.2h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为6.5，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液pH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得38.74g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为27%浓氨水438g加入高压釜中，在温度为50℃、压强为4MPa的条件下，反应13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺20.2g，收率83%，纯度为85%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例4

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入400ml三氯甲烷中，搅拌溶解后，向其中加入17.3g甲醇和0.02g浓硫酸，回流反应4h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为7，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液pH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得41.16g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为25%浓氨水309.6g加入高压釜中，在温度为50℃、压强为4MPa的条件下，反应11h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺22.6g，收率93.2%，纯度为85%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例5

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入400ml三氯甲烷中，搅拌溶解后，向其中加入20.5g甲醇和0.04g浓硫酸，回流反应4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为6，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液pH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得40.25g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为28%浓氨水438.6g加入高压釜中，在温度为100℃、压强为3MPa的条件下，反应13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺23.1g，收率95%，纯度为83%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例6

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入490ml甲醇中，搅拌溶解后，向其中加入0.04g浓硫酸，回流反应4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为6，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液pH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得41.28g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为28%浓氨水438.6g加入高压釜中，在温度为100℃、压强为3MPa的条件下，反应13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺20.5g，收率84.2%，纯度为93%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

实施例7

一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其步骤如下为：

1）酯化反应将48.8g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入490ml甲醇中，搅拌溶解后，向其中加入0.04g浓硫酸，回流反应4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调pH值为6，蒸出反应剩余的甲醇，加入适量的水和二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相至洗涤液pH为7，然后用无水硫酸镁干燥一小时，过滤，将滤液在常压下蒸除溶剂，溶剂蒸干后即可制得40.25g2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯25.8g和质量分数为28%浓氨水438.6g加入高压釜中，在温度为100℃、压强为3MPa的条件下，反应13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺22.6g，收率93%，纯度为83%。

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的核磁参数如下：¹HNMR(CDCl₃)：氨上的氢δ6.58(s,2H,NH₂)；苯环上的氢：7.04(t,2H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),7.52(m,4H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H)。

Claims (2)

1.一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，首先与甲醇发生酯化反应，然后与氨水发生氨解反应制得；

其具体步骤为：

1)酯化反应将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入有机溶剂中，搅拌溶解后，向其中加入甲醇和浓硫酸，回流反应4-4.5h；

2)酯化后处理向上述反应后的体系中加入碱液，调pH值为6-7，蒸出反应剩余的甲醇，萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸除溶剂得2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3)氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯和浓氨水加入高压釜中，在温度为50-100℃、压强为2-4MPa的条件下，反应11-13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺；

步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇时，甲醇的总体积用量为将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并过量总体积的五分之一；

步骤(1)中，以纯物质的摩尔比计，浓硫酸：2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸＝0.0008-0.003：1；

所述2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯与浓氨水的质量比为1：15-20。

2.根据权利要求1所述的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述浓氨水的质量分数为25％-28％。