JP2010504288A

JP2010504288A - エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法

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Publication number: JP2010504288A
Application number: JP2009527784A
Authority: JP
Inventors: アブレヒト，シュテファン; スカローン，ミケランジェロ; シュミット，ルドルフ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-05
Publication date: 2010-02-12
Anticipated expiration: 2027-09-05
Also published as: EP2069343A2; WO2008031750A3; JP5236649B2; CN101511830B; US20080076925A1; US20120010413A1; CA2662419A1; US20150031888A1; US20130109859A1; WO2008031750A2; US20140187785A1; US20150252039A1; CN101511830A

Abstract

本発明は、ａ）キラルジホスファンリガンドを含有する遷移金属触媒の存在下で、式（II）［式中、Ｒ^１は低級アルキルである］のエナミンを触媒的不斉水素化する工程、ｂ）アミノ保護基Ｐｒｏｔを導入する工程、及びｃ）エステルをアミド化して、式（Ｖ）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＰｒｏｔは、明細書に定義のとおりである］のアミドを形成する工程を含む、式（Ｉ）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、明細書に定義のとおりである］のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法に関する。

Description

本発明は、ＤＰＰＩＶに関連する疾患の処置及び／又は予防に有用な、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルからなる基により置換されていてもよい）からなる群より選択される］のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の調製方法に関する。

式Ｉのピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、PCT International Patent Appl. WO 2005/000848に開示されている。

式Ｉの化合物の合成における主要な課題は、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン部分におけるキラル中心の導入であり、それは、PCT Int. Appl. WO 2005/000848に記載の現在の合成において、キラルＨＰＬＣによる後期の段階でのラセミ化合物の分離を伴う。しかしながら、このような方法は、技術的規模において取り扱いが困難である。したがって、解決すべき課題は、工程の初期の段階で所望の光学異性体を得ることができ、高い収率を得て、技術的規模で実施することができる、適切な代替的方法を見つけることである。

以下に概略する本発明の方法を用いて、その問題を解決できることが見出された。

特に断りのない限り、以下の定義を、本発明を記載するために用いられる種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために示す。

本明細書において、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いられる。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。

用語「アルキル」は、単独で、又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。

用語「低級アルキル」は、単独で、又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価アルキル基を表す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基により例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。

用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロに置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルである。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１又は２個のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を有する、非置換又は置換された炭化水素鎖基を示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。

用語「アルコキシ」は、基Ｒ'−Ｏ−（ここで、Ｒ'は、アルキルである）を表す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ'−Ｏ−（ここで、Ｒ'は、上記と同義の低級アルキル基である）を表す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。

用語「低級アルコキシカルボニル」は、基Ｒ'−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ'は、上記と同義の低級アルキル基である）を表す。

用語「アリール」は、芳香族一価モノ−又はポリ炭素環式基、好ましくはフェニル又はナフチルを表し、前記アリールは、非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、低級ジアルキルアミノ又はヒドロキシにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている。さらに好ましくは、「アリール」は、置換されたフェニルであるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アジド、アミノ、低級ジアルキルアミノ又はヒドロキシにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニルである。

用語「アリール^１」（ジホスフィンリガンドの定義に使用）は、芳香族一価モノ−又はポリ炭素環式基、好ましくはフェニル又はナフチルを表し、前記アリール^１は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、シアノ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２−低級ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−低級ジアルキルアミノ、フェニル及び低級トリアルキルシリルにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている。好ましい「アリール^１」は、非置換フェニルであるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、シアノ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２−低級ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−低級ジアルキルアミノ、フェニル及び低級トリアルキルシリルにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換された、フェニルである。

用語「低級アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'は、上記と同義の低級アルキル基である）を表す。

用語「低級ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ'Ｒ”（ここで、Ｒ'及びＲ”は、上記と同義の低級アルキル基である）を表す。

用語「シクロアルキル」は、３〜６個、好ましくは４〜６個の炭素原子の一価炭素環式基を表す。この用語はさらに、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどの基により例示され、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。このようなシクロアルキル残基は、場合により、低級アルキル又はハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクリル」は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリル又はモルホリノなどの、さらなる窒素又は酸素原子を場合により含んでもよい、５員又は６員芳香族又は飽和Ｎ−複素環残基を表す。このような複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、低級ジアルキルアミノ又はヒドロキシにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。

用語「ヘテロアリール」（ジホスフィンリガンドの定義に使用）は、一価複素環式５員又は６員芳香族基（ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選択される）を表す。好ましい「ヘテロアリール」基は、チエニル、インドリル，ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾ｛ｂ｝チオフェニル及びベンゾトリアゾリルからなる群より選択され、前記基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、シアノ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２−低級アルキル、−ＳＯ_２−低級ジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシなどより独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、生体に対して非毒性である、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との式Ｉの化合物の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。

詳細には、本発明は、工程ａ）及び／又はｂ）及び／又はｃ）を含む、式Ｉ：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルより選択される基により置換されていてもよい）からなる群より選択される］のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法に関し、
工程ａ）は、遷移金属触媒の存在下で、式II：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は

上記と同義であり、Ｒ^１は低級アルキルである］のエナミンを触媒的不斉水素化して、式IIIａの（all−Ｓ）−アミノエステルを、単独で又は３Ｒ−エピマーIIIｂとの混合物として形成することを含み

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｒ^１'は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである］；
工程ｂ）は、アミノ保護基Ｐｒｏｔを導入して、式：

［式中、Ｒ^１'、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｐｒｏｔはアミノ保護基を表す］のＮ−保護（２Ｓ）−アミノエステルを形成することを含み；
工程ｃ）は、式IVａ及びIVｂのエステルをアミド化して、式Ｖ：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＰｒｏｔは上記と同義である］のアミドを形成することを含む。

一つの実施態様において、本発明の方法は、前記と同義の工程ａ）を含む。

別の実施態様において、本発明の方法は、前記と同義の、工程ａ）及びそれに続く工程ｂ）を含む。

本発明のさらに別の実施態様において、方法は、工程ａ）〜ｃ）を共に含む。

工程ａ）は、遷移金属触媒の存在下で、式II：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルより選択される基により置換されていてもよい）からなる群より選択され、Ｒ^１は低級アルキルである］のエナミンを触媒的不斉水素化して、式IIIａの（all−Ｓ）−アミノエステルを、単独で又は３Ｒ−エピマーIIIｂとの混合物として形成することを含む

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｒ^１'は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである］。

工程ａ）において使用される溶媒に応じて、エステル基−ＣＯＯＲ^１のトランスエステル化が可能であるため、Ｒ^１'が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである、式IIIａ及びIIIＢの化合物が得られる。例えば、２，２，２−トリフルオロエタノールを溶媒として使用する場合、Ｒ^１'がＲ^１と等しい化合物の他に、Ｒ^１'が２，２，２−トリフルオロエチルである、式IIIａ又はIIIｂの化合物が得られる。

式IIのエナミンを、下記のスキーム１に従って、市販の前駆体から合成することができる。

便宜上、遷移金属触媒は、ジホスフィンリガンドを含有する、ルテニウム、ロジウム又はイリジウム錯体触媒から選択される。

最も好ましくは、遷移金属触媒は、ジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体触媒である。

本発明の好ましい実施態様においては、ジホスフィンリガンドは、式Ａ〜Ｑ：

［式中、
Ｒ^５はそれぞれ、互いに独立して、アリール^１、ヘテロアリール、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５'は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^６はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキルであり；
Ｒ^７はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキル又はアリール^１であり；
Ｒ^８及びＲ^８'は、互いに独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９、Ｒ^９'、Ｒ^１０及びＲ^１０'は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ジアルキルアミノからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^８'及びＲ^９'、Ｒ^９及びＲ^１０、Ｒ^９'及びＲ^１０'又はＲ^８及びＲ^８'は、両方が一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ_２）_n−Ｙ−（ここで、Ｘは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）であるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^８'及びＲ^９'、Ｒ^９及びＲ^１０又はＲ^９'及びＲ^１０'は、両方が一緒になって、−ＣＦ_２−基であるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってナフチル、テトラヒドロナフチル、ジベンゾチエニル又はジベンゾフラニル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１１'は、互いに独立して、アリール^１、低級アルキル、ヘテロアリール及びシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ^１１及びＲ^１１'は、一緒になって、キラルホスホラン又はホスフェタン環を形成する］からなる群より選択される化合物である。

特に好ましいのは、式Ａ：

［式中、
Ｒ^５はそれぞれ、互いに独立して、アリール^１、ヘテロシクリル、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５'は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される］のジホスフィンリガンドである。

好ましい触媒は、
ＤＣｙＰＰ、
ＤＰＰＰ、
ＤＰＰＢ、
１，２−ビス（ｉＰｒ_２Ｐ）−アセナフチレン、
ＰｉＰＰＰ、
（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２、
（Ｒ）−ＣｙＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ，Ｓ）−ＭｅＤｕｐｈｏｓ、
（Ｒ，Ｒ）−ＳＫＥＷＰＨＯＳ、
（１Ｒ，１'Ｒ，２Ｓ，２'Ｓ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、
（Ｓ，Ｓ）−ＢＣＰＭ、
（Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ_２）（３，５−ｔＢｕ）_２−ＤＩＯＰ、
（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＢＩＰＨＥＭＰ、
（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ）−Ｂｉｎａｐｉｎｅ、
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−ＭｅＰＨＯＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−Ｅｔ_２−ＢＩＰＨＥＭＰ、
（Ｓ，Ｒ）−Ｃｙ_２ＰＦ−ＰＰｈ_２、
（Ｒ，Ｒ）−Ｘｙｌ_２ＰＰｈＦｃＣＨＣＨ_３ＰＸｙｌ_２、
（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ_２ＰＰｈＦｃＣＨＣＨ_３ＰＰｈ_２、
（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ_２ＰＰｈＦｃＣＨＣＨ_３ＰＸｙｌ_２、
（Ｓ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２、
（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ、
（all−Ｓ）−ＢＩＣＰ、
（Ｓ，Ｒ）−フリル_２ＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２、
（Ｓ，Ｒ）−（３，５−ｔＢｕ_２−４−ＭｅＯＰｈ）_２ＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２、
（Ｓ，Ｒ）−（２−ＭｅＯＰｈ）_２ＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２、
（Ｓ，Ｒ）−（４−Ｆ−Ｐｈ）_２ＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２及び
（Ｒ）−ＰＰ（４−Ｐｈ）Ｆ−ＣＨ_２Ｐ（ｔＢｕ）_２からなる群より選択されるジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体触媒より選択される。

より好ましい触媒は、（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２及び（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２からなる群より選択されるキラルジホスフィンリガンドを含有するロジウム又はイリジウム錯体触媒より選択される。

特に好ましい触媒は、上記と同義の式Ａのキラルジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体触媒であり、最も好ましいのは、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２をキラルジホスフィンリガンドとして含有するロジウム錯体触媒である。

上記のロジウム錯体触媒において、ロジウムは酸化数Ｉにより特徴付けられる。そのようなロジウム錯体は、中性又はアニオン性のいずれかの、さらなるリガンドを場合により含むことができる。

そのような中性リガンドの例は、例えば、オレフィン類、例えば、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエン（ｎｂｄ＝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）、（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、又はロジウムもしくはルテニウムと容易に可溶する錯体を形成する他のジエン類、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、あるいは、さらに、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、メタノール及びピリジンなどの溶媒である。

そのようなアニオン性リガンドの例は、ハロゲン化物、基アリール−Ｏ⁻、又は基Ａ−ＣＯＯ⁻（ここで、Ａは、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル及びアリールを表す）である。ロジウム錯体を荷電した場合、ハロゲン化物、ＢＦ_４ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、Ｂ（フェニル）_４ ⁻、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）_４ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３ ⁻などの非配位性アニオンが存在する。

ロジウム及びキラルジホスフィンを含有する好ましい触媒は、式：

［式中、Ｘは、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻又はＩ⁻などのハロゲン化物、基Ａ−ＣＯＯ⁻（ここで、Ａは、低級アルキル、アリール又はハロゲン化低級アルキルを表す）であり、Ｂは、オキシ酸又はＣｌＯ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＢＲ_４ ⁻（ここで、Ｒはハロゲン又はアリールである）、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻及びＣ_６Ｈ_５ＳＯ_３ ⁻などの錯酸のアニオンであり、Ｌは、上記と同義の中性リガンドである］の触媒である。好ましくは、ハロゲン化物は、塩化物である。好ましいＡ−ＣＯＯ⁻は、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻又はＣＦ_３ＣＯＯ⁻である。好ましいＢは、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻である。Ｌが、２個の二重結合を含むリガンド、例えば１，５−シクロオクタジエンの場合、そのようなＬは１個のみ存在する。Ｌが、１個の二重結合のみを含むリガンド、例えばエチレンの場合、そのようなＬは２個存在する。

ロジウム錯体触媒は、例えば、ロジウム前駆体、例えばジ−η^４−クロロ−ビス［η^４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン］ジロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２）、ジ−μ−クロロ−ビス［η^４−ノルボルナジエン］−ジロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］_２）、ビス［η^４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン］ロジウムテトラ−フルオロボラート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＢＦ_４）又はビス［η^４−（Ｚ，Ｚ）−シクロオクタジエン］ロジウムペルクロラート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＣｌＯ_４）などを、キラルジホスフィンリガンドと適切な不活性有機又は水性溶媒中で反応させることにより製造することができる（例えば、J. Am. Chem. Soc, 1971, 93, p. 2397-2407又はE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlin (1999)及びそこで引用された文献に記載の方法に従う）。

上に示したルテニウム錯体触媒において、ルテニウムは、酸化数IIにより特徴付けられる。そのようなルテニウム錯体は、中性又はアニオン性のいずれかのさらなるリガンドを場合により含むことができる。そのような中性リガンドの例は、例えばオレフィン類、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、又は、さらに、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン及びメタノールなどの溶媒である。そのようなアニオン性リガンドの例は、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻又はハロゲン化物である。ルテニウム錯体を荷電した場合、ハロゲン化物、ＢＦ_４ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、Ｂ（フェニル）_４ ⁻、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）_４ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３ ⁻などの非配位性アニオンが存在する。

当該適切なルテニウム錯体は、例えば以下の式：

［式中、Ｚは、ハロゲン又は基Ａ−ＣＯＯ⁻を表し、Ａは、低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリールを表し、Ｄは、キラルジホスフィンリガンドを表す］により表すことができる。

これらの錯体は、原則としてそれ自体公知の方法で、例えば、B. Heiserら, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51又はN. Feikenら, Organometallics 1997, 16, 537又はJ.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908, M.P. Flemingら, US 6,545,165 B1及びそこで引用された文献に従って製造できる。

都合よく、かつ好ましくは、ルテニウム錯体は、例えば、式：

［式中、Ｚ^１は、ハロゲン又は基Ａ^１−ＣＯＯを表し、Ａ^１は、低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルを表し、Ｌ^１は、上記と同義の中性リガンドを表し、ｍは、数１、２又は３を表し、ｐは、数１又は２を表し、ｑは、数０又は１を表す］の錯体を、キラルジホスフィンリガンドと反応させることにより製造する。ｍが、数２又は３を表す場合、リガンドは、同一であるか、又は異なることができる。

上述のようなロジウム、イリジウム又はルテニウム錯体触媒はまた、インサイチューで、すなわち、使用直前に単離せずに調製することができる。そのような触媒を調製した溶液は、エナンチオ選択的水素化のための基質をすでに含んでいるか、あるいは溶液を、水素化反応を開始する直前に、基質と混合することができる。

本発明に係る式IIの化合物の不斉水素化は、水素圧１bar〜２００barの範囲で起こる。好ましくは、不斉水素化を、１０〜４０barの圧力で実施する。反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲で都合よく選択される。不斉水素化を反応温度５０℃〜８０℃で実施する方法が好ましい。この反応は、テトラヒドロフラン、エタノール及び２，２，２−トリフルオロエタノールなどの不活性有機溶媒中、あるいは２，２，２−トリフルオロエタノールと、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンゾトリフルオリド（Ｐｈ−ＣＦ_３）、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンなどの他の溶媒との混合物中で実施することができる。好ましくは、ロジウム触媒水素化は２，２，２−トリフルオロエタノール中で実施する。ルテニウム触媒水素化は、２，２，２−トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びジクロロメタンからなる群より選ばれる溶媒中、あるいはこれらの溶媒の混合物中で実施する。さらに好ましくは、ルテニウム触媒水素化を２，２，２−トリフルオロエタノール中で実施する。

本発明の方法中で使用する触媒の量は、基質に対して２０〜０．００５mol％の範囲にあり、好ましくは基質に対して１〜０．０１mol％の範囲にある。

本発明の方法は添加剤の存在下で実施することができる。適切な添加剤は、無機又は有機塩及び有機塩基を含む。塩の例は、酢酸アンモニウム、炭酸セシウム、ギ酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。有機塩基は、第２級又は第３級アミン、例えばジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンなどを含む。これらの塩基はそれぞれ、単独で又はそれらの２種以上の混合物として使用してもよい。使用する塩基の量は、通常、エナミンに対して、０．１〜２当量の範囲から、好ましくは０．１〜０．５当量の範囲から適切に選択する。

工程ｂ）は、アミノ保護基Ｐｒｏｔを導入して、式：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｒ^１'は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルであり、Ｐｒｏｔはアミノ保護基を表す］のＮ−保護（２Ｓ）−アミノエステルを形成することを含む。

用語「アミノ保護基」又は「Ｐｒｏｔ」は、アミノ基の反応性を妨げるために従来使用されている任意の置換基を表す。適切なアミノ保護基及びその導入は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。適切なアミノ保護基は、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリルなどであるが、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）が好ましい。

アミノ保護基の導入は、当業者に周知の手順に従って実施することができる。

代替的には、工程ａ）及びｂ）を、式IIIａ又はIIIｂの化合物を単離せずに、１つの反応器中で共に実施することができる。例えば、Ｐｒｏｔがtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、IIの不斉水素化をＢｏｃ_２Ｏの存在下で実施して、式IVａ又はIVｂのＮ−保護（Ｓ）−アミノエステルを直接形成することができる（Ｐｒｏｔ＝tert−ブトキシカルボニル）。好ましくは、２，２，２−トリフルオロエタノール中のＢｏｃ_２Ｏの溶液を、水素化の間ポンプにより連続的に加える。

好ましい実施態様において、工程ｂ）は、Ｒ^２及びＲ^３がメトキシであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^１及びＰｒｏｔが前記と同義のエステルIVを製造することを含む。

最も好ましくは、Ｒ^１はエチルである。最も好ましくは、ＰｒｏｔはＢｏｃである。

工程ｃ）は、式IVのエステルをアミド化して、式Ｖ：

アミド化は通常、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、アセトアミド／ナトリウムメトキシド及びアセトアミド／ナトリウムエトキシドなどの適切なアミド化剤を用いて実施する。

反応は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサンなどの有機溶媒中、１０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜４５℃の温度で実施することができる。

好ましい実施態様において、工程ｃ）は、Ｒ^２及びＲ^３がメトキシであり、Ｒ^４が水素であり、Ｐｒｏｔが上記と同義のアミドVを製造することを含む。

最も好ましくは、ＰｒｏｔはＢｏｃである。

所望の生成物は、式Vの（all−Ｓ）−ジアステレオマーである。したがって、最も好ましい生成物は、以下の構造Ｖ：

を有する、（２Ｓ，３S，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１b−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸アミドである。

エステルのアミド化の間、位置３でエピマー化が起こり、そうして式IVｂの３Ｒ−エピマーが、かなりの程度、式Ｖの３Ｓ−エピマーに変換されることが見出されている。

さらなる工程：

さらに別の実施態様（スキーム２、下記）に従って、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（VII）を、例えばホフマン分解（Hoffmann Degradation）によりカルボキシアミド（V）から得ることができるアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VI）と直接カップリングすることができる。カップリングにより、ピリド［２，１−ａ］イソキノリン（VIII）のヒドロキシメチル誘導体を得て、その後、それを次にフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（IX）に環化することができる。後者を脱保護して、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（Ｉ）を得ることができる。

さらに好ましい実施態様において、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法は次の工程を含む。

ｄ）［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［式Ｖ（式中、Ｒ^２及びＲ^３はメトキシであり、Ｒ^４は水素であり、ＰｒｏｔはＢｏｃである）のアミド］を分解する工程、

ｅ）そのようにして得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［式VI（式中、Ｒ^２及びＲ^３はメトキシであり、Ｒ^４は水素であり、ＰｒｏｔはＢｏｃである）のアミン］を、式VII：

の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンとカップリングする工程、

ｆ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、塩基の存在下で、環化する工程、及び

ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１Ｂs）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程。

PCT Int. Application WO 2005/000848に開示されたような式（II）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、及び／又は耐糖能障害、並びに、通常、ＤＰＰ−ＩＶにより不活性化されるペプチドの増幅作用が治療上の利益を与える他の状態などのＤＰＰＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。驚くべきことに、本発明の化合物はまた、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防、又はβ−細胞保護にも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として使用でき、高血圧を治療及び／又は予防するために使用できる。予期せぬことに、本発明の化合物は、当該技術において既知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と比較して、例えば、薬物動態学及び生物学的利用能などのコンテキストにおいて、改良された治療及び薬理学的特性を示す。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するであろう。

実施例

（Ｓ）−エナミンエステルは、（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（又は、具体的に示せば、メチルもしくはトリフルオロエチルエステル）を意味する。

（all−Ｓ）アミノエステルは、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（又は、メチルもしくはトリフルオロエチル）エステルを表す。

（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステルは、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；（又は、具体的に示せば、メチルもしくはトリフルオロエチルエステル）を表す。

（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステルは、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを意味する。

（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステルは、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを表す。

（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミドは、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸アミドを表す。

前駆体化合物の合成
Ａ）（±）−１−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニウムクロリドの合成

環状無水物１２５０ｇ、続いてヘプタン９２５mLを反応容器に装填した。温度を２０〜２５℃に保持しながら、エタノール９２５mLを１５分かけて懸濁液に加えた。１時間の反応後、温度を２０〜２５℃に保持しながら、得られた溶液を、イミン塩酸塩２３７０ｇ、酢酸ナトリウム１３．３３ｇ、エタノール２．７７Ｌ及び水９３mLからなる溶液に、１．５時間かけて加えた。反応の間、生成物は結晶化し始めた。１．５時間の反応後、３７％ＨＣｌ水溶液１６．４８mL、続いてヘプタン２．７５Ｌを、３０分間かけて加えた。黄色の懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、エタノール５９９mL及びヘプタン１．２Ｌの冷混合物（０℃）で洗浄した。結晶を５０℃にて、恒量になるまで１０mbarで乾燥させて、アミン塩酸塩３５３４ｇ（収率８８％、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒含有量により修正）。

試薬として使用する式１の環状無水物を以下のとおり調製した：

無水酢酸２．１３Ｌ及び酢酸３Ｌを室温で反応容器に装填した。溶液を８〜１０℃に冷却し、１，３−アセトンジカルボン酸２kgを加えた。反応混合物を８〜１０℃で３時間撹拌した。約１．５時間の反応時間の後、ほとんどの溶液が得られ、生成物の結晶化が始まった。８〜１０℃での３時間の反応時間の後、懸濁液を濾過した。結晶をトルエン４Ｌで洗浄し、恒量になるまで４５℃／１０〜２０mbarで乾燥させて、環状無水物１１．３３kgを得た（収率８０％）。

Ｂ）（±）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成

アミン塩酸塩３４８０ｇ、続いてメタノール７．２Ｌ及び酢酸ナトリウム１０８．９ｇを反応容器に装填した。温度を２０〜２２℃に保持しながら、得られた溶液を２５分かけて、メタノール２．４Ｌ中の３６％ホルムアルデヒド水溶液１０６．６mLに加えた。反応の２．５時間後、酢酸アンモニウム３０６．９ｇを加え、反応混合物を４５〜５０℃に加熱した。一晩撹拌した後、溶液を粘ちょうな油状物に濃縮した。ジクロロメタン４．０Ｌ、続いて水２．０Ｌを加えた。１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液３．０Ｌをゆっくりと加えた。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液３．０Ｌで洗浄した。水相を連続してジクロロメタン３．６Ｌで再抽出した。合わせた有機相を濃縮し、還流下でメタノール１．３２Ｌに再溶解した。溶液を８時間かけて０℃に冷却し、０℃で８時間、−２５℃で５時間撹拌し、その後懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、少量ずつ、冷メタノール（−２５℃）総量８００mL及び冷ヘプタン（−２５℃）３００mLで洗浄した。結晶を４５℃にて、３mbarで乾燥させて、エナミンエステル４３６５ｇを得た（収率７３％、ＨＰＬＣ純度及び残留溶媒により修正）。

Ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンジルオキシ−コハク酸との塩の合成

機械式撹拌機、還流冷却器、温度計及びアルゴン注入口／排気口を備えた５００mL四つ首フラスコに、ラセミエナミン４（１０．０ｇ、３０．１mmol）を装填し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ９：１（１２５mL）を加えた。混合物を５０℃に加熱すると、清澄な黄色を帯びた溶液を得た。（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸５（１０．８ｇ、３０．１mmol）を一度に加えて、清澄な溶液を得た。数分後、結晶化が始まった。混合物を２．５時間かけてゆっくりと周囲温度に冷却し、次にさらに１４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、０℃にて、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１５mL）で洗浄した。真空下で乾燥した後、（Ｓ）−エナミン塩６（９．３７ｇ、収率４５．１％、９８．０％ ee）を、白色の結晶として得た。鏡像体過剰率を、Chiralcel OD-Hカラムを用いたキラル固定相上のＨＰＬＣにより決定した。
融点＝１６１℃

Ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成

磁気撹拌機を有する５００mL一首丸底フラスコに、（Ｓ）−エナミン酒石酸塩６（１８．６ｇ、２９．９mmol、９９．０％ ee）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０mL）を装填した。水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、１８０mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０mL）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の（Ｓ）−エナミン７（８．７７ｇ、収率９８％、９９．０％ ee）を黄色の泡状物として得た。鏡像体過剰率を、Chiralcel OD-Hカラムを用いたキラル固定相上のＨＰＬＣにより決定した。

ジホスフィンリガンドの略称

実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸アミドの調製
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコ（Erlenmeyer flask）に、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２４．８８mg（０．００７５mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２９．１２mg（０．０１６mmol）及びトリフルオロエタノール５mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ５００）
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた３５mLガラス線オートクレイブに、（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル７０．５０ｇ（１．５０mmol）、トリフルオロエタノール３mL及び上記触媒溶液１mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、６５℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。この時点で、ＨＰＬＣ分析に従って、反応が完了した。水素化混合物（橙色の溶液）をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．４９２mg（２．２６mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物（０．６５ｇ）のＨＰＬＣ分析は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルからなる保持時間１６．２分（７７面積％）のピーク、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸トリフルオロエチルエステルからなる保持時間１８．２分（１３．６面積％）のピーク（１３．６面積％）、及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルからなる保持時間２０．３分（１．６面積％）のピークを示した。

ｃ）アミド化
ＴＨＦ７mL中の上記残留物の溶液を、ホルムアミド０．６０mL（１５．１mmol）及びメタノール（４．５mmol）中のナトリウムメチラートの３０％溶液０．８４mLで処理し、一晩室温で撹拌した。得られた懸濁液に、水３．５mLを加え、混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、水／ＴＨＦ１：２総量６mL、脱イオン水２mLで洗浄し、６０℃にて５時間、５mbarで乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８０．４６ｇを、ＨＰＬＣにより、９９．１面積％の純度で得た。

水素化及びアミド化の変換及び選択性の決定のためのＨＰＬＣの条件：X-Bridge C18カラムを有するAgilent Mod. 1100（Waters, Taunton, Mass., USA）、孔３．５μm、４．６×１５０mm；溶離剤：Ａ（５％アセトニトリル及び１％トリエチルアミンを含むＨ_２Ｏ）、Ｂ（１％トリエチルアミンを含むアセトニトリル）。プログラム：開始時８５％Ａ／１５％Ｂ２分間、次に３０％Ａ／７０％Ｂ１８分以内、アイソクラチック（isocratic）１０分、波長２８５nm。
Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５の元素分析：
Ｃ６２．２０（計算値６２．１０）；Ｈ７．７１（計算値７．６３）、Ｎ１０．３６（計算値１０．２８）

実施例２
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２１．９５mg（０．００３０mmol）、ＤＣｙＰＰ２．８９mg（０．００６６mmol）及びトリフルオロエタノール１mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ２５）
グローブボックス中で、上記触媒溶液を、ガラスバイアル中、（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル７０．０５０ｇ（０．１５mmol）に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、５０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．０５０mg（０．２３mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９７．５％の変換、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃエチルエステルからなる保持時間１６．２分（５８面積％）のピーク、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−トリフルオロメチルエステルからなる保持時間１８．２分（４．１面積％）のピーク、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステルからなる保持時間１７．４分（４．６面積％）のピーク及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステルからなる保持時間２０．３分（３．６面積％）のピークを示した。

ｃ）アミド化
カルボン酸エステル基を、実施例１の記載と同様の方法で、ＴＨＦ中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。ＨＰＬＣ分析は、混合物が所望の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８を４４％含有することを示した。

実施例３．１〜３．５
種々の非キラルジホスフィンを、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例２と同様にして、下記の表１中の以下の実験を実施した（Ｓ／Ｃ２５）。

^ａ）ホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液を用いたアミド化反応の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％。

実施例４
種々のキラルジホスフィンを、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２（前駆体Ａ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２（前駆体Ｂ）又は［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＯＴｆ（前駆体Ｃ）との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例２と同様にして、表２中の実験を実施した（Ｓ／Ｃ２５）。

^ａ）ホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液を用いたアミド化反応の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％。；^ｂ）実施例１と同様にして、基質としての（Ｓ）−エナミンエチルエステル０．５ｇに対して実験を実施した；^ｃ）（Ｓ）−エナミンエチルエステル０．６０ｇを、Ｓ／Ｃ２５にて、３５mLオートクレイブ中で、基質として使用し、（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミドの単離収率は７０％であった。

実施例５
種々のキラルジホスフィンを、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２（前駆体Ａ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２（前駆体Ｂ）又は［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ（前駆体Ｃ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＳｂＦ_６（前駆体Ｄ）との触媒のインサイチュ形成に用い、実施例２と同様にして、表３ａ及び３ｂ中の実験を実施した（Ｓ／Ｃ２５）。

^ａ）ホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液を用いたアミド化反応の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％。；^ｂ）（Ｓ）−エナミン０．７０ｇを、Ｓ／Ｃ５０にて、３５mLオートクレイブ中で、基質として使用した；^ｃ）この実験を、実施例１１と同様にして、Ｓ／Ｃ１５００にて実施した。^ｄ）（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル＋（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル＋（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステルの含有量（％）、（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミドの含有量ではない。

実施例５ａ
（Ｓ）−エナミンエチルエステル５０mgを、触媒としての［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ／（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２と共に、溶媒総量１mL中、Ｓ／Ｃ５０にて用い、実施例２と同様にして、表４の実験を実施した。

^ａ）エステルを一緒に添加：（all−Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル＋（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル＋（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート５０mgでの処理の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％。^ｂ）トリフルオロエチル及びメチルエステルの混合物として。

実施例５ｂ
表５中の実験を、添加剤（０．１５mmol）を加えて、実施例８と同様にして実施した。

^ａ）ホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液を用いたアミド化反応の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％；

実施例６
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２７．４mg（０．０１１mmol）、（Ｒ）−Ｃｙ２−ＢＩＰＨＥＭＰ１４．０mg（０．０２５mmol）及びトリフルオロエタノール５mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ２００）
グローブボックス中で、上記触媒溶液１mLを、ガラスバイアル中、トリフルオロエタノール２mL中の（Ｓ）−エナミンエチルエステル７０．３０ｇ（０．９０mmol）の溶液に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、５０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．３０６ｇ（１．４mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．６％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（８４面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロエチルエステル（７．６面積％）、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（０．３面積％）を示した。

ｃ）アミド化
カルボン酸エステル基を、実施例１ｃの記載と同様の方法で、ＴＨＦ中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。ＨＰＬＣ分析は、混合物が所望の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８を８４％含有することを示した。

実施例７
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＴＦＡ］_２７．４mg（０．０１１mmol）、（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ１４．８mg（０．０２５mmol）及びトリフルオロエタノール５mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ２００）
グローブボックス中で、上記触媒溶液１mLを、ガラスバイアル中、トリフルオロエタノール２mL中の（Ｓ）−エナミンエチルエステル７０．３０ｇ（０．９０mmol）の溶液に加え、バイアルをオートクレイブに置いた。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、５０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．３０６ｇ（１．４mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．５％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（８０面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロエチルエステル（６．７面積％）、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（０．３面積％）を示した。

ｃ）アミド化
カルボン酸エステル基を、実施例１ｃの記載と同様の方法で、ＴＨＦ中の残留物をホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。ＨＰＬＣ分析は、混合物が所望の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８を７９％含有することを示した。

実施例８
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ７．０mg（０．０１５mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２９．００mg（０．０１６mmol）及びトリフルオロエタノール５mLを装填した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ５００）
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた３５mLガラス線オートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７０．５０ｇ（１．５０mmol）、トリフルオロエタノール３mL及び上記触媒溶液１mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、５０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物（橙色の溶液）をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．４９２mg（２．２６mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．９％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（７７面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロエチルエステル（１５面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（１．９面積％）を示した。

実施例９
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製：実施例８と同じ

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ５００）
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた３５mLガラス線オートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７０．５０ｇ（１．５０mmol）、トリフルオロエタノール３mL及び上記触媒溶液１mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素（１０bar）で加圧した。反応混合物を、５０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物（橙色の溶液）をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．４９２mg（２．２６mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、完全な変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（７７面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロエチルエステル（１５面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（１．３面積％）を示した。

実施例１０
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製：実施例ＡＨ８と同じ

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ５００）
グローブボックス中で、磁気撹拌棒を備えた３５mLガラス線オートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７０．５０ｇ（１．５０mmol）、トリフルオロエタノール３mL及び上記触媒溶液１mLを装填した。オートクレイブを密閉し、水素（３０bar）で加圧した。反応混合物を、８０℃で１８時間、撹拌しながら水素化した。水素化混合物（橙色の溶液）をオートクレイブから取り出し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート０．４９２mg（２．２６mmol）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．９％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（８５面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロエチルエステル（９面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（１．４面積％）を示した。

ｃ）アミド化
この実施例の残留物を実施例８及び９の残留物と合わせ、実施例１ｃと同様にして、ホルムアミド及びメタノール中のナトリウムメチラートの３０％溶液で処理することにより、対応するアミドに変換した。沈殿物を濾過し、乾燥させた後、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド１．４６ｇ（８０％）を、ＨＰＬＣにより、純度９８．３面積％で単離した。

実施例１１
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ６．９mg（０．０１５mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２８．１５mg（０．０１６mmol）及びトリフルオロエタノール６mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ２０００）
グローブボックス中で、１８５mLオートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７９．９７ｇ（３０mmol）、トリフルオロエタノール６５mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、６０℃にて、水素３０barで、撹拌しながら水素化を実施した。１６時間後、オートクレイブを開け、反応混合物（橙色の溶液）を、テトラヒドロフラン１０mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート９．６４ｇ（４４．２mmol）を加えた後、混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．２％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（８０面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１２面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（１．２面積％）を示した。

ｃ）アミド化
残留物をテトラヒドロフラン１２０mLに溶解し、３６℃にて一晩、ホルムアミド（１２mL、３０２mmol）及びメタノール中のナトリウムメチラートの３０％溶液（１６．５mL、８８．９mmol）で処理することにより、対応するアミドに変換した。得られた懸濁液を、還流下、水で処理し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、総量１２mLのＴＨＦ／水２：１の混合物で十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させた後、濾過し、沈殿物を乾燥させた後、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド９．７９ｇ（８２％）を、ＨＰＬＣにより、純度９９．６面積％で単離した

Ｃ_２１Ｈ_３ｌＮ_３Ｏ_２の元素分析
計算値実測値
Ｃ６２．２０６１．９５
Ｈ７．７１７．６１
Ｎ１０．３６１０．１９
残留物＜０．１％

実施例１２
ａ）基質溶液の調製
２５０mL丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２０．７２ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス−ベンゾイルオキシ−コハク酸塩６、炭酸ナトリウム７．０ｇ、酢酸イソプロピル１００mL及び脱イオン水８０mLの混合物を、３０分間激しく撹拌した。水相を分離した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータベーパー(rotavapor)で部分的に蒸発させて、総重量１６ｇにした。（Ｓ）−エナミンエチルエステル７の理論含有量は９．９７ｇであった。溶液をグローブボックスに導入した。

ｂ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ９．３７mg（０．０２mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２９．３７mg（０．０２mmol）及びトリフルオロエタノール４mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ１５００）
グローブボックス中で、１８５mLオートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７の上記溶液、トリフルオロエタノール５４mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、６０℃にて、水素３０barで、撹拌しながら水素化を実施した。１６時間後、オートクレイブを開け、反応混合物（橙色の溶液）を、メタノール総量１０mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート９．８２ｇ（４５mmol）を加えた後、混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、真空下、メタノール総量１５０mLを同時に加えながら蒸発させた。最後に、残留物（総量３５ｇ）をテトラヒドロフラン３０mLに取った。残留物のＨＰＬＣ分析は、９７．７％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（７７面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１１．１面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（０．３面積％）を示した。

ｃ）アミド化
上記溶液を、３６℃にて一晩、ホルムアミド（１２mL、３０２mmol）及びメタノール中のナトリウムメチラートの３０％溶液（１７mL、８８．９mmol）で処理することにより、実施例１１に記載のとおりの対応するアミドに変換した。沈殿物を乾燥させた後、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８１０．１１ｇ（８３％）を、ＨＰＬＣにより、純度９８．８面積％で単離した

実施例１３
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製を実施例１１のとおりに実施した。
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ６．９mg（０．０１５mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２８．１５mg（０．０１６mmol）及びトリフルオロエタノール６mLを装填した。混合物を室温で２時間撹拌した。

ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ２０００）
グローブボックス中で、１８５mLオートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル７９．９７ｇ（２９mmol、９６．７％の純度）、ギ酸ナトリウム２０４mg（３．０mmol）、トリフルオロエタノール６０mL及び上記触媒溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、６０℃にて、水素３０barで、撹拌しながら水素化を実施した。１６時間後、オートクレイブを開け、反応混合物（橙色の溶液）を、メタノール１０mLと共に、ガラスフラスコに移した。ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート９．８２ｇ（４５mmol）を加えた後、混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、真空下、メタノール１５０mLを同時に加えながら蒸発させて、総重量３６ｇの溶液にした。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．６％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（７９面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（８．６面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（０．５面積％）を示した。

ｃ）アミド化
上記溶液に、テトラヒドロフラン１００mLを加え、次に３６℃にて一晩、ホルムアミド（１２mL、３０２mmol）及びメタノール中のナトリウムメチラートの３０％溶液（１７mL、９１．６mmol）で処理することにより、対応するアミドへの変換を実施した。得られた懸濁液を、還流下、水で処理し、室温に冷却し、吸引により濾過した。フィルターケーキを、総量１２mLのＴＨＦ／水２：１の混合物で十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させた後、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミド８９．３７ｇ（８０％）を、ＨＰＬＣにより、純度９９．４面積％で単離した

実施例１４
ａ）触媒溶液のインサイチュ調製
グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中で、エルレンマイヤーフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］ＯＴｆ７．１mg（０．０１５mmol）、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２８．９９mg（０．０１６mmol）及びトリフルオロエタノール５mLを装填した。混合物を室温で１時間撹拌した。

ｃ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ１５００）
グローブボックス中で、６０mLオートクレイブに、（Ｓ）−エナミンエチルエステル１．５０ｇ（４．５１mmol）、トリフルオロエタノール１２mL及び上記触媒溶液１mLを装填した。オートクレイブを密閉し、７０℃にて、水素１０barで、撹拌しながら水素化を実施する一方、トリフルオロエタノール７mL中のＢｏｃ_２Ｏ１．５０ｇ（６．７８mmol）の溶液を、４．５時間ポンプにより加えた。２２時間後、オートクレイブを開け、反応混合物（橙色の溶液）を、メタノール総量５mLと共に、ガラスフラスコに移した。ＨＰＬＣ分析は、Ｎ−Ｂｏｃ−保護対遊離エステルの比が１：２．７であることを示した。Ｂｏｃ_２Ｏ１．５ｇを加えた後、混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、真空下で蒸発させた。最後に、残留物をテトラヒドロフラン１０mLに取った。残留物のＨＰＬＣ分析は、９９．８％の変換、ならびに以下の組成：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルエステル（６７面積％）、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（２２．５面積％）、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＳ）−Ｎ−Ｂｏｃ−エステル（０．８面積％）を示した。

実施例１５
基質としての（Ｓ）−エステル５０mg（０．１５mmol）及び種々のキラルルテニウム触媒（０．００６６mmol）を用い、実施例２と同様にして、表６の実験を実施した（Ｓ／Ｃ２５）。

^ａ）ホルムアミド及びナトリウムメチラート溶液を用いたアミド化反応の後、ＨＰＬＣにより決定、面積％；^ｂ）キラルジホスフィンをトリフルオロエタノール中の［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（ＣＯＤ）］と室温で２．５時間反応させることにより、グローブボックス中で触媒をインサイチュで調製した。

実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製

機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備えた６Ｌ四つ首フラスコに、アミド７１００ｇ（２４２mmol）を装填し、２N水酸化ナトリウム溶液９８２mLを加え、混合物を室温で５分間撹拌した。アセトニトリル１．７５Ｌを加え、撹拌をさらに３０分間続けた。得られた懸濁液に、温度を１８〜２２℃に維持しながら、水２４０mL及びアセトニトリル５００mL中のジアセトキシヨードソベンゼン９５．５ｇ（２９１mmol）の溶液を１５分間加えた。わずかに黄色の反応混合物を室温で１５分間撹拌した。いくつかの不溶解結晶を含有するわずかに黄色の２相混合物が形成され、それに塩化ナトリウム４００ｇを加え、混合物を室温で２０分間さらに撹拌し、次に５℃に冷却した。２５％塩酸２２０mL及び水２２０mLの溶液をゆっくりと３０分間加えて、ｐＨを約５．５にした。ｐＨ８以降は、沈殿物が形成された。懸濁液を、５〜１０℃にて７５分間、ｐＨ５．５でさらに撹拌した。懸濁液を濾別し、反応器中に戻し、ジクロロメタン１．５Ｌに懸濁した。１０％重炭酸ナトリウム溶液１Ｌを懸濁液に加え、混合物を１５分間撹拌すると、ｐＨは８に達した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン１Ｌで再び抽出した。有機相を回収し、結晶点の直前まで４５℃で濃縮した。ＴＢＭＥ２７５mLを加え、得られた懸濁液を室温で１時間、次に０〜４℃で１．５時間撹拌した。次に、結晶を濾別し、冷ＴＢＭＥ総量１５０mLで少量ずつ洗浄した。

結晶を４０〜４５℃にて４８時間、１０mbarで乾燥させ、次にエタノール５３０mL及びメタノール５３０mLの混合物に懸濁し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、総量１００mLのメタノール及びエタノール１：１の混合物で少量ずつ洗浄した。濾液を５０℃で蒸発乾固し、結晶を５０℃／１mbarで乾燥させた。次に、それらをＴＢＭＥ４００mLに懸濁し、２０℃で２時間、次に０℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、冷ＴＢＭＥ総量２００mLで少量ずつ洗浄した。結晶を４０〜４５℃にて２４時間、≦２０mbarで乾燥させて、アミン９６７．２ｇを得た（７３％収率、；アッセイ：９９％）。

実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンへの変換
ａ）４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの調製
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備える６Ｌ反応器に、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン５００ｇ（４．３８mmol）及びジクロロメタン２．０Ｌを装填した。溶液を−１０℃に冷却し、冷却浴を用いて温度を−５〜−１０℃に維持しながら、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxo-Fluor）１．１２kg（４．８２mol）を５０分間加えた。添加の間、黄色を帯びたエマルションが形成され、添加の終了後、これは橙赤色の溶液に溶解した。この溶液を１５〜２０℃で１．５時間撹拌し、次に−１０℃に冷却した。温度を−５〜−１０℃に維持しながら、エタノール１．００Ｌ中の水２５０mLの溶液を３０分間加え、その後混合物を１５〜２０℃にした。次に、それを、ロータリーエバポレーター中、４０℃／６００〜１２０mbarで、約１．６Ｌの容量に濃縮した。残留物をジクロロメタン２．０Ｌに溶解し、１N塩酸４．０Ｌで３回洗浄した。合わせた水層を、ジクロロメタン１．４Ｌで３回抽出した。合わせた有機層を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させて、粗生成物６８１ｇを暗褐色の液体として得た。この物質を０．１mbarにてVigreuxカラムで蒸留し、生成物画分を７１〜７５℃で回収した（３１２ｇ）。この物質を同じ条件で再蒸留し、画分を６５〜７３℃で回収して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２９９ｇを得た（収率５８％；アッセイ：９９％）。
MS: m/e 118 M⁺, 74, 59, 41

ｂ）（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製
機械式撹拌機を備えた２Ｌオートクレイブに、メタノール２８４mL中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（８．２７×１０−１mol）９６．０ｇの溶液を装填した。オートクレイブを密閉し、微量の酸素も除去すべく、アルゴン（７bar）で数回加圧した。アルゴン（〜１bar）下、メタノール１００mL中のＲｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）８２．７４mg（６．６２×１０^−５mol）（Ｓ／Ｃ１２５００）の溶液を、撹拌しながら、グローブボックス（Ｏ_２含有量＜２ppm）中、前もって装填した触媒添加装置より加え、アルゴン（７bar）で加圧した。オートクレイブ中のアルゴン雰囲気を水素（５bar）で置き換えた。この圧力で、反応混合物を３０℃で２０時間撹拌し（〜８００rpm）、次にオートクレイブから取り出し、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン９１．８ｇ（９４％）を得た。生成物の化学純度は、ＧＣ面積により９９．７％であった。

ｃ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備えた１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０ｇ（１２８mmol）、トルエン５００mL及び２−ヒドロキシピリジン２．５１ｇ（２５．６mmol）を装填した。このわずかに褐色を帯びた懸濁液に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２．７ｇ（１９２mmol）を室温で滴下した。添加の間、発熱は観察されなかった。滴下漏斗をトルエン総量１００mLで少量ずつすすいだ。懸濁液を加熱還流すると、それは６０℃から清澄な溶液に変化し、還流下で４０分後、再び懸濁液が形成された。還流下で合計２３時間後、粘ちょうな懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mLで希釈し、室温で３０分間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを、トルエン総量２００mLで少量ずつ、次にジクロロメタン総量１００mLで少量ずつ洗浄した。フィルターケーキを、５０℃／１０mbarで２０時間乾燥させて、生成物６０．０ｇを得た（収率９４％；アッセイ：１００％）。
MS: m/e 496 (M+H)⁺,437

ｄ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗、冷却浴及び窒素注入口を備えた１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（Ｓ）−３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８ｇ（５６．５mmol）及びＴＨＦ７５０mLを装填した。混合物を０℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持しながら、ＴＨＦ４２mL中のメタンスルホン酸６．１７mL（７９mmol）の溶液を１０分間加えた。０℃で、ＴＨＦ４２mL中のトリエチルアミン１２．６mL（９０．２mmol）の溶液を１５分間加えた。得られた懸濁液を０〜５℃で８０分間撹拌すると、それは徐々に粘ちょうになった。次に、１Mリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド１４１mL（１４１mmol）を混合物に１５分間加えると、懸濁液が溶解した。溶液を６０分間撹拌しながら室温にした。水５００mLを、冷却せずに加え、混合物を抽出し、その後水相を５００mL及び２５０mLのジクロロメタンで抽出した。有機層をそれぞれ半飽和ブライン３００mLで洗浄し、合わせ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン１５５mLに溶解し、濾過し、再び蒸発させて、粗生成物３０．５ｇをわずかに褐色を帯びた泡状物として得た。この物質をメタノール１２２mLに溶解すると、粘ちょうな懸濁液を得て、それを溶解し、過熱還流した。２０分間の還流後、溶液を２時間徐々に室温に冷却すると、１０分後結晶化が始まった。２時間後、懸濁液を０℃に１時間、続いて−２５℃に１時間冷却した。予冷したガラス焼結漏斗により結晶を濾別し、ＴＢＭＥ７８mLで少量ずつ洗浄し、４５℃／２０mbarで１８時間乾燥させて、生成物RO4876706 ２１．０ｇを白色の結晶として得た（収率７７％；アッセイ：９９．５％）。
MS: m/e 478 (M+H)⁺, 437, 422.

ｅ）（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンジヒドロクロリドの調製
機械式撹拌機、Pt-100温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を備えた２．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１９ｇ（１．３０mol）、イソプロパノール４．２Ｌ及び水６２mLを装填し、懸濁液を４０〜４５℃に加熱した。第２の容器中で、イソプロパノール１．９８Ｌを０℃に冷却し、温度を０〜７℃に維持しながら、塩化アセチル４６１mL（６．５０mol）を３５分間加えた。添加の終了後、混合物を約１５℃にし、次にゆっくりと１．５時間第１の容器に加えた。添加の終了後、混合物を４０〜４５℃で１８時間撹拌すると、１時間後結晶化が始まった。白色の懸濁液を２０℃に２時間冷却し、その温度で１．５時間撹拌し、濾過した。結晶をイソプロパノール１．１Ｌで少量ずつ洗浄し、４５℃／２０mbarで７２時間乾燥させて、生成物５８３ｇを白色の結晶として得た（収率１００％；アッセイ：９９．０％）。

Claims

工程ａ）及び／又はｂ）及び／又はｃ）を含む、式Ｉ：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルより選択される基により置換されていてもよい）からなる群より選択される］のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法であって、
工程ａ）が、遷移金属触媒の存在下で、式II：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は

上記と同義であり、Ｒ^１は低級アルキルである］のエナミンを触媒的不斉水素化して、式IIIａの（all−Ｓ）−アミノエステルを、単独で又は３Ｒ−エピマーIIIｂとの混合物として形成することを含み

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｒ^１'は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである］；
工程ｂ）が、アミノ保護基Ｐｒｏｔを導入して、式：

［式中、Ｒ^１'、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同義であり、Ｐｒｏｔはアミノ保護基を表す］のＮ−保護（２Ｓ）−アミノエステルを形成することを含み；
工程ｃ）が、式IVのエステルをアミド化して、式Ｖ：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＰｒｏｔは上記と同義である］のアミドを形成することを含む、方法。
工程ａ）の不斉水素化を、ジホスフィンリガンドを含有する、ルテニウム、ロジウム又はイリジウム錯体触媒から選択される遷移金属触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
工程ａ）の不斉水素化を、ジホスフィンリガンドを含有する、ロジウム錯体触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
ジホスフィンリガンドが、式Ａ〜Ｑ：

［式中、
Ｒ^５はそれぞれ、互いに独立して、アリール^１、ヘテロアリール、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５’は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^６はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキルであり；
Ｒ^７はそれぞれ、互いに独立して、低級アルキル又はアリール^１であり；
Ｒ^８及びＲ^８’は、互いに独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０及びＲ^１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級ジアルキルアミノからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^８’及びＲ^９’、Ｒ^９及びＲ^１０、Ｒ^９’及びＲ^１０’又はＲ^８及びＲ^８’は、両方が一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ_２）_n−Ｙ−（ここで、Ｘは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）であるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^８’及びＲ^９’、Ｒ^９及びＲ^１０又はＲ^９’及びＲ^１０’は、両方が一緒になって、−ＣＦ_２−基であるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってナフチル、テトラヒドロナフチル、ジベンゾチエニル又はジベンゾフラニル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１１’は、互いに独立して、アリール^１、低級アルキル、ヘテロアリール及びシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ^１１及びＲ^１１’は、一緒になって、キラルホスホラン又はホスフェタン環を形成する］からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
ジホスフィンリガンドが、式Ａ：

［式中、
Ｒ^５はそれぞれ、互いに独立して、アリール^１、ヘテロアリール、シクロアルキル及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５’は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５”は、水素、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される］であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
工程ａ）の不斉水素化を、（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｒ）−Ｃｙ_２−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２及び（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２からなる群より選択されるキラルジホスフィンリガンドを含有するロジウム錯体を用いて実施することを特徴とする、請求項１〜３に記載の方法。
工程ａ）の不斉水素化を、（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）_２をキラルジホスフィンリガンドとして含有するロジウム錯体触媒を用いて実施することを特徴とする、請求項１〜３に記載の方法。
不斉水素化を、不活性有機溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
不斉水素化を、２，２，２−トリフルオロエタノール中で実施することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
不斉水素化が、水素圧１bar〜２００barの範囲で起こることを特徴とする、請求項１〜９に記載の方法。
不斉水素化が、反応温度２０℃〜１２０℃の範囲で起こることを特徴とする、請求項１〜１０に記載の方法。
工程ｂ）において、tert−ブトキシカルボニルをアミノ保護基として導入することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
工程ｃ）のアミド化を、ホルムアミド／ナトリウムメトキシド、ホルムアミド／ナトリウムエトキシド、アセトアミド／ナトリウムメトキシド及びアセトアミド／ナトリウムエトキシドを用いて実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
工程ｃ）のアミド化を、有機溶媒中、１０℃〜７０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１又は１３に記載の方法。
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製のための、請求項１〜１４に記載の方法。
ｄ）［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−（３−カルバモイル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを分解する工程、
ｅ）そのようにして得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、式VII：

の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンとカップリングする工程、
ｆ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、塩基の存在下で、環化する工程、及び
ｇ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂs）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程が後に続く、請求項１〜１４に記載の方法を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製のための、請求項１５に記載の方法。
本明細書に記載の新規の方法。