JP2010504288A - エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド[2,1−a]イソキノリン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル(ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルからなる基により置換されていてもよい)からなる群より選択される]のピリド[2,1−a]イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の調製方法に関する。
工程a)は、遷移金属触媒の存在下で、式II:
上記と同義であり、R1は低級アルキルである]のエナミンを触媒的不斉水素化して、式IIIaの(all−S)−アミノエステルを、単独で又は3R−エピマーIIIbとの混合物として形成することを含み
工程b)は、アミノ保護基Protを導入して、式:
工程c)は、式IVa及びIVbのエステルをアミド化して、式V:
R5はそれぞれ、互いに独立して、アリール1、ヘテロアリール、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5'は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択され;
R6はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキルであり;
R7はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキル又はアリール1であり;
R8及びR8'は、互いに独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−O−C(O)−低級アルキルからなる群より選択され;
R9、R9'、R10及びR10'は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ジアルキルアミノからなる群より選択されるか;あるいは
R8及びR9、R8'及びR9'、R9及びR10、R9'及びR10'又はR8及びR8'は、両方が一緒になって、−X−(CH2)n−Y−(ここで、Xは−O−又は−C(O)O−であり、Yは−O−又は−N(低級アルキル)−であり、nは1〜6の整数である)であるか;あるいは
R8及びR9、R8'及びR9'、R9及びR10又はR9'及びR10'は、両方が一緒になって、−CF2−基であるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってナフチル、テトラヒドロナフチル、ジベンゾチエニル又はジベンゾフラニル環を形成し;
R11及びR11'は、互いに独立して、アリール1、低級アルキル、ヘテロアリール及びシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R11及びR11'は、一緒になって、キラルホスホラン又はホスフェタン環を形成する]からなる群より選択される化合物である。
R5はそれぞれ、互いに独立して、アリール1、ヘテロシクリル、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5'は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される]のジホスフィンリガンドである。
DCyPP、
DPPP、
DPPB、
1,2−ビス(iPr2P)−アセナフチレン、
PiPPP、
(S,R)−PPF−P(tBu)2、
(R)−CyMeOBIPHEP、
(S,S)−MeDuphos、
(R,R)−SKEWPHOS、
(1R,1'R,2S,2'S)−DuanPhos、
(S,S)−BCPM、
(R,R)−(Cy2)(3,5−tBu)2−DIOP、
(R)−Cy2−BIPHEMP、
(R)−Cy2−MeOBIPHEP、
(S)−Binapine、
(S,S,R)−MePHOS−MeOBIPHEP、
(R)−iPr−MeOBIPHEP、
(R)−Et2−BIPHEMP、
(S,R)−Cy2PF−PPh2、
(R,R)−Xyl2PPhFcCHCH3PXyl2、
(R,R)−Ph2PPhFcCHCH3PPh2、
(R,R)−Ph2PPhFcCHCH3PXyl2、
(S,R)−MOD−PPF−P(tBu)2、
(S)−TMBTP、
(all−S)−BICP、
(S,R)−フリル2PF−P(tBu)2、
(S,R)−(3,5−tBu2−4−MeOPh)2PF−P(tBu)2、
(S,R)−(2−MeOPh)2PF−P(tBu)2、
(S,R)−(4−F−Ph)2PF−P(tBu)2及び
(R)−PP(4−Ph)F−CH2P(tBu)2からなる群より選択されるジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体触媒より選択される。
A)(±)−1−(3−エトキシカルボニル−2−オキソ−プロピル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリドの合成
融点=161℃
(2S,3S,11bS)−2−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2Hピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸アミドの調製
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコ(Erlenmeyer flask)に、[Rh(COD)TFA]2 4.88mg(0.0075mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 9.12mg(0.016mmol)及びトリフルオロエタノール5mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた35mLガラス線オートクレイブに、(S)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,6,7,11b−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル7 0.50g(1.50mmol)、トリフルオロエタノール3mL及び上記触媒溶液1mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、65℃で18時間、撹拌しながら水素化した。この時点で、HPLC分析に従って、反応が完了した。水素化混合物(橙色の溶液)をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.492mg(2.26mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物(0.65g)のHPLC分析は、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−2−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2Hピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルからなる保持時間16.2分(77面積%)のピーク、(2S,3S,11bS)−2−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2Hピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸トリフルオロエチルエステルからなる保持時間18.2分(13.6面積%)のピーク(13.6面積%)、及び(2S,3R,11bS)−2−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2Hピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルからなる保持時間20.3分(1.6面積%)のピークを示した。
THF 7mL中の上記残留物の溶液を、ホルムアミド0.60mL(15.1mmol)及びメタノール(4.5mmol)中のナトリウムメチラートの30%溶液0.84mLで処理し、一晩室温で撹拌した。得られた懸濁液に、水3.5mLを加え、混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、水/THF 1:2 総量6mL、脱イオン水2mLで洗浄し、60℃にて5時間、5mbarで乾燥させて、(2S,3S,11bS)−N−Boc−アミド8 0.46gを、HPLCにより、99.1面積%の純度で得た。
C21H31N3O5の元素分析:
C 62.20(計算値62.10);H 7.71(計算値7.63)、N 10.36(計算値10.28)
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)TFA]2 1.95mg(0.0030mmol)、DCyPP 2.89mg(0.0066mmol)及びトリフルオロエタノール1mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、上記触媒溶液を、ガラスバイアル中、(S)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,6,7,11b−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル7 0.050g(0.15mmol)に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、50℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.050mg(0.23mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、97.5%の変換、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Bocエチルエステルからなる保持時間16.2分(58面積%)のピーク、(2S,3S,11bS)−N−Boc−トリフルオロメチルエステルからなる保持時間18.2分(4.1面積%)のピーク、(2R,3R,11bS)−N−Boc−エステルからなる保持時間17.4分(4.6面積%)のピーク及び(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステルからなる保持時間20.3分(3.6面積%)のピークを示した。
カルボン酸エステル基を、実施例1の記載と同様の方法で、THF中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。HPLC分析は、混合物が所望の(2S,3S,11bS)−N−Boc−アミド8を44%含有することを示した。
種々の非キラルジホスフィンを、[Rh(COD)TFA]2との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例2と同様にして、下記の表1中の以下の実験を実施した(S/C 25)。
種々のキラルジホスフィンを、[Rh(COD)TFA]2(前駆体A)、[Rh(COD)Cl]2(前駆体B)又は[Rh(COD)2]OTf(前駆体C)との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例2と同様にして、表2中の実験を実施した(S/C 25)。
種々のキラルジホスフィンを、[Rh(COD)TFA]2(前駆体A)、[Rh(COD)Cl]2(前駆体B)又は[Rh(COD)2]OTf(前駆体C)、[Rh(COD)2]SbF6(前駆体D)との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例2と同様にして、表3a及び3b中の実験を実施した(S/C 25)。
(S)−エナミンエチルエステル50mgを、触媒としての[Rh(COD)2]OTf/(S,R)−PPF−P(tBu)2と共に、溶媒総量1mL中、S/C 50にて用い、実施例2と同様にして、表4の実験を実施した。
表5中の実験を、添加剤(0.15mmol)を加えて、実施例8と同様にして実施した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)TFA]2 7.4mg(0.011mmol)、(R)−Cy2−BIPHEMP 14.0mg(0.025mmol)及びトリフルオロエタノール5mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、上記触媒溶液1mLを、ガラスバイアル中、トリフルオロエタノール2mL中の(S)−エナミンエチルエステル7 0.30g(0.90mmol)の溶液に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、50℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.306g(1.4mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、99.6%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(84面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2−トリフルオロエチルエステル(7.6面積%)、(2R,3R,11bS)−N−Boc−エステル(0.3面積%)を示した。
カルボン酸エステル基を、実施例1cの記載と同様の方法で、THF中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。HPLC分析は、混合物が所望の(2S,3S,11bS)−N−Boc−アミド8を84%含有することを示した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)TFA]2 7.4mg(0.011mmol)、(R)−Cy2−MeOBIPHEP14.8mg(0.025mmol)及びトリフルオロエタノール5mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、上記触媒溶液1mLを、ガラスバイアル中、トリフルオロエタノール2mL中の(S)−エナミンエチルエステル7 0.30g(0.90mmol)の溶液に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、50℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.306g(1.4mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、99.5%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(80面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2−トリフルオロエチルエステル(6.7面積%)、(2R,3R,11bS)−N−Boc−エステル(0.3面積%)を示した。
カルボン酸エステル基を、実施例1cの記載と同様の方法で、THF中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。HPLC分析は、混合物が所望の(2S,3S,11bS)−N−Boc−アミド8を79%含有することを示した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)2]OTf 7.0mg(0.015mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 9.00mg(0.016mmol)及びトリフルオロエタノール5mLを装填した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた35mLガラス線オートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7 0.50g(1.50mmol)、トリフルオロエタノール3mL及び上記触媒溶液1mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、50℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物(橙色の溶液)をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.492mg(2.26mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、99.9%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(77面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2−トリフルオロエチルエステル(15面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(1.9面積%)を示した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製:実施例8と同じ
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた35mLガラス線オートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7 0.50g(1.50mmol)、トリフルオロエタノール3mL及び上記触媒溶液1mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素(10bar)で加圧した。反応混合物を、50℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物(橙色の溶液)をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.492mg(2.26mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、完全な変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(77面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2−トリフルオロエチルエステル(15面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(1.3面積%)を示した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製:実施例AH8と同じ
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた35mLガラス線オートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7 0.50g(1.50mmol)、トリフルオロエタノール3mL及び上記触媒溶液1mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素(30bar)で加圧した。反応混合物を、80℃で18時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物(橙色の溶液)をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート0.492mg(2.26mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、99.9%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(85面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2−トリフルオロエチルエステル(9面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(1.4面積%)を示した。
この実施例の残留物を実施例8及び9の残留物と合わせ、実施例1cと同様にして、ホルムアミド及びメタノール中のナトリウムメチラートの30%溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。沈殿物を濾過し、乾燥させた後、(S,S,S)−N−Boc−アミド1.46g(80%)を、HPLCにより、純度98.3面積%で単離した。
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)2]OTf 6.9mg(0.015mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 8.15mg(0.016mmol)及びトリフルオロエタノール6mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、185mLオートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7 9.97g(30mmol)、トリフルオロエタノール65mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、60℃にて、水素30barで、撹拌しながら水素化を実施した。16時間後、オートクレイブを開け、反応混合物(橙色の溶液)を、テトラヒドロフラン10mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート9.64g(44.2mmol)を加えた後、混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のHPLC分析は、99.2%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(80面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2,2,2−トリフルオロエチルエステル(12面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(1.2面積%)を示した。
残留物をテトラヒドロフラン120mLに溶解し、36℃にて一晩、ホルムアミド(12mL、302mmol)及びメタノール中のナトリウムメチラートの30%溶液(16.5mL、88.9mmol)で処理することにより、対応するアミドに変換した。得られた懸濁液を、還流下、水で処理し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、総量12mLのTHF/水 2:1の混合物で十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させた後、濾過し、沈殿物を乾燥させた後、(S,S,S)−N−Boc−アミド9.79g(82%)を、HPLCにより、純度99.6面積%で単離した
計算値 実測値
C 62.20 61.95
H 7.71 7.61
N 10.36 10.19
残留物 <0.1%
a)基質溶液の調製
250mL丸底フラスコ中で、(S)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,6,7,11b−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル20.72g、(2S,3S)−ビス−ベンゾイルオキシ−コハク酸塩6、炭酸ナトリウム7.0g、酢酸イソプロピル100mL及び脱イオン水80mLの混合物を、30分間激しく撹拌した。水相を分離した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータベーパー(rotavapor)で部分的に蒸発させて、総重量16gにした。(S)−エナミンエチルエステル7の理論含有量は9.97gであった。溶液をグローブボックスに導入した。
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)2]OTf 9.37mg(0.02mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 9.37mg(0.02mmol)及びトリフルオロエタノール4mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、185mLオートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7の上記溶液、トリフルオロエタノール54mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、60℃にて、水素30barで、撹拌しながら水素化を実施した。16時間後、オートクレイブを開け、反応混合物(橙色の溶液)を、メタノール総量10mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート9.82g(45mmol)を加えた後、混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空下、メタノール総量150mLを同時に加えながら蒸発させた。最後に、残留物(総量35g)をテトラヒドロフラン30mLに取った。残留物のHPLC分析は、97.7%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(77面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2,2,2−トリフルオロエチルエステル(11.1面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(0.3面積%)を示した。
上記溶液を、36℃にて一晩、ホルムアミド(12mL、302mmol)及びメタノール中のナトリウムメチラートの30%溶液(17mL、88.9mmol)で処理することにより、実施例11に記載のとおりの対応するアミドに変換した。沈殿物を乾燥させた後、(S,S,S)−N−Boc−アミド8 10.11g(83%)を、HPLCにより、純度98.8面積%で単離した
a)触媒溶液のインサイチュ調製を実施例11のとおりに実施した。
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)2]OTf 6.9mg(0.015mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 8.15mg(0.016mmol)及びトリフルオロエタノール6mLを装填した。混合物を室温で2時間撹拌した。
グローブボックス中で、185mLオートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル7 9.97g(29mmol、96.7%の純度)、ギ酸ナトリウム204mg(3.0mmol)、トリフルオロエタノール60mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、60℃にて、水素30barで、撹拌しながら水素化を実施した。16時間後、オートクレイブを開け、反応混合物(橙色の溶液)を、メタノール10mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート9.82g(45mmol)を加えた後、混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空下、メタノール150mLを同時に加えながら蒸発させて、総重量36gの溶液にした。残留物のHPLC分析は、99.6%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(79面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2,2,2−トリフルオロエチルエステル(8.6面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(0.5面積%)を示した。
上記溶液に、テトラヒドロフラン100mLを加え、次に36℃にて一晩、ホルムアミド(12mL、302mmol)及びメタノール中のナトリウムメチラートの30%溶液(17mL、91.6mmol)で処理することにより、対応するアミドへの変換を実施した。得られた懸濁液を、還流下、水で処理し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、総量12mLのTHF/水 2:1の混合物で十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させた後、(S,S,S)−N−Boc−アミド8 9.37g(80%)を、HPLCにより、純度99.4面積%で単離した
a)触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス(O2含有量<2ppm)中で、エルレンマイヤーフラスコに、[Rh(COD)2]OTf 7.1mg(0.015mmol)、(S,R)−PPF−P(tBu)2 8.99mg(0.016mmol)及びトリフルオロエタノール5mLを装填した。混合物を室温で1時間撹拌した。
グローブボックス中で、60mLオートクレイブに、(S)−エナミンエチルエステル1.50g(4.51mmol)、トリフルオロエタノール12mL及び上記触媒溶液1mLを装填した。オートクレイブを密閉し、70℃にて、水素10barで、撹拌しながら水素化を実施する一方、トリフルオロエタノール7mL中のBoc2O 1.50g(6.78mmol)の溶液を、4.5時間ポンプにより加えた。22時間後、オートクレイブを開け、反応混合物(橙色の溶液)を、メタノール総量5mLと共に、ガラスフラスコに移した。HPLC分析は、N−Boc−保護対遊離エステルの比が1:2.7であることを示した。Boc2O 1.5gを加えた後、混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空下で蒸発させた。最後に、残留物をテトラヒドロフラン10mLに取った。残留物のHPLC分析は、99.8%の変換、ならびに以下の組成:(2S,3S,11bS)−及び(2R,3S,11bS)−N−Boc−エチルエステル(67面積%)、(2S,3S,11bS)−N−Boc−2,2,2−トリフルオロエチルエステル(22.5面積%)、(2S,3R,11bS)−N−Boc−エステル(0.8面積%)を示した。
基質としての(S)−エステル50mg(0.15mmol)及び種々のキラルルテニウム触媒(0.0066mmol)を用い、実施例2と同様にして、表6の実験を実施した(S/C 25)。
(2S,3S,11bS)−(3−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(2S,3S,11bS)−(3−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オンへの変換
a)4−フルオロメチル−5H−フラン−2−オンの調製
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備える6L反応器に、4−ヒドロキシメチル−5H−フラン−2−オン500g(4.38mmol)及びジクロロメタン2.0Lを装填した。溶液を−10℃に冷却し、冷却浴を用いて温度を−5〜−10℃に維持しながら、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo-Fluor)1.12kg(4.82mol)を50分間加えた。添加の間、黄色を帯びたエマルションが形成され、添加の終了後、これは橙赤色の溶液に溶解した。この溶液を15〜20℃で1.5時間撹拌し、次に−10℃に冷却した。温度を−5〜−10℃に維持しながら、エタノール1.00L中の水250mLの溶液を30分間加え、その後混合物を15〜20℃にした。次に、それを、ロータリーエバポレーター中、40℃/600〜120mbarで、約1.6Lの容量に濃縮した。残留物をジクロロメタン2.0Lに溶解し、1N塩酸4.0Lで3回洗浄した。合わせた水層を、ジクロロメタン1.4Lで3回抽出した。合わせた有機層を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させて、粗生成物681gを暗褐色の液体として得た。この物質を0.1mbarにてVigreuxカラムで蒸留し、生成物画分を71〜75℃で回収した(312g)。この物質を同じ条件で再蒸留し、画分を65〜73℃で回収して、4−フルオロメチル−5H−フラン−2−オン299gを得た(収率58%;アッセイ:99%)。
MS: m/e 118 M+, 74, 59, 41
機械式撹拌機を備えた2Lオートクレイブに、メタノール284mL中の4−フルオロメチル−5H−フラン−2−オン(8.27×10−1mol)96.0gの溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、微量の酸素も除去すべく、アルゴン(7bar)で数回加圧した。アルゴン(〜1bar)下、メタノール100mL中のRu(OAc)2((R)−3,5−tBu−MeOBIPHEP)82.74mg(6.62×10−5mol)(S/C 12500)の溶液を、撹拌しながら、グローブボックス(O2含有量<2ppm)中、前もって装填した触媒添加装置より加え、アルゴン(7bar)で加圧した。オートクレイブ中のアルゴン雰囲気を水素(5bar)で置き換えた。この圧力で、反応混合物を30℃で20時間撹拌し(〜800rpm)、次にオートクレイブから取り出し、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して、(S)−4−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン91.8g(94%)を得た。生成物の化学純度は、GC面積により99.7%であった。
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備えた1.5L反応器に、(2S,3S,11bS)−3−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル50g(128mmol)、トルエン500mL及び2−ヒドロキシピリジン2.51g(25.6mmol)を装填した。このわずかに褐色を帯びた懸濁液に、(S)−4−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン22.7g(192mmol)を室温で滴下した。添加の間、発熱は観察されなかった。滴下漏斗をトルエン総量100mLで少量ずつすすいだ。懸濁液を加熱還流すると、それは60℃から清澄な溶液に変化し、還流下で40分後、再び懸濁液が形成された。還流下で合計23時間後、粘ちょうな懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン100mLで希釈し、室温で30分間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを、トルエン総量200mLで少量ずつ、次にジクロロメタン総量100mLで少量ずつ洗浄した。フィルターケーキを、50℃/10mbarで20時間乾燥させて、生成物60.0gを得た(収率94%;アッセイ:100%)。
MS: m/e 496 (M+H)+, 437
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗、冷却浴及び窒素注入口を備えた1.5L反応器に、(2S,3S,11bS)−3−((S)−3−フルオロメチル−4−ヒドロキシ−ブチリルアミノ)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル28g(56.5mmol)及びTHF 750mLを装填した。混合物を0℃に冷却し、温度を0〜5℃に維持しながら、THF 42mL中のメタンスルホン酸6.17mL(79mmol)の溶液を10分間加えた。0℃で、THF 42mL中のトリエチルアミン12.6mL(90.2mmol)の溶液を15分間加えた。得られた懸濁液を0〜5℃で80分間撹拌すると、それは徐々に粘ちょうになった。次に、1Mリチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド141mL(141mmol)を混合物に15分間加えると、懸濁液が溶解した。溶液を60分間撹拌しながら室温にした。水500mLを、冷却せずに加え、混合物を抽出し、その後水相を500mL及び250mLのジクロロメタンで抽出した。有機層をそれぞれ半飽和ブライン300mLで洗浄し、合わせ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン155mLに溶解し、濾過し、再び蒸発させて、粗生成物30.5gをわずかに褐色を帯びた泡状物として得た。この物質をメタノール122mLに溶解すると、粘ちょうな懸濁液を得て、それを溶解し、過熱還流した。20分間の還流後、溶液を2時間徐々に室温に冷却すると、10分後結晶化が始まった。2時間後、懸濁液を0℃に1時間、続いて−25℃に1時間冷却した。予冷したガラス焼結漏斗により結晶を濾別し、TBME 78mLで少量ずつ洗浄し、45℃/20mbarで18時間乾燥させて、生成物RO4876706 21.0gを白色の結晶として得た(収率77%;アッセイ:99.5%)。
MS: m/e 478 (M+H)+, 437, 422.
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備えた2.5L反応器に、(2S,3S,11bS)−3−((4S)−フルオロメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル619g(1.30mol)、イソプロパノール4.2L及び水62mLを装填し、懸濁液を40〜45℃に加熱した。第2の容器中で、イソプロパノール1.98Lを0℃に冷却し、温度を0〜7℃に維持しながら、塩化アセチル461mL(6.50mol)を35分間加えた。添加の終了後、混合物を約15℃にし、次にゆっくりと1.5時間第1の容器に加えた。添加の終了後、混合物を40〜45℃で18時間撹拌すると、1時間後結晶化が始まった。白色の懸濁液を20℃に2時間冷却し、その温度で1.5時間撹拌し、濾過した。結晶をイソプロパノール1.1Lで少量ずつ洗浄し、45℃/20mbarで72時間乾燥させて、生成物583gを白色の結晶として得た(収率100%;アッセイ:99.0%)。
Claims (17)
- 工程a)及び/又はb)及び/又はc)を含む、式I:
[式中、R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル(ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルより選択される基により置換されていてもよい)からなる群より選択される]のピリド[2,1−a]イソキノリン誘導体の調製方法であって、
工程a)が、遷移金属触媒の存在下で、式II:
[式中、R2、R3及びR4は
上記と同義であり、R1は低級アルキルである]のエナミンを触媒的不斉水素化して、式IIIaの(all−S)−アミノエステルを、単独で又は3R−エピマーIIIbとの混合物として形成することを含み
[式中、R2、R3及びR4は上記と同義であり、R1'は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである];
工程b)が、アミノ保護基Protを導入して、式:
[式中、R1'、R2、R3及びR4は上記と同義であり、Protはアミノ保護基を表す]のN−保護(2S)−アミノエステルを形成することを含み;
工程c)が、式IVのエステルをアミド化して、式V:
[式中、R2、R3、R4及びProtは上記と同義である]のアミドを形成することを含む、方法。 - 工程a)の不斉水素化を、ジホスフィンリガンドを含有する、ルテニウム、ロジウム又はイリジウム錯体触媒から選択される遷移金属触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程a)の不斉水素化を、ジホスフィンリガンドを含有する、ロジウム錯体触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ジホスフィンリガンドが、式A〜Q:
[式中、
R5はそれぞれ、互いに独立して、アリール1、ヘテロアリール、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5’は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され;
R5”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択され;
R6はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキルであり;
R7はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキル又はアリール1であり;
R8及びR8’は、互いに独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−O−C(O)−低級アルキルからなる群より選択され;
R9、R9’、R10及びR10’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ジアルキルアミノからなる群より選択されるか;あるいは
R8及びR9、R8’及びR9’、R9及びR10、R9’及びR10’又はR8及びR8’は、両方が一緒になって、−X−(CH2)n−Y−(ここで、Xは−O−又は−C(O)O−であり、Yは−O−又は−N(低級アルキル)−であり、nは1〜6の整数である)であるか;あるいは
R8及びR9、R8’及びR9’、R9及びR10又はR9’及びR10’は、両方が一緒になって、−CF2−基であるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってナフチル、テトラヒドロナフチル、ジベンゾチエニル又はジベンゾフラニル環を形成し;
R11及びR11’は、互いに独立して、アリール1、低級アルキル、ヘテロアリール及びシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R11及びR11’は、一緒になって、キラルホスホラン又はホスフェタン環を形成する]からなる群より選択されることを特徴とする、請求項2又は3に記載の方法。 - 工程a)の不斉水素化を、(R)−Cy2−BIPHEMP、(R)−Cy2−MeOBIPHEP、(S,R)−MOD−PPF−P(tBu)2及び(S,R)−PPF−P(tBu)2からなる群より選択されるキラルジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体を用いて実施することを特徴とする、請求項1〜3に記載の方法。
- 工程a)の不斉水素化を、(S,R)−PPF−P(tBu)2をキラルジホスフィンリガンドとして含有するロジウム錯体触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項1〜3に記載の方法。
- 不斉水素化を、不活性有機溶媒中で実施することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化を、2,2,2−トリフルオロエタノール中で実施することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 不斉水素化が、水素圧1bar〜200barの範囲で起こることを特徴とする、請求項1〜9に記載の方法。
- 不斉水素化が、反応温度20℃〜120℃の範囲で起こることを特徴とする、請求項1〜10に記載の方法。
- 工程b)において、tert−ブトキシカルボニルをアミノ保護基として導入することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)のアミド化を、ホルムアミド/ナトリウムメトキシド、ホルムアミド/ナトリウムエトキシド、アセトアミド/ナトリウムメトキシド及びアセトアミド/ナトリウムエトキシドを用いて実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)のアミド化を、有機溶媒中、10℃〜70℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1又は13に記載の方法。
- (S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オンの調製のための、請求項1〜14に記載の方法。
- d)[(2S,3S,11bS)−(3−カルバモイル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを分解する工程、
e)そのようにして得られた(2S,3S,11bS)−3−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、式VII:
の(S)−4−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−2−オンとカップリングする工程、
f)得られた(2S,3S,11bS)−3−(3−フルオロメチル−4−ヒドロキシ−ブチリルアミノ)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、塩基の存在下で、環化する工程、及び
g)得られた(2S,3S,11bs)−3−((4S)−フルオロメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程が後に続く、請求項1〜14に記載の方法を含む、(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オンの調製のための、請求項15に記載の方法。 - 本明細書に記載の新規の方法。
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