CN111470996A - 一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 - Google Patents
一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111470996A CN111470996A CN202010263287.2A CN202010263287A CN111470996A CN 111470996 A CN111470996 A CN 111470996A CN 202010263287 A CN202010263287 A CN 202010263287A CN 111470996 A CN111470996 A CN 111470996A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethylcyclopropanecarboxamide
- dimethyl cyclopropane
- solvent
- isomer
- cyclopropane formamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- RSYOSUMAMNFKSM-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCO)=CC=NC2=C1 RSYOSUMAMNFKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 3
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- RCNSYWXQFUUPBG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane;formamide Chemical compound NC=O.CC1(C)CC1 RCNSYWXQFUUPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWEFQVVDPVVSGR-UHFFFAOYSA-J carbanide;cyclopenta-1,3-diene;tantalum;tetrachloride Chemical compound [CH3-].[CH3-].[CH3-].[CH3-].[CH3-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ta].C1C=CC=[C-]1 JWEFQVVDPVVSGR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- YBSOOZIFZOFLRU-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.CC1(CC1)C Chemical compound C(=O)O.CC1(CC1)C YBSOOZIFZOFLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学纯化技术领域，且公开了一种S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，包括以下步骤：1)取S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；2)将步骤(1)得到的S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺；本发明可以有效降低R‑异构体的含量，提高S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酰胺的纯度，有利于后续步骤的合成反应，工序简易，有利于工业化大生产，使用价廉易得的溶剂，降低了生产成本，适用于工业化生产，而且所用溶剂可以回收重复使用，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学纯化技术领域，具体为一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法。
背景技术
S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺是合成西司他丁的关键中间体。西司他丁为肾脱氢二肽酶抑制剂，它与亚胺培南制成的复合剂泰能是第一个应用于临床的新型碳青霉烯类抗生素，不仅具有极强的广谱抗菌活性，还具有β-内酰胺酶抑制作用，是目前抗重症感染的一线用药之一。
2,2-二甲基环丙甲酰胺含有一个手性中心，具有S和R两种光学异构体，其中S-异构体为有效异构体，R-异构体为杂质，为了制备得到符合质量标准的西司他丁，需要R-异构体的含量不超过0.5％才能进行后续合成。
目前已知文献报道的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的合成方法主要分为两类：一类是对外消旋的2,2-二甲基环丙甲酰胺拆分得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，或者对外消旋的2,2-二甲基环丙甲酸拆分得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸，再进一步合成酰胺。如专利US5370631报道利用R-立体选择性酰胺酶选择性水解外消旋的2,2-二甲基环丙甲酰胺制备S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺；专利WO2004/005241从外消旋的2,2-二甲基环丙甲酸出发，先与醇反应生成相应的酯，该酯通过立体选择性脂肪酶水解后得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸，进一步加胺得到对应的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。这些酶转化的方法虽然展示了其良好的工业化前景，但过低的产品回收率和纯度，难以满足工业化生产的要求。除了酶法拆分，还有传统的化学拆分，但无论哪种拆分，均只能得到不超过理论量50％的S-异构体，而拆分出的R-异构体回收困难，难以再次利用。
合成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的第二类方法是是不对称环丙烷化，这种方法使用手型催化剂直接进行环烷化反应合成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸乙酯，再通过水解等步骤生成S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，如Aratani在文献(Tetrahedron Lett.,1977,18(30):2599-2602.)中报道，以异丁烯和重氮乙酸为原料，采用席夫碱-Cu配合物为手性催化剂进行不对称环丙烷化反应，最后得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，其中R-异构体含有4％，再比如张福利等在文献(中国医药工业杂志，2011年第7期)中报道，采用同样的原料，以双手性双噁唑啉-Cu配合物为催化剂，进行不对称环丙烷化反应，最终得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，其中R-异构体含量为3％。虽然不对称环丙烷化方法与拆分方法相比更适合工业化生产，但得到的产物中R-异构体含量依然太高，无法直接进行下一步的合成反应，需要对合成的粗品进行进一步的纯化除杂来满足生产的需求。
对以上合成的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，目前主要使用重结晶的方法进行纯化，如专利CN104193645B报道了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，将S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品加入到酸和醇的混合溶液中，加热回流，逐步降温冷却到室温后搅拌结晶，过滤出纯化后的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。我们参照上述方法对S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品进行了纯化，发现重结晶后得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺中R-异构体的含量并不会降低，反而升高，无法直接进行下一步的合成反应。因此，提供一种能够降低R-异构体含量，生产成本低，简单高效，适合工业生产的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺纯化方法就成为该技术领域急需解决的技术难题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法。
本发明人通过深入研究发现：
由50％S-异构体和50％R-异构体所构成的2,2-二甲基环丙甲酰胺的外消旋体的熔点为172℃，而单一的S-异构体或R-异构体的熔点为132℃。
S-异构体和R-异构体所构成的外消旋体在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中溶解度比单一的S-异构体或R-异构体低，所以使用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解富含S-异构体的粗品，降温析晶时首先析出的晶体是外消旋体，这样得到的结晶中含杂质R-异构体的比例比原来的高，而只有很少R-异构体仍然留在液相中，通过控制析晶温度来控制析出晶体的量，从而控制液相中的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯度，再将母液蒸干即可达到制备高纯度S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的目的。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，包括以下步骤：
1)取S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；
2)将步骤(1)得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；
3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。
优选的，所述的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品中R-异构体含量小于20％。
优选的，所述的过滤的条件为中控监测液相中R-异构体≤0.5％。
优选的，所述的析晶温度为-5～45℃。
优选的，所述冷却到析晶温度后所析出的一部分晶体质量为粗品中R-异构体质量的2～10倍。
优选的，所述的有机溶剂选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮或以上任两种溶剂的混合物。
优选的，述的有机溶剂和水的混合物选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮和水的混合物，优选乙醇与水的混合物。、
优选的，所述的溶剂与S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品的质量比为1～10:1。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，具备以下有益效果：
(1)本发明可以有效降低R-异构体的含量，提高S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯度，有利于后续步骤的合成反应；
(2)本发明工序简易，有利于工业化大生产；
(3)本发明使用价廉易得的溶剂，降低了生产成本，适用于工业化生产，而且所用溶剂可以回收重复使用，三废少，环境友好。
附图说明
图1为本发明S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的分子结构示意图；
图2为本发明50％S-异构体和50％R-异构体所构成的2,2-二甲基环丙甲酰胺的外消旋体的熔点与单一的S-异构体或R-异构体的熔点对比图；
图3为本发明S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的制备过程图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量96.8％，R-异构体含量3.2％)、180g水和180g乙醇加入1000ml烧瓶中，搅拌升温至60～70℃溶解，再在搅拌下降温至30～32℃，析出部分晶体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.2％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到90.2g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.8％，R-异构体0.2％。
实施例2：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量80.2％，R-异构体含量19.8％)、180g水和180g甲醇加入1000ml烧瓶中，搅拌升温至60～70℃溶解，再在搅拌下降温至20～23℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.3％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到50.4g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.7％，R-异构体0.3％。
实施例3：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量91.3，R-异构体含量8.7％)和180g乙醇加入500ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，降温至-5～0℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.1％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到74.5g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.9％，R-异构体0.1％。
实施例4：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量96.8％，R-异构体含量3.2％)、180g水和180g异丙醇加入1000ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，降温至35～40℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.1％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到87.5g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.9％，R-异构体0.1％。
实施例5：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量91.3，R-异构体含量8.7％)、180g水和180g丙酮加入1000ml烧瓶中，升温至50～60℃溶解，降温至15～20℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.4，抽滤，滤液减压浓缩至干得到80.3g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.6％，R-异构体0.4％。
实施例6：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量80.2％，R-异构体含量19.8％)、180g水和180g丁酮加入1000ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，降温至20～25℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体含量为0.4％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到46.4g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.6％，R-异构体0.4％。
实施例7：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量96.8％，R-异构体含量3.2％)和180g丙酮加入500ml烧瓶中，升温至50～60℃溶解，降温至0～5℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体为0.1％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到86.0g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.9％，R-异构体0.1％。
实施例8：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量91.3％，R-异构体含量8.7％)、120g丙酮和120g乙醇加入500ml烧瓶中，升温至50～60℃溶解，降温至0～5℃，析出部分固体，静置，取上清液，GC检测R-异构体为0.2％，抽滤，滤液减压浓缩至干得到76.5gS-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺精制品，气相纯度99.8％，R-异构体0.2％。
本发明实施例中所用的其他试剂如无特别说明均为市售购买。
本发明实施例中所用的GC检测方法如下：
仪器型号：Agilent GC7890；
色谱柱：HP-INNOWax 30.0m×0.32mm×0.25m；
柱温：100℃(2.0min)-200℃(8min)，条件为20℃/min；
进样口温度：250℃；
检测器：FID检测器；
检测温度：270℃；
载气(N2)：恒流2.0mL/min；
分流比：50∶1；
氢气流速：35.0mL/min；
空气流速：350.0mL/min；
尾吹气：15.0mL/min；
进样量：1.0L。
供试品溶液配制：准确称取0.5g样品于10mL容量瓶中用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
对比实施例1：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量96.8％，R-异构体含量3.2％)和120g乙醇加入500ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，趁热滴加240ml水，滴毕后降温至10～15℃，抽滤，得到80.8g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，气相纯度96.1％，R-异构体3.9％。
对比实施例2：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量91.3％，R-异构体含量8.7％)、180g水和180g乙醇加入500ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，减压浓缩蒸出乙醇90g，降温至15～20℃，抽滤，得到82.5g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，气相纯度88.2％，R-异构体11.8％。
对比实施例3：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量80.2％，R-异构体含量19.8％)和180g乙醇加入500ml烧瓶中，升温至60～70℃溶解，减压浓缩蒸出乙醇90g，降温至10～15℃，抽滤，得到73.3g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，气相纯度73.7％，R-异构体27.3％。
对比实施例4(参考专利CN104193645B)：
将100g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品(GC含量96.8％，R-异构体含量3.2％)、200ml乙醇和20ml乙酸加入250ml烧瓶中，加热回流1h，冷却至室温后搅拌1h，逐步降温(3小时内)抽滤，得到74.8g S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺，气相纯度93.2％，R-异构体4.2％。
综上所述，本发明可以有效降低R-异构体的含量，提高S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯度，有利于后续步骤的合成反应，工序简易，有利于工业化大生产，使用价廉易得的溶剂，降低了生产成本，适用于工业化生产，而且所用溶剂可以回收重复使用，三废少，环境友好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法(例：***的制备方法)，其特征在于，包括以下步骤：
1)取S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品，加入溶剂加热溶解，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液，所述溶剂选自有机溶剂或有机溶剂和水的混合物；
2)将步骤(1)得到的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺溶液冷却到析晶温度，析出一部分晶体，过滤，除去晶体得到滤液；
3)将步骤(2)得到的滤液减压浓缩，除去溶剂，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述的S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品中R-异构体含量小于20％。
3.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中过滤的条件为中控监测液相中R-异构体≤0.5％。
4.根据权利要求3所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中的析晶温度为-5～45℃。
5.根据权利要求4所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中冷却到析晶温度后所析出的一部分晶体质量为粗品中R-异构体质量的2～10倍。
6.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮或以上任两种溶剂的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂和水的混合物选自C1～C3的醇或丙酮或丁酮和水的混合物，优选乙醇与水的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法，其特征在于，所述的溶剂与S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺粗品的质量比为1～10:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010263287.2A CN111470996A (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010263287.2A CN111470996A (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111470996A true CN111470996A (zh) | 2020-07-31 |
Family
ID=71749885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010263287.2A Pending CN111470996A (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111470996A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155779A1 (en) * | 1984-02-28 | 1985-09-25 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A method for the optical purification of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid amide |
| CN101008020A (zh) * | 2006-01-25 | 2007-08-01 | 溧阳福克思化工有限公司 | 光学活性环丙烷甲酰胺的制备方法 |
| CN103025706A (zh) * | 2010-07-28 | 2013-04-03 | 住友化学株式会社 | 羧酸酰胺的制造方法 |
| CN104193645A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-12-10 | 上海应用技术学院 | 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法 |
-
2020
- 2020-04-07 CN CN202010263287.2A patent/CN111470996A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155779A1 (en) * | 1984-02-28 | 1985-09-25 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A method for the optical purification of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid amide |
| CN101008020A (zh) * | 2006-01-25 | 2007-08-01 | 溧阳福克思化工有限公司 | 光学活性环丙烷甲酰胺的制备方法 |
| CN103025706A (zh) * | 2010-07-28 | 2013-04-03 | 住友化学株式会社 | 羧酸酰胺的制造方法 |
| CN104193645A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-12-10 | 上海应用技术学院 | 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HYUN CHANG KIM等: "Chiral 2,2-Disubstituted Cyclopropanecarboxylic Acids: Effective Derivatizing Agents for Analysis of Enantiomeric Purity of Alcohols and for Resolution of 1,1’-Bi-2-naphthol.", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 李佶辉等: "(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺合成研究进展", 《广州化工》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1335269C (en) | Enzymatic process for the preparation of optically active cyanohydrins | |
| CN109761775B (zh) | 一种乙酰基甲基萘混合物中提纯4-乙酰基-1-甲基萘的方法 | |
| US9102589B2 (en) | Reactive distillation process for preparation of acetaminophen | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN111470996A (zh) | 一种s-(+)-2,2-二甲基环丙甲酰胺的纯化方法 | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| CN108409589B (zh) | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 | |
| CN109161577B (zh) | 一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用 | |
| CN108947800B (zh) | 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 | |
| US6051734A (en) | Process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide | |
| CN111072547A (zh) | 一种具有光学活性的2-氮杂双环[2．2．1]庚-5-烯-3-酮的化学制备方法 | |
| CN1876631A (zh) | 不对称转化法制备d－色氨酸的方法 | |
| CN113699209B (zh) | 一种7-adca回收方法 | |
| WO2010050499A1 (ja) | 光学活性有機カルボン酸の製造方法 | |
| CN105254650A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN101012181B (zh) | Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法 | |
| CN116731007B (zh) | 一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法 | |
| CN113979886B (zh) | 一种侧链为酰胺的保护氨基酸及其制备方法 | |
| CN114853619B (zh) | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN113683495B (zh) | 一种制备4,4′-二羟基二苯甲酮的方法 | |
| CN112195203B (zh) | 一种酶法合成(s)-2-氨基丁酰胺的方法 | |
| CN1900298A (zh) | 酶法制备d－酪氨酸的方法 | |
| CN114921507B (zh) | 前列腺素手性中间体2-氧杂双环-[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的拆分方法 | |
| CN114195853B (zh) | 一种别鹅去氧胆酸衍生物、其合成方法及用途 | |
| CN102628075A (zh) | 一种青霉素酰化酶拆分生产手性氨基酸的方法及其产品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200731 |