CN110981743A - 一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法和装置，属于原料药物制作技术领域，旨在解决现有的对乙酰氨基苯乙醚的合成方法工艺繁复，所用原料受限制问题。它是由原料为氨基苯乙醚、冰醋酸在醋酸酐催化作用下制得的对乙酰氨基苯乙醚产品，对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶稀冰醋酸配料摩尔比为：0.8‑1.1∶0.46‑0.55∶0.7‑1.18；合成制作方法是由如下工序：⑴醋化反应；⑵凝出、溶解；⑶精制脱色；⑷结晶、离心脱水；⑸干燥、过筛、包装；制得对乙酰氨基苯乙醚成品。其合成工艺方法简易实用，原料易得，适用于合成制作对乙酰氨基苯乙醚。

Description

一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法和装置
技术领域
本发明属于原料药物制作技术领域中一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的 合成工艺方法和装置。
背景技术
随着原料药物制作技术的日益发展和进步，对对乙酰氨基苯乙醚原料药 合成制作工艺技术要求也越来越高，对乙酰氨基苯乙醚英文名PHenacetin， 或译为非那西汀,化学式C10H13NO2，化学名为对乙酰氨基苯乙醚，又称醋酰氧 乙苯胺，属于一种重要的原料药物。在公知技术中，现有的对乙酰氨基苯乙 醚原料药物主要是由对硝基氯苯经醚化、还原和乙酰化反应制得，制法1 是：对乙酰氨基苯乙醚可通过在丁酮中，用对乙酰氨基酚与碘乙烷在无水碳 酸钾存在下回流，发生Williamson(即美国威廉姆逊合成法)合成制得， 粗产物在水中重结晶提纯；制法2是：由对氨基苯乙醚经乙制备反应酰化而 得，将苯、乙酐和对氨基苯乙醚的混合物，在油浴上加热共沸，反应完毕后 冷却反应物，即析出非那西汀，经过滤，冷苯洗涤，干燥制得。但受其合成 工艺方法所限，其合成工艺及装置整体结构繁复，所用原料毒性较大且受到 限制，亦给实际生产应用带来不便。
为适应对乙酰氨基苯乙醚原料药物不断发展和技术进步的实际需要，有 必要进一步改进和研发对乙酰氨基苯乙醚的新的原料选配、合成工艺方法和 工艺装置。
发明内容
为了克服现有技术的不足，解决现有的对乙酰氨基苯乙醚的合成方法工 艺繁复，所用原料受限制问题。本发明之目的是提供一种制作工艺方法简易 实用，制作工艺装置整体结构新型，原料易得，实际生产制作和使用方便的 对乙酰氨基苯乙醚新的合成工艺方法和工艺装置。
本发明和解决上述问题所采用的技术方案是：
一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，它包括对氨基苯乙醚、 冰醋酸、醋酸酐，所述合成工艺方法是由氨基苯乙醚、冰醋酸在加入醋酸酐 的催化作用下所制得的对乙酰氨基苯乙醚产品，所述对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶ 冰醋酸的配料摩尔比为：1.0∶0.46-0.54∶0.66-1.18。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，所述对乙酰氨基 苯乙醚原料药产品的合成工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋酸酐、 冰醋酸称量后，把冰醋酸总量的85％加入到反应釜中，升温至100-118℃沸 腾后，加入对氨基苯乙醚到反应釜中搅拌2-3分钟后，再升温至沸腾，通过 蒸汽阀门连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±4℃， 再以每20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化 反应4.5-5.5小时，反应釜内温度升至145～155℃后，加入余量的冰醋酸， 将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±4℃，保持此压力和温度，进行回 流反应36-45分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20 分钟提高0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃ 进行反应4.5-5.5小时后，进行终点检测，要求在游离氨基含量达到 1.25-1.40％为合格，检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.0-1.2小 时，温度控制在140±3℃，稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷凝后进入 缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后送入碱液吸收装置进行处理，不满足 要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中处理；完成稀醋酸回收后，再按照配 料比往反应釜中加入醋酸酐，常压条件下催化反应1.0-1.3小时，取样化验 游离氨基含量达到0.05-0.07％为合格，取样化验合格后，再开始通蒸汽减 压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.003MPa，蒸汽压力控制在0.4± 0.03MPa，回收稀醋酸2.0-2.5小时，检测酸含量达到0.25-0.3％为合格， 检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输送泵 计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内醋化 液的酸碱度达pH4.6-4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱 色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至92-98℃时，再由药液泵输送 到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐， 开启结晶罐的搅拌器，降温至28-40℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行 离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进 行干燥后，再经过振动筛除杂，经产品检验合格后，最后进行产品包装，即 为对乙酰氨基苯乙醚成品。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，所述对氨基苯乙 醚∶醋酸酐∶冰醋酸配料摩尔比为：1.0∶0.46-0.5∶0.78-1.16；所述对乙 酰氨基苯乙醚产品工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋酸酐、 冰醋酸称量后，把冰醋酸总量的85％加入到反应釜中，升温至沸腾，加入对 氨基苯乙醚到反应釜中搅拌2～3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门连 锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±3℃，再以每20 分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应4.5-5.5 小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±3℃，保持此压力和温度，进行回流反应36-45 分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高 0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反应 4.5-5.2小时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游离 氨基含量达到1.30-1.38％为合格，若不合格再延长反应时间，至检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.0-1.1小时，温度控制在140±2℃， 稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷凝后进入缓冲罐回收；完成稀醋酸回收 后，再按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，在常压条件下催化反应1.0-1.1 小时，取样化验游离氨基含量达到0.05-0.07％为合格，取样化验合格后， 再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa，蒸汽压力 控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0-2.2小时，检测酸含量达到0.26-0.29％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输送泵 计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内醋化 液的酸碱度达pH4.6-4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱 色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至92-96℃时，再由药液泵输送 到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐， 开启结晶罐的搅拌器，降温至30-40℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行 离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进 行干燥后，再经过振动筛除杂，经产品检验合格后，最后进行产品包装，即 合成制作成为对乙酰氨基苯乙醚成品。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，所述对乙酰氨基 苯乙醚原料药合成工艺方法中的合成工艺装置包括：冰醋酸储罐、对氨基苯 乙醚储罐、醋酸酐储罐、可编程微电脑控制器、反应釜、真空泵、冷凝器、 缓冲、母液罐、母液水配制罐、精制脱色罐、结晶罐、离心机、脉冲气流干 燥器、振动筛、粒料自动包装机；所述冰醋酸储罐、对氨基苯乙醚储罐和醋 酸酐储罐分别装连有冰醋酸输送管、对氨基苯乙醚输送管、醋酸酐输送管共 同连接于反应釜，反应釜装连有稀醋酸回收输送管和真空泵连接冷凝器后又 连接缓冲罐，反应釜还装连有母液输送管连接母液罐，母液罐上分别装连有 母液水输送泵和药液泵，母液水输送泵由母液水输送管连接母液水配制罐、 药液泵由药液输送管连接精制脱色罐，精制脱色罐通过输液泵连接结晶罐， 结晶罐后部连接离心机、离心机后部连接脉冲气流干燥器、脉冲气流干燥器 后部连接振动筛，振动筛后部连接粒料自动包装机；可编程微电脑控制器分 别由电导线连接反应釜、真空泵、缓冲罐、母液罐、结晶罐、离心机、振动 筛、粒料自动包装机。所述可编程微电脑控制器是西门子S7-200、阿特拉 斯中的一种PLC可编程微电脑控制器，当然亦可选用其它适用型的微电脑控 制器或工控机。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，所述冰醋酸储罐 装连的冰醋酸输送管上连接有冰醋酸输送泵、冰醋酸电子计量器连接反应 釜；所述对氨基苯乙醚储罐装连的氨基苯乙醚输送管上连接有对氨基苯乙醚 输送泵、对氨基苯乙醚电子计量器连接反应釜；所述醋酸酐储罐装连的醋酸 酐输送管上连接有醋酸酐输送泵、醋酸酐电子计量器连接反应釜；反应釜上 还装连有搅拌器、电控压力表和反应釜数字温度传感器，冰醋酸储罐1的冰 醋酸输送泵、冰醋酸电子计量器和对氨基苯乙醚储罐的对氨基苯乙醚输送泵、对氨基苯乙醚电子计量器和醋酸酐储罐装连的醋酸酐输送管上连接有醋 酸酐输送泵、醋酸酐电子计量器和反应釜上装连的反应釜搅拌器、电控压力 表、反应釜数字温度传感器分别由电导线连接可编程微电脑控制器。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，所述母液罐上分 别装连有母液罐搅拌器和母液罐温度传感器，母液罐上装连有醋化液输送管 由母液输送泵连接反应釜，母液输送泵、母液罐温度传感器和母液罐搅拌器 分别由电导线连接可编程微电脑控制器。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，所述母液水配制 罐上分别连接有磷酸储罐、硫代硫酸钠储罐和水罐，磷酸储罐和水罐的输送 管上分别装连有磷酸电子计量器、水电子计量器连接着母液水配制罐，硫代 硫酸钠储罐的输送管上装连有电子称重计量器连接母液水配制罐，电子称重 计量器和磷酸电子计量器、水电子计量器分别由电导线连接可编程微电脑控 制器。
上述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，所述母液水输送 泵、药液泵、结晶罐搅拌机分别由电导线连接可编程微电脑控制器。
本发明使用时，按照设计要求，将本发明的合成工艺装置装设到设定位 置，选定好相应地原料配比、合成工艺方法及技术指标，通过操控可编程微 电脑控制器，便可进行对乙酰氨基苯乙醚成品的合成制作。
由于本发明设计采用了上述技术方案，有效地解决了现有的对乙酰氨基 苯乙醚的合成方法工艺繁复，所用原料受限制问题。应用该方法合成制作的 对乙酰氨基苯乙醚产品，经过对合成的对乙酰氨基苯乙醚结构分析如X-线 衍射粉末测定、热差分析、红外光谱等方法分析，质量经检测符合药用要求； 亦经过试验试用结果表明，该合成工艺方法简易实用，工艺装置整体结构新 型，原料易得，实际制作和使用方便等优点，适用于合成制作对乙酰氨基苯 乙醚。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所 需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，所描述中的附图是本发明的 一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下， 还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一实施例对乙酰氨基苯乙醚的化学反应结构式示意图。
图2是本发明对乙酰氨基苯乙醚原料药合成工艺装置实施例的示意图。
附图中各标号为：1冰醋酸储罐；2冰醋酸输送泵；3冰醋酸电子计量 器；4对氨基苯乙醚储罐；5对氨基苯乙醚输送泵；6对氨基苯乙醚电子计 量器；7醋酸酐储罐；8醋酸酐输送泵；9醋酸酐电子计量器；10可编程微 电脑控制器；11反应釜；12电控压力表；13反应釜数字温度传感器；14 真空泵；15冷凝器；16缓冲罐；17母液罐；18母液罐温度传感器；19母 液水输送泵；20药液泵；21磷酸储罐；22硫代硫酸钠储罐；23水罐；24 母液水配制罐；25精制脱色罐；26输液泵；27结晶罐；28结晶罐搅拌机； 29离心机；30脉冲气流干燥器；31振动筛；32粒料自动包装机；33母液 输送泵；34电子称重计量器；35反应釜搅拌器；36母液罐搅拌器。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1
原料配比：对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的摩尔比为：1∶0.5∶0.75；
原料配比量：对氨基苯乙醚(含量98.0％)160kg，醋酸酐(含量99.0％) 73.6L，冰醋酸(含量99.80％)120L。
该实施例的对乙酰氨基苯乙醚的合成制作工艺方法具体工序如下：
⑴、醋化反应工序：首先按照上述配料比，将对氨基苯乙醚、醋酸酐、 冰醋酸计量称量后，先把100L冰醋酸加入到反应釜中，升温至沸腾，加入 对氨基苯乙醚到反应釜中，搅拌3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门连 锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±3℃，再以每20 分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应5.0 小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸20L，，将釜压 降至0.25MPa、温度控制在124±2℃，保持此压力和温度，进行回流反应 40分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提 高0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反 应5.0小时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游离氨 基含量达到1.4％以下为合格，至检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋 酸1.0小时，温度控制在140±1℃，稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷 凝后进入缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后送入碱液吸收装置进行处 理，不满足要求的稀酸液排入污水处理站集中处理；完成稀醋酸回收后，再 按照配料比往反应釜中加入醋酸酐736L，在常压条件下催化反应1.0小时， 取样化验游离氨基含量达到0.07％以下为合格，取样化验合格后，再开始通 蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa，蒸汽压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0小时，设定检测酸含量达到0.26％为合格， 检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解工序：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输 送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内 醋化液的酸碱度达pH4.6-4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精 制脱色罐；
⑶、精制脱色工序：当母液罐内的溶解温度至93-95℃时，再由药液泵 输送到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水工序：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结 晶罐，开启结晶罐的搅拌器，降温至30-40℃进行结晶，结晶后放料至离心 机进行离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装工序：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥 器，进行干燥后，再经过振动筛除杂，产品的纯度采用Agilent 7890A气相 色谱仪测定，设定纯度达98.0％为合格，经产品检验合格后，最后进行产 品包装，即为收率达86％的对乙酰氨基苯乙醚实施例成品(Ⅰ)。
实施例2
原料配比：对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的摩尔比为：1∶0.46∶0.72；
投料量：对氨基苯乙醚(含量98.0％)140kg；醋酸酐(含量99.0％) 64.4L；冰醋酸(含量99.80％)101L。
本实施例所述制得对乙酰氨基苯乙醚产品工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应工序：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋 酸酐、冰醋酸称量后，先把86L冰醋酸加入到反应釜中，升温至100-108℃ 沸腾后，加入氨基苯乙醚140kg搅拌3分钟，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门 连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±2℃，再以每 20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应5.2 小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±1℃，保持此压力和温度，进行回流反应40分 钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高 0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反应 5.5小时，从第一次出水起10小时后，开始进行终点检测，要求在游离氨 基含量达到1.4％以下为合格，检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.2小时，温度控制在140±2℃，稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷凝 后进入缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后送入碱液吸收装置进行处理， 不满足要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中处理；完成稀醋酸回收后，再 按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，常压条件下催化反应1.2小时，取样化 验设定游离氨基含量达到0.06％为合格，取样化验合格后，再开始通蒸汽减 压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa，蒸汽压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.2小时，设定检测酸含量0.26％为合格，检测酸含 量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解工序：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输 送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水(由于醋酸为酸 性，故磷酸在初次生产时使用，连续生产时只有在酸度不够的情况下再添加 磷酸)，调节母液罐内醋化液的酸碱度达pH4.7，进行升温凝出、溶解后， 由药液泵输送至精制脱色罐；
⑶、精制脱色工序：当母液罐内的溶解温度至96℃时，再由药液泵输 送到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐， 开启结晶罐的搅拌器，降温至30-38℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行 离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装工序：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器， 进行干燥后，再经过振动筛除杂，产品的纯度采用Agilent 7890A气相色谱 仪测定，设定纯度达98.0％为合格，经产品检验合格后，最后进行产品包 装，即制成为本实施例收率为86％的对乙酰氨基苯乙醚成品(Ⅱ)。
实施例3
原料配比：对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的摩尔比为：1.0∶0.5∶ 1.16。
投料量：对氨基苯乙醚(含量98.0％)100kg；醋酸酐(含量99.0％) 36.1L，冰醋酸(含量99.80％)49.7L。
本实施例制得对乙酰氨基苯乙醚产品工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应工序：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋 酸酐、冰醋酸称量后，把冰醋酸总量的85％加入到反应釜中，升温至沸腾， 加入对氨基苯乙醚到反应釜中，搅拌2～3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸 汽阀门连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±1℃， 再以每20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化 反应5.0小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±2℃，保持此压力和温度，进行回流 反应40分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分 钟提高0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进 行反应5.0小时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游 离氨基含量达到1.3％为合格，若不合格再延长反应时间，至检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.0小时，温度控制在140±1℃，稀醋酸由 真空泵引出，经过冷凝器冷凝后进入缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后 送入碱液吸收装置进行处理，不满足要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中 处理；完成稀醋酸回收后，再按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，在常压条 件下催化反应1.0小时，取样化验游离氨基含量达到0.06％为合格，取样化 验合格后，再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa， 蒸汽压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0小时，设定的检测酸含量 达到0.28％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解工序：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输 送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内 醋化液的酸碱度达pH4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱 色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至96℃时，再由药液泵输送到 内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐， 开启结晶罐的搅拌器，降温至30-35℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行 离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进 行干燥后，再经过振动筛除杂，产品的纯度采用Agilent 7890A气相色谱仪 测定，设定纯度达98.0％为合格，经产品检验合格后，最后进行产品包装， 即制成为本实施例收率为85％的对乙酰氨基苯乙醚成品(Ⅲ)。
实施例4
原料配比：对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的摩尔比为：1.0∶0.46∶ 0.69。
原料配比量：对氨基苯乙醚(含量98.0％)2000kg；醋酸酐(含量99.0％) 665L；冰醋酸(含量99.80％)591L。
本实施例制得对乙酰氨基苯乙醚产品工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应工序：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋 酸酐、冰醋酸称量后，首先把500L冰醋酸加入到反应釜中，升温至沸腾， 再加入氨基苯乙醚2000kg，搅拌3分钟后，再次升温至沸腾，通过蒸汽阀 门连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±3℃，再以 每20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应 5.0小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降 至0.25MPa、温度控制在124±2℃，保持此压力和温度，进行回流反应40 分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高 0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反应 5.0小时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游离氨基 含量达到1.3％为合格，若不合格再延长反应时间，至检测合格后，再通过 真空泵减压回收稀醋酸1.0小时，温度控制在140±3℃，稀醋酸由真空泵 引出，经过冷凝器冷凝后进入缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后送入碱 液吸收装置进行处理，不满足要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中处理； 完成稀醋酸回收后，再按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，在常压条件下催 化反应1.0小时，取样化验游离氨基含量达到0.06％为合格，取样化验合格 后，再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa，蒸汽 压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0小时，设定的检测酸含量达到 0.28％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解工序：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输 送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内 醋化液的酸碱度达pH4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱 色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至96℃时，再由药液泵输送到 内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐， 开启结晶罐的搅拌器，降温至30-35℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行 离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进 行干燥后，再经过振动筛除杂，产品的纯度采用Agilent 7890A气相色谱仪 测定，设定纯度达98.0％为合格，经产品检验合格后，最后进行产品包装， 即制成为本实施例收率为84.5％的对乙酰氨基苯乙醚成品(Ⅳ)。
实施例5
本实施例所述对乙酰氨基苯乙醚原料药合成工艺方法的合成工艺装置 包括：冰醋酸储罐1、对氨基苯乙醚储罐4、醋酸酐储罐7、可编程微电脑 控制器10、反应釜11、真空泵14、冷凝器15、缓冲罐16、母液罐17、母 液水配制罐24、精制脱色罐25、结晶罐27、离心机29、脉冲气流干燥器 30、振动筛31、粒料自动包装机32；所述冰醋酸储罐1、对氨基苯乙醚储 罐4和醋酸酐储罐7分别装连有冰醋酸输送管、对氨基苯乙醚输送管、醋酸 酐输送管，所述冰醋酸输送管上连接有冰醋酸输送泵2、冰醋酸电子计量器 3连接反应釜11；所述氨基苯乙醚输送管上连接有对氨基苯乙醚输送泵5、 对氨基苯乙醚电子计量器6连接反应釜11；所述醋酸酐输送管上连接有醋 酸酐输送泵8、醋酸酐电子计量器9连接反应釜11；反应釜11装连有稀醋 酸回收输送管和真空泵14连接冷凝器15后又连接缓冲罐16，反应釜11还 装连有母液输送管连接母液罐17，母液罐17上分别装连有母液水输送泵19 和药液泵20，母液水输送泵19由母液水输送管连接母液水配制罐24、药液 泵20由药液输送管连接精制脱色罐25，精制脱色罐25通过输液泵26连接 结晶罐27，结晶罐27后部连接离心机29、离心机29后部连接脉冲气流干 燥器30、脉冲气流干燥器30后部连接振动筛31，振动筛31后部连接粒料 自动包装机32；可编程微电脑控制器10分别由电导线连接反应釜11、真空 泵14、缓冲罐16、母液罐17、结晶罐27、离心机29、振动筛31、粒料自 动包装机32。
进一步地，本实施例所述冰醋酸储罐1装连的冰醋酸输送管上连接有冰 醋酸输送泵2、冰醋酸电子计量器3连接反应釜11；所述对氨基苯乙醚储罐 4装连的氨基苯乙醚输送管上连接有对氨基苯乙醚输送泵5、对氨基苯乙醚 电子计量器6连接反应釜11；所述醋酸酐储罐7装连的醋酸酐输送管上连 接有醋酸酐输送泵8、醋酸酐电子计量器9连接反应釜11；反应釜11上还 装连有搅拌器35、电控压力表12和反应釜数字温度传感器13，所述冰醋酸储罐1的冰醋酸输送泵2、冰醋酸电子计量器3和对氨基苯乙醚储罐4的对 氨基苯乙醚输送泵5、对氨基苯乙醚电子计量器6和醋酸酐储罐7装连的醋 酸酐输送管上连接有醋酸酐输送泵8、醋酸酐电子计量器9和反应釜11上 装连的反应釜搅拌器35、电控压力表12、反应釜数字温度传感器13分别由 电导线连接可编程微电脑控制器10。
具体地，本实施例所述所述母液罐17上分别装连有母液罐搅拌器36、 母液罐温度传感器18和醋化液输送管，醋化液输送管连接有母液输送泵33 连接反应釜11，母液输送泵33、母液罐温度传感器18和母液罐搅拌器36 分别由电导线连接可编程微电脑控制器10；所述母液水配制罐24上分别连 接有磷酸储罐21、硫代硫酸钠储罐22和水罐23，磷酸储罐21和水罐23 的输送管上分别装连有磷酸电子计量器、水电子计量器连接着母液水配制罐 24，硫代硫酸钠储罐22的输送管上装连有电子称重计量器34连接母液水配 制罐24，电子称重计量器34和磷酸电子计量器、水电子计量器分别由电导 线连接可编程微电脑控制器10；所述母液水输送泵19、药液泵20、结晶罐 搅拌机28分别由电导线连接可编程微电脑控制器10。
本实施例所述对乙酰氨基苯乙醚产品工艺方法是由如下原料配比、投料 量和合成制作工序：
原料配比：对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的摩尔比为：1.0∶0.54∶ 1.18。
投料量：对氨基苯乙醚(含量98.0％)500kg，醋酸酐(含量99.0％) 195L，冰醋酸(含量99.80％)253L。
⑴、醋化反应工序：首先按照上述配料的摩尔比，将冰醋酸储罐1、对 氨基苯乙醚储罐4和醋酸酐储罐7的分别有冰醋酸输送管连接的冰醋酸输送 泵2、冰醋酸电子计量器3和对氨基苯乙醚输送管连接的对氨基苯乙醚输送 泵5、对氨基苯乙醚电子计量器6和醋酸酐输送管上连接的醋酸酐输送泵8、 醋酸酐电子计量器9分别对氨基苯乙醚、醋酸酐、冰醋酸称量后，首先把冰 醋酸总量的85％加入到2000L反应釜11中，升温至沸腾，再加入对氨基苯 乙醚到反应釜11中，搅拌2～3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门连锁 压力将反应釜11的压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±2℃，再以每 20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应5.2 小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至 0.25MPa、温度控制在124±2℃，保持此压力和温度，进行回流反应43分 钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高 0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150℃进行反应5.0小 时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游离氨基含量达 到1.35％为合格，若不合格再延长反应时间，至检测合格后，再通过真空泵 14减压回收稀醋酸1.0小时，温度控制在140±2℃，稀醋酸由真空泵14 引出，经过冷凝器15冷凝后进入缓冲罐16回收，不凝气由集气管道收集后 送入碱液吸收装置进行处理，不满足要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中 处理；完成稀醋酸回收后，再按照配料比往反应釜11中加入醋酸酐，在常 压条件下催化反应1.0小时，取样化验游离氨基含量设定达到0.06％为合 格，取样化验合格后，再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07 ±0.002MPa，蒸汽压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0小时，设定 检测酸含量达到0.25％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液即母液 由母液输送泵33从反应釜11输送到母液罐17；
⑵、凝出、溶解工序：母液罐17连接有母液水输送泵19，母液罐17 中由母液水输送泵19输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水经母液水配制罐 24配制的母液水，调节母液罐17内醋化液的酸碱度达pH4.65，进行升温凝 出、溶解后，由药液泵输送至精制脱色罐25；
⑶、精制脱色工序：当母液罐17内的溶解温度至96℃时，再由药液泵 20输送到内含活性炭的精制脱色罐25进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水工序：将精制脱色后的精制药液由输液泵26输入 到结晶罐27，开启结晶罐27的搅拌器，降温至36-40℃进行结晶，结晶后 放料至离心机29进行离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装工序：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器 30，进行干燥后，再经过振动筛31除杂，产品的纯度采用Agilent 7890A 气相色谱仪测定，设定纯度达98.0％为合格，经产品检验合格后，最后经 粒料自动包装机32称重计量进行产品包装，即本实施例合成制作的对乙酰 氨基苯乙醚收率为84％的成品(Ⅴ)。
上述仅仅是其中的一种实施例，在此基础上本领域所属技术人员不付出 创造性劳动而添加部件和局部改进所派生的其它技术特征和技术方案，均在 本发明专利所保护的范围之内。

Claims (8)

1.一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，其特征在于，它包括对氨基苯乙醚、冰醋酸、醋酸酐，所述合成工艺方法是由氨基苯乙醚、冰醋酸在加入醋酸酐的催化作用下所制得的对乙酰氨基苯乙醚产品，所述对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸的配料摩尔比为：1.0∶0.46-0.54∶0.66-1.18。
2.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，其特征在于，所述对乙酰氨基苯乙醚原料药产品的合成工艺方法是由如下工序：
⑴、醋化反应：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋酸酐、冰醋酸称量后，把冰醋酸总量的85％加入到反应釜中，升温至100-118℃沸腾后，加入对氨基苯乙醚到反应釜中搅拌2-3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±4℃，再以每20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应4.5-5.5小时，反应釜内温度升至145～155℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±4℃，保持此压力和温度，进行回流反应36-45分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反应4.5-5.5小时后，进行终点检测，要求在游离氨基含量达到1.25-1.40％为合格，检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.0-1.2小时，温度控制在140±3℃，稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷凝后进入缓冲罐回收，不凝气由集气管道收集后送入碱液吸收装置进行处理，不满足要求的稀酸液排入厂区污水处理站集中处理；完成稀醋酸回收后，再按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，常压条件下催化反应1.0-1.3小时，取样化验游离氨基含量达到0.05-0.07％为合格，取样化验合格后，再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.003MPa，蒸汽压力控制在0.4±0.03MPa，回收稀醋酸2.0-2.5小时，检测酸含量达到0.25-0.3％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内醋化液的酸碱度达pH4.6-4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至92-98℃时，再由药液泵输送到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐，开启结晶罐的搅拌器，降温至28-40℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进行干燥后，再经过振动筛除杂，经产品检验合格后，最后进行产品包装，即为对乙酰氨基苯乙醚成品。
3.根据权利要求1或2所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，其特征在于，所述对氨基苯乙醚∶醋酸酐∶冰醋酸配料摩尔比为：1.0∶0.46-0.5∶0.78-1.16；
所述对乙酰氨基苯乙醚产品合成工艺方法是由如下工序步骤：
⑴、醋化反应：首先按照上述配料的摩尔比，将对氨基苯乙醚、醋酸酐、冰醋酸称量后，把冰醋酸总量的85％加入到反应釜中，升温至沸腾，加入对氨基苯乙醚到反应釜中搅拌2～3分钟后，再升温至沸腾，通过蒸汽阀门连锁压力将反应釜压力降至0.25MPa，釜内温度控制在124±3℃，再以每20分钟提高0.05MPa，升至釜压0.6MPa时，保持此压力，进行醋化反应4.5-5.5小时，反应釜内温度升至145～150℃后，加入余量的冰醋酸，将釜压降至0.25MPa、温度控制在124±3℃，保持此压力和温度，进行回流反应36-45分钟后，再通过蒸汽阀门连锁压力将釜压从0.25MPa起，每20分钟提高0.05MPa升至0.6MPa，继续维持此釜压至反应温度150～160℃进行反应4.5-5.2小时，自第一次出水起达10小时后，进行终点检测，要求在游离氨基含量达到1.30-1.38％为合格，若不合格再延长反应时间，至检测合格后，再通过真空泵减压回收稀醋酸1.0-1.1小时，温度控制在140±2℃，稀醋酸由真空泵引出，经过冷凝器冷凝后进入缓冲罐回收；完成稀醋酸回收后，再按照配料比往反应釜中加入醋酸酐，在常压条件下催化反应1.0-1.1小时，取样化验游离氨基含量达到0.05-0.07％为合格，取样化验合格后，再开始通蒸汽减压回收稀醋酸，真空度控制在－0.07±0.002MPa，蒸汽压力控制在0.4±0.02MPa，回收稀醋酸2.0-2.2小时，检测酸含量达到0.26-0.29％为合格，检测酸含量合格后即蒸完酸的醋化液流入母液罐；
⑵、凝出、溶解：母液罐连接有母液水输送泵，母液罐由母液水输送泵计量输送入由硫代硫酸钠、磷酸和纯净水配制的母液水，调节母液罐内醋化液的酸碱度达pH4.6-4.8，进行升温凝出、溶解后，由药液泵输送至精制脱色罐；
⑶、精制脱色：当母液罐内的溶解温度至92-96℃时，再由药液泵输送到内含活性炭的精制脱色罐进行精制脱色；
⑷、结晶、离心脱水：将精制脱色后的精制药液由输液泵输入到结晶罐，开启结晶罐的搅拌器，降温至30-40℃进行结晶，结晶后放料至离心机进行离心脱水；
⑸、干燥、过筛、包装：将离心脱水后的产品放入脉冲气流干燥器，进行干燥后，再经过振动筛除杂，经产品检验合格后，最后进行产品包装，即合成制作成为对乙酰氨基苯乙醚成品。
4.根据权利要求2所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺方法，其特征在于，所述对乙酰氨基苯乙醚原料药合成工艺方法中的合成工艺装置包括冰醋酸储罐(1)、对氨基苯乙醚储罐(4)、醋酸酐储罐(7)、可编程微电脑控制器(10)、反应釜(11)、真空泵(14)、冷凝器(15)、缓冲罐(16)、母液罐(17)、母液水配制罐(24)、精制脱色罐(25)、结晶罐(27)、离心机(29)、脉冲气流干燥器(30)、振动筛(31)、粒料自动包装机(32)；所述冰醋酸储罐(1)、对氨基苯乙醚储罐(4)和醋酸酐储罐(7)分别装连有冰醋酸输送管、对氨基苯乙醚输送管、醋酸酐输送管共同连接于反应釜(11)，反应釜(11)装连有稀醋酸回收输送管和真空泵(14)连接冷凝器(15)后又连接缓冲罐(16)，反应釜(11)还装连有母液输送管连接母液罐(17)，母液罐(17)上分别装连有母液水输送泵(19)和药液泵(20)，母液水输送泵(19)由母液水输送管连接母液水配制罐(24)、药液泵(20)由药液输送管连接精制脱色罐(25)，精制脱色罐(25)通过输液泵(26)连接结晶罐(27)，结晶罐(27)后部连接离心机(29)、离心机(29)后部连接脉冲气流干燥器(30)、脉冲气流干燥器(30)后部连接振动筛(31)，振动筛(31)后部连接粒料自动包装机(32)；可编程微电脑控制器(10)分别由电导线连接反应釜(11)、真空泵(14)、缓冲罐(16)、母液罐(17)、结晶罐(27)、离心机(29)、振动筛(31)、粒料自动包装机(32)。
5.根据权利要求4所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，其特征在于，所述冰醋酸储罐(1)装连的冰醋酸输送管上连接有冰醋酸输送泵(2)、冰醋酸电子计量器(3)连接反应釜(11)；所述对氨基苯乙醚储罐(4)装连的氨基苯乙醚输送管上连接有对氨基苯乙醚输送泵(5)、对氨基苯乙醚电子计量器(6)连接反应釜(11)；所述醋酸酐储罐(7)装连的醋酸酐输送管上连接有醋酸酐输送泵(8)、醋酸酐电子计量器(9)连接反应釜(11)；反应釜(11)上还装连有搅拌器(35)、电控压力表(12)和反应釜数字温度传感器(13)，冰醋酸储罐(1)的冰醋酸输送泵(2)、冰醋酸电子计量器(3)和对氨基苯乙醚储罐(4)的对氨基苯乙醚输送泵(5)、对氨基苯乙醚电子计量器(6)和醋酸酐储罐(7)装连的醋酸酐输送管上连接有醋酸酐输送泵(8)、醋酸酐电子计量器(9)和反应釜(11)上装连的反应釜搅拌器(35)、电控压力表(12)、反应釜数字温度传感器(13)分别由电导线连接可编程微电脑控制器(10)。
6.根据权利要求4所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，其特征在于，所述母液罐(17)上分别装连有母液罐搅拌器(36)和母液罐温度传感器(18)，母液罐(17)上装连有醋化液输送管由母液输送泵(33)连接反应釜(11)，母液输送泵(33)、母液罐温度传感器(18)和母液罐搅拌器(36)分别由电导线连接可编程微电脑控制器(10)。
7.根据权利要求4所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，其特征在于，所述母液水配制罐(24)上分别连接有磷酸储罐(21)、硫代硫酸钠储罐(22)和水罐(23)，磷酸储罐(21)和水罐(23)的输送管上分别装连有磷酸电子计量器、水电子计量器连接着母液水配制罐(24)，硫代硫酸钠储罐(22)的输送管上装连有电子称重计量器(34)连接母液水配制罐(24)，电子称重计量器(34)和磷酸电子计量器、水电子计量器分别由电导线连接可编程微电脑控制器(10)。
8.根据权利要求4所述的一种对乙酰氨基苯乙醚原料药的合成工艺装置，其特征在于，所述结晶罐(27)上装设有结晶罐搅拌机(28)；结晶罐搅拌机(28)和母液水输送泵(19)、药液泵(20)分别由电导线连接可编程微电脑控制器(10)。
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