CN104011010A

CN104011010A - 二苯胺化合物及其制造方法

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Publication number: CN104011010A
Application number: CN201280058973.XA
Authority: CN
Inventors: 伊藤稔; 伊久美晃子
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd; Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2011-12-14
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2032-12-05
Also published as: IN2014CN04123A; HUE036407T2; US9550724B2; PL2792667T3; EP2792667A1; TWI577655B; JP5710023B2; CN104011010B; EP2792667A4; US20140336415A1; JPWO2013089002A1; EP2792667B1; TW201326094A; ES2662107T3; WO2013089002A1

Abstract

本发明的课题在于提供一种廉价且简便的二苯胺化合物的制造方法，该制造方法能解决反应性低下、取代基的限定、高温、高压、或副产物等在现有技术中的问题。其更进一步提供一种能用于医农药的中间体等二苯胺化合物。本发明的解决方法在于提供一种通式(3)所表示的二苯胺化合物的制造方法、及一种通式(3)所表示的二苯胺化合物，其中，该制造方法的特征在于在碱及醚类溶剂的存在下，使通式(2)所表示的苯胺化合物与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应。

Description

二苯胺化合物及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种二苯胺化合物及其制造方法，该二苯胺化合物因其二苯胺，而用于例如：各种有机化合物(例如：医农药等的生物活性的有机化合物、功能性色素(functional dye)、电子材料等)或其合成中间体。

背景技术

二苯胺化合物已作为医药农药及中间体、或功能性色素、电子材料等及其中间体而广泛所知(参照专利文献1,2及3)。

以往，已知有用氯对硝基的邻位进行单取代(monosubstituted)的2-氯硝基苯化合物通过其硝基的电子吸引性，而使其与苯胺化合物的反应进行(参照非专利文献1)。

为了通过共振效应使硝基的电子吸引性增加，相对于苯环，需要更优选的平面性，不过在用氯对硝基的邻位进行单取代时，并不是完全没有不良影响，但如非专利文献1那样，在特定的条件下也还有反应进行的报告例。

另一方面，在用氯对硝基的邻位进行双取代的2,6-二氯硝基苯化合物与苯胺化合物的反应的情形下，为了使氯存在于硝基的两侧，硝基与苯环不能成为共平面结构(coplanar structure)，硝基无法通过共振效应来使其电子吸引性增加，因而有可能存在亲电子反应性降低的问题。

为了弥补那样的亲电子反应性降低的目的，已知有通过导入强电子吸引基(硝基、三氟甲基或氰基等)至2,6-二氯硝基苯化合物的3～5号位置而使2,6-二氯硝基苯化合物的亲电子反应性增加的方法；及通过导入电子吸引基至苯胺类而提高苯胺化合物的胺基的酸度，并且通过使苯胺化合物与碱反应变容易而使其亲核反应性增加的方法(参照专利文献2)。然而，上述这些方法必须要导入电子吸引基至2,6-二氯硝基苯化合物及苯胺化合物，也就是说存在所谓限定取代基这样的缺点。

以补偿亲电子反应性降低且不限定取代基的方法而言，已知有在高温和/或高压下进行的方法(参照专利文献3及非专利文献3、4)。然而，就高温和/或高压而言，在工业中进行时，有着大多伴随着危险并且在特殊的制造设备上需要高成本的缺点。

作为被认为在高温且高压下进行的方法，已知有专利文献3中记载的方法。然而，已知的是硝基化合物在高温的情形下其危险性极高。

以在高温下进行的方法而言，已知有非专利文献3中记载的方法。然而，除了上述缺点，该方法的问题在于还具有较低的收率。

此外，就高温和/或高压的条件而言，如上述反应式，很有可能还有2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)作为副产物生成。另一方面，用氯对硝基的邻位进行单取代的2-氯硝基苯化合物的情形，由于苯胺化合物反应的位置为1个地方，则也没有必要担心2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)作为副产物生成，因此也可被认为在如高温和/或高压的极端条件下进行反应。然而，在以氯对硝基的邻位进行双取代的2,6-二氯硝基苯化合物中，由于反应处有2个地方，则我们会担心有2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)作为副产物生成，因此在如高温和/或高压的极端条件下进行反应非优选。

作为例如在高压下进行的方法，已知有非专利文献4中记载的方法；但除了上述的缺点以外，该方法还存在收率低、并且2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)作为副产物而大量生成的缺点。

就补偿亲电子反应性降低、不限定取代基、且避免高温和高压的方法而言，已知有使用钯触媒的方法(参照非专利文献2)。然而，使用如这样的贵金属触媒所例示的高价的触媒或试剂，因成本高而在工业上不理想。

此外，在此条件下，还存在作为副产物的2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)大量生成的缺点，用于制造为目标的2-氯-6-苯基胺基硝基苯化合物(单体)的二苯胺化合物很难说是个好方法。

以补偿亲电子反应性降低、不限定取代基、且避免高温及高压的其它方法而言，已知有通过将苯胺化合物的胺基甲酰胺化来提高酸度而易于反应的制造方法作为替代用氯对硝基的邻位进行单取代的2-氯硝基苯化合物与苯胺化合物的反应例(参照非专利文献5)。

然而，由于该方法的步骤数增加，因此不简便，而且还存在需要高温步骤的缺点，而且收率也比较低。

作为与上述类似的方法，我们还已知有使苯胺化合物甲酰胺化，使其与2,6-二氯硝基苯化合物反应后进行去甲酰化的制造方法(参照专利文献1)。然而，此方法也已确认收率并不高(参照比较例9)。

以补偿亲电子反应性降低、不限定取代基、且避免高温及高压的另一种方法而言，已知有在2-氯硝基苯化合物与苯胺化合物的反应中，使用胺基吡唑化合物来代替苯胺化合物的反应例，其是使用氢化钠作为碱、四氢呋喃作为溶剂，在室温下使其反应的条件(参照非专利文献6)。然而，在2,6-二氯硝基苯化合物与苯胺化合物的反应中，使用非专利文献6中记载的条件并无法获得目的物(参照比较例2)。

(现有技术文献)

(专利文献)

(专利文献1)国际公开第2009/016841号公报

(专利文献2)日本特开昭58-113151号公报

(专利文献3)美国专利第2003/0236260号公报

(非专利文献)

(非专利文献1)Synlett.,564-566页(2003年)

(非专利文献2)Eur.J.Org.Chem.,2243-2250页(2009年)

(非专利文献3)Chem.Abstr.,43卷,第6175栏(1949年)

(非专利文献4)Bull.Chem.Soc.Jpn.,67卷,196-202页(1994年)

(非专利文献5)J.Org.Chem.,42卷,1786-1790页(1977年)

(非专利文献6)J.Med.Chem.,32卷,2573-2582页(1989年)

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供一种二苯胺化合物的制造方法，其能够解决上述现有技术中一个以上的缺点或问题。

本发明的其它目的在于提供一种廉价的二苯胺化合物的制造方法，其无需伴随着工业上的危险且使用特殊的制造设备的高温和/或高压，在稳定的条件下使用容易得到的试剂，不使用如钯触媒等高价的触媒或试剂。

本发明的另一个目的在于提供一种二苯胺化合物的制造方法，其能够抑制作为副产物的2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)的生成，而高收率且有效率地(例如：在工业规模下简便地)供给更高纯度的目的物。

本发明的另一个目的在于提供一种用于医农药及其中间体、或功能性色素、电子材料等及其中间体的二苯胺化合物。

用于解决问题的方案

鉴于如上述状况，本发明人针对制造二苯胺化合物的方法而专心重复研究，结果还意外发现通过在碱及醚类溶剂的存在下，使后述通式(2)所表示的苯胺化合物与后述通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应，而生成后述通式(3)所表示的二苯胺化合物，基于此见解而达到完成本发明。

即，本发明是通过提供如下述[1]至[26]项中记载的发明技术方案而解决上述课题。

[1]一种通式(3)所表示的二苯胺化合物的制造方法，

(式中，Y、Z、m及n是表示与下述相同意义)，

其特征在于在碱及醚类溶剂的存在下，

使通式(2)所表示的苯胺化合物

(式中，Z是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基；m是表示0～5的整数；m为2以上的时候，Z可为相同或不同)

与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物

(式中，Y是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基，其中通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物的硝基的对位的卤素原子除外；n是表示0～3的整数；n为2以上的时候，Y可为相同或不同)反应。

[2]一种如[1]中记载的上述通式(3)所表示的二苯胺化合物(式中，Y、Z、m及n是表示与上述相同意义)的制造方法，其特征在于在醚类溶剂的存在下，使上述通式(2)所表示的苯胺化合物(式中，Z及m是表示与上述相同意义)与碱反应后，使上述通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物(式中，Y及n是表示与上述相同意义)反应。

[3]如[1]或[2]中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中醚类溶剂为四氢呋喃。

[4]如[1]至[3]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为碱金属氢化物或碱金属。

[5]如[1]至[3]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为氢化钠或钠金属。

[6]如[1]至[3]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为氢化钠。

[7]如[2]至[6]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在40℃以上90℃以下的温度下进行。

[8]如[2]至[6]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上80℃以下的温度下进行。

[9]如[1]至[7]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上的碱。

[10]如[2]中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中醚类溶剂为四氢呋喃，碱为氢化钠，苯胺化合物与碱的反应是在40℃以上90℃以下的温度下进行，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上的碱。

[11]如[1]至[10]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中Y为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。

[12]如[1]至[10]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，m为0～2的整数。

[13]如[1]至[10]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，Z为氯原子、甲基或甲氧基，m为0～2的整数。

[14]如[1]至[10]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，通式(2)所表示的苯胺化合物为对甲氧基苯胺。

[15]一种通式(3)所表示的二苯胺化合物

(式中，Y是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基，其中通式(3)所表示的二苯胺化合物的硝基的对位的卤素原子除外；n是表示0～3的整数；n为2以上的时候，Y可为相同或不同；Z是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基；m是表示0～5的整数；m为2以上的时候，Z可为相同或不同；其中CAS No.为872296-37-2、1172626-82-2、1172626-81-1、854873-67-9、828921-30-8、154595-53-6、854873-66-8的化合物除外)。

[16]如[15]中记载的二苯胺化合物，其中通式(3)的n为0，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，m为1或2。

[17]如[16]中记载的二苯胺化合物，其中通式(3)的Z为氯原子、甲基或甲氧基。

[18]如[15]中记载的二苯胺化合物，其中通式(3)的n为0，Z为C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基，m是表示1～5的整数。

[19]如[18]中记载的二苯胺化合物，其中Z为C1～C4烷氧基，m是表示1～3的整数。

[20]3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。

[21]如[1]至[14]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上6.0摩尔以下的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上6.0当量以下的碱。

[22]如[1]至[14]中任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上4.0摩尔以下的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上4.0当量以下的碱。

[23]如[1]至[14]、[21]及[23]的任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上100℃以下的温度下进行。

[24]如[1]至[14]、[21]及[23]的任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上90℃以下的温度下进行。

[25]如[1]至[14]、[21]及[23]的任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在45℃以上85℃以下的温度下进行。

[26]如[1]至[7]、[9]至[14]、[21]及[23]的任一项中记载的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上80℃以下的温度下进行。

发明的效果

根据本发明的方法，可提供一种具有新颖性的二苯胺化合物的工业制造方法。

若依据本发明方法，不影响到以氯对硝基的两侧的邻位进行双取代的2,6-二氯硝基苯化合物所考虑的亲电子反应性降低的问题，同时无须导入电子吸引基至作为原料的2,6-二氯硝基苯化合物及苯胺化合物中，也就是说不用限定取代基，也可制造目标的二苯胺化合物。

若进一步来说，依据本发明方法，则使用工业上容易得到的碱及醚类溶剂，即，不使用高价的触媒或试剂而廉价制造二苯胺化合物。

若进一步依据本发明方法，无需高温(例如在100℃以下的温度下)且无需高压，即不伴随工业上的危险且不用特殊的制造设备，在温和的条件下能够制造二苯胺化合物。

此外，在本发明方法下，能够不生成副产物的2,6-二(苯基胺基)硝基苯化合物(二聚物)，而高收率且有效率地在工业规模下简便地制造高纯度的二苯胺化合物。

因此，本发明的方法不仅有利于环境，且在工业上利用价值高。

此外，依据本发明方法，可提供一种能用作医农药及其中间体、或功能性色素、电子材料等及其中间体且为新型化合物的二苯胺化合物。

具体实施方式

(实施发明的方式)

下面针对本发明进行详细的说明。

(二苯胺化合物的制造方法)

本发明方法是在碱及醚类溶剂的存在下，使通式(2)所表示的苯胺化合物与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应的通式(3)所表示的二苯胺化合物的制造方法。

本发明方法是特别是在醚类溶剂的存在下使通式(2)所表示的苯胺化合物与碱反应后，使其与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应的通式(3)所表示的二苯胺化合物的制造方法。

以下针对在本说明书中所使用的用语进行说明。

卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

C1～C4烷基是指碳数为1～4的直链或支链状的烷基，作为C1～C4烷基，可列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

C1～C4烷氧基是指烷基部分为具有与上述C1～C4烷基相同意思的(C1～C4烷基)-O-基，作为C1～C4烷氧基，可列举例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

C1～C4卤代烷基是指经相同或不同的1～9个的卤素原子取代的碳数为1～4的直链或支链状的烷基，作为C1～C4卤代烷基，可列举例如：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2-二氯乙基、2-溴-2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2-氯-1-甲基乙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、3-溴-3,3-二氟丙基、3,3-二氯-3-氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,2-三氟-1-氟甲基乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-氟甲基乙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、2,3-二氯-1,1,2,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、2-氯-1,1-二甲基乙基、2,2-二氯-1,1-二甲基乙基、4,4,4-三氟丁基、2,3,4-三氯丁基、4-氯-4,4-二氟丁基、4-溴-4,4-二氟丁基、4,4-二氯-4-氟丁基、3,3,3-三氟-1-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基、2-氯-1-氯甲基-2-甲基乙基、2,2,3,3,4,4-六氟丁基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、3,3-二氯-4,4,4-三氟丁基、3,4-二氯-3,4,4-三氟丁基、4-溴-3,3,4,4-四氟丁基、4-溴-3-氯-3,4,4-三氟丁基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基、3,3,3-三氟-2-三氟甲基丙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、2,3,3,3-四氟-2-三氟甲基丙基、1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基、九氟丁基、4-氯-1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基或2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基等。较优选为可列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、3,3,3-三氟-1-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基、3,3,3-三氟-2-三氟甲基丙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、2,3,3,3-四氟-2-三氟甲基丙基、1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基、九氟丁基或2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基。尤其优选为可列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基或九氟丁基。

C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基是指，烷氧基部分为具有与上述C1～C4烷氧基相同意思且烷基部分为具有与上述C1～C4烷基相同意思的C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基，作为C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基，可列举例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-(仲丁氧基)乙基、1-异丁氧基乙基、1-(叔丁氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-(仲丁氧基)乙基、2-异丁氧基乙基、2-(叔丁氧基)乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-(仲丁氧基)丙基、3-异丁氧基丙基、3-(叔丁氧基)丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-异丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、4-(仲丁氧基)丁基、4-异丁氧基丁基或4-(叔丁氧基)丁基等。

C1～C4烷氧基羰基是指烷氧基部分为具有与上述C1～C4烷氧基相同意思的(C1～C4烷氧基)-C(＝O)-基，作为C1～C4烷氧基羰基，可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基等。(2,6-二氯硝基苯化合物)

首先，针对作为本发明方法的原料，使用上述通式(1)所表示的原料化合物进行说明。

通式(1)中的Y是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基，其中通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物的硝基的对位的卤素原子(即，4号位置的卤素原子)除外；n是表示0～3的整数；在n为2以上的时候，多个Y可互为相同或互为不同。

在通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物的硝基的对位的卤素原子(即，4号位置的卤素原子)存在的情形下，该卤素原子由于参与反应，难以收率佳地得到目标的化合物，因此具有通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物的硝基的对位的卤素原子者从本发明的范围中除去。

作为通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物，具体而言，可列举例如：2,6-二氯硝基苯、

2,6-二氯-3-氟硝基苯、

2,3,6-三氯硝基苯、

3-溴-2,6-二氯硝基苯、

2,6-二氯-3-碘硝基苯、

2,3,5,6-四氯硝基苯、

2,6-二氯-4-甲基硝基苯、

2,6-二氯-3-甲基硝基苯、

2,6-二氯-4-乙基硝基苯、

2,6-二氯-3-乙基硝基苯、

2,6-二氯-4-丙基硝基苯、

2,6-二氯-3-丙基硝基苯、

2,6-二氯-4-丁基硝基苯、

2,6-二氯-3-丁基硝基苯、

2,6-二氯-4-(叔丁基)硝基苯、

2,6-二氯-3-(叔丁基)硝基苯、

2,6-二氯-4-甲氧基硝基苯、

2,6-二氯-3-甲氧基硝基苯、

2,6-二氯-4-乙氧基硝基苯、

2,6-二氯-3-乙氧基硝基苯、

2,6-二氯-4-丙氧基硝基苯、

2,6-二氯-3-丙氧基硝基苯、

2,6-二氯-4-丁氧基硝基苯、

2,6-二氯-3-丁氧基硝基苯、

2,6-二氯-4-(叔丁氧基)硝基苯、

2,6-二氯-3-(叔丁氧基)硝基苯、

2,6-二氯-4-三氟甲基硝基苯、

2,6-二氯-3-三氟甲基硝基苯、

2,6-二氯-4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硝基苯、

2,6-二氯-3-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硝基苯等。

通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物是公知的化合物、或是能够通过公知的方法从公知的化合物来制造的化合物。

(苯胺化合物)

接着，针对作为本发明方法的原料，使用上述通式(2)所表示的原料化合物进行说明。

通式(2)中的Z是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基；m是表示0～5的整数；m为2以上的时候，多个Z可互为相同或互为不同。

作为通式(2)所表示的苯胺化合物，具体而言可列举例如：

苯胺、

2-氯苯胺、

3-氯苯胺、

4-氯苯胺、

2-氟苯胺、

3-氟苯胺、

4-氟苯胺、

4-溴苯胺、

4-碘苯胺、

2-甲基苯胺、

3-甲基苯胺、

4-乙基苯胺、

4-丙基苯胺、

4-丁苯胺、

4-叔丁基苯胺、

2-甲氧基苯胺、

3-甲氧基苯胺、

4-甲氧基苯胺、

4-乙氧基苯胺、

4-丙氧基苯胺、

4-丁氧基苯胺、

4-仲丁氧基苯胺、

4-异丁氧基苯胺、

4-叔丁氧基苯胺、

2-三氟甲基苯胺、

3-三氟甲基苯胺、

4-三氟甲基苯胺、

4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺、

4-(3,3,3-三氟丙基)苯胺、

4-(3,3,3,2,2-五氟丙基)苯胺、

2-甲氧基甲基苯胺、

3-甲氧基甲基苯胺、

4-甲氧基甲基苯胺、

4-(2-甲氧基乙基)苯胺、

4-(3-甲氧基丙基)苯胺、

4-(4-甲氧基丁基)苯胺、

4-乙氧基甲基苯胺、

4-丁氧基甲基苯胺、

2-甲氧基羰基苯胺、

3-甲氧基羰基苯胺、

4-甲氧基羰基苯胺、

4-乙氧基羰基苯胺、

4-丙氧基羰基苯胺、

4-丁氧基羰基苯胺、

4-(叔丁氧基羰基)苯胺、

2,4-二氯苯胺、

3,4-二氯苯胺、

3,5-二氯苯胺、

2,5-二氯苯胺、

2,6-二氯苯胺、

2-氟-4-氯苯胺、

2,4-二甲基苯胺、

3,4-二甲基苯胺、

3,5-二甲基苯胺、

2,6-二甲基苯胺、

2,4-二甲氧基苯胺、

3,4-二甲氧基苯胺、

3,5-二甲氧基苯胺、

2,6-二甲氧基苯胺、

3,4,5-三甲氧基苯胺、

2-氟-4-甲基苯胺、

3-氟-4-甲基苯胺、

4-氟-3-甲基苯胺、

2-氯-4-甲基苯胺、

3-氯-4-甲基苯胺、

4-氯-3-甲基苯胺、

3-氟-4-甲氧基苯胺、

4-氟-3-甲氧基苯胺、

3-氯-4-甲氧基苯胺、

4-氯-3-甲氧基苯胺、

3-甲基-4-甲氧基苯胺、

4-甲基-3-甲氧基苯胺等。

通式(2)所表示的苯胺化合物是公知的化合物、或是能够通过公知的方法从公知的化合物来制造的化合物。

(苯胺化合物的使用量)

从收率等观点来看，本发明方法中的通式(2)所表示的苯胺化合物的使用摩尔比是相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示的苯胺化合物通常可例示1.0摩尔以上，较优选为可例示2.0摩尔以上。进一步从经济观点等来看，通式(2)所表示的苯胺化合物的使用摩尔比是相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示的苯胺化合物通常可例示10.0摩尔以下，较优选为可例示6.0摩尔以下，更优选为可例示4.0摩尔以下。因此，通式(2)所表示的苯胺化合物的使用摩尔比是相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示的苯胺化合物通常可例示1.0～10.0摩尔，较优选为可例示1.0～6.0摩尔，更优选为可例示2.0～6.0摩尔，尤其优选为可例示2.0～4.0的范围。

(二苯胺化合物)

接着，针对通过本发明方法而得到的通式(3)所表示的二苯胺化合物进行说明。

通式(3)中的Y、Z、m及n是表示与上述相同意义；即，Y是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4卤代烷基，其中通式(3)所表示的二苯胺化合物的硝基的对位的卤素原子除外；n是表示0～3的整数；在n为2以上的时候，多个Y可互为相同或互为不同；Z是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基；m是表示0～5的整数；m为2以上的时候，多个Z可互为相同或互为不同。此外，如下所示，CAS No.为872296-37-2、1172626-82-2、1172626-81-1、854873-67-9、828921-30-8、154595-53-6、854873-66-8的化合物为公知，因此从本发明的二苯胺化合物的范围中排除。

通式(3)的较优选化合物为一种二苯胺化合物，其中n为0，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，m为1或2(m为2的时候，Z可为相同或不同)；更优选的化合物为一种二苯胺化合物，其中n为0，Z为氯原子、甲基或甲氧基，m为1或2(m为2的时候，Z可为相同或不同)。

通式(3)的较优选化合物为一种二苯胺化合物，其中n为0，Z为C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基，m是表示1～5的整数(m为2以上的时候，Z可为相同或不同)；更优选的化合物为一种二苯胺化合物，其中n为0，Z为C1～C4烷氧基，m是表示1～3的整数(m为2以上的时候，Z可为相同或不同)。

通式(3)的较优选化合物是Z为C1～C4烷氧基，更优选为甲氧基。

通式(3)的最优选化合物为3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。

作为使用本发明方法所制造的通式(3)所表示的二苯胺化合物，具体来说，可列举例如：

3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(2-氯苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺、

N-(4-溴苯基)-3-氯-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-碘苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝基苯胺、

N-[4-(叔丁基)苯基]-3-氯-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

N-[4-(叔丁氧基)苯基]-3-氯-2-硝基苯胺、

3-氯-2-硝基-N-(4-三氟甲基苯基)苯胺、

3-氯-N-[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)苯基]-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲氧基羰基苯基)-2-硝基苯胺、

N-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-3-氯-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲氧基甲基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-[4-(4-甲氧基丁基)苯基]-2-硝基苯胺、

N-(4-丁氧基甲基苯基)-3-氯-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3,4-二氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

4-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硝基苯胺、

5-(叔丁基)-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

5-(叔丁氧基)-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺、

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-5-三氟甲基苯胺、

3-氯-5-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺等。

(使用3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的农药制造方法)

使用本发明的化合物3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺，并依照实施例19～23中记载的方法，可提供一种能用于农药的5-氯-3-(2-羟基-6-氧代-1-环己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-(1H)-酮(专利文献1)的简便且经济的合成法。

(碱)

接着，针对本发明方法所使用的碱进行说明。碱只要能让例如本发明方法中后述任一个反应进行，则可以是任何的碱。作为本发明方法所使用的碱，可列举例如：碱金属氢化物或碱金属，较优选为可列举碱金属氢化物。

(碱金属氢化物)

以碱金属氢化物而言，可列举例如氢化钠或氢化钾，较优选的是可列举氢化钠。

(碱金属)

以碱金属而言，可列举例如：钠金属或钾金属，较优选为可列举钠金属。

作为本发明方法所使用的碱，从易获得性、操作的简便、或价格等观点来看，例如：较优选为可列举碱金属氢化物或碱金属，更优选为可列举氢化钠或钠金属，更优选为可列举氢化钠。

上述碱均可单独使用，或者是也可使用以任意比例混合的两种以上的碱。

(碱的使用量)

以本发明方法所使用的碱的使用量而言，相对于通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物1摩尔，较优选为可例示1当量以上，更优选为可例示1.0～10.0当量，尤其优选为可例示2.0～6.0，最优选为可例示2.0～4.0当量的范围。

(醚类溶剂)

接着，针对本发明方法所使用的醚类溶剂进行说明，在本发明方法中使用醚类作为溶剂。

(醚类)

醚类只要能让例如本发明方法中的后述任一个反应进行，则它可以是任何醚类。作为醚类，可列举例如：四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、甲基-叔丁基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二-叔丁基醚、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)或1,4-二恶烷等，但较优选为可列举四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚，更优选为可列举四氢呋喃。

(醚类的使用方法；单独或醚类彼此的混合)

作为醚类溶剂，也可单独使用上述醚类的一种，或也可在任意的比例下混合使用两种以上的上述醚类。

(醚类溶剂的使用量)

相对于通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物1摩尔，醚类溶剂的使用量通常可例示10.0L(公升)以下，较优选为可例示0.01～10.0L，更优选为可例示0.01～5.0L，尤其优选为可例示0.1～5.0L，最优选为可例示0.2～3.0L的范围。

(混合溶剂)

醚类溶剂可单独使用，或可作为与醚类溶剂以外的其它一种以上的溶剂的混合溶剂使用。

(醚类溶剂以外的其它溶剂)

作为混合溶剂所使用的其它溶剂，它可以是如不阻碍例如本发明方法中后述的任一个反应那样的、不给本发明方法带来不良影响的任何溶剂。作为混合溶剂所使用的其它溶剂，可列举例如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或硝基苯等的芳香族烃类或丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮(MIBK)等的酮类，较优选为可列举苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或硝基苯等的芳香族烃类，更优选为可列举甲苯、二甲苯或氯苯，尤其优选为可列举甲苯或二甲苯，最优选为可列举甲苯，但是不限于此等。(醚类溶剂以外的其它溶剂的使用量)

使用混合溶剂所使用的其它溶剂时，其它溶剂的使用量可以是如不阻碍例如本发明方法中后述的任一个反应那样的、不给予本发明方法不良影响的任何范围。作为其它溶剂的使用量，相对于通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物1摩尔，通常可例示10.0L(公升)以下，较优选为可例示0.01～10.0L，更优选为可例示0.01～5.0L，尤其优选为可例示0.1～5.0L，最优选为可例示0.2～3.0L的范围，但是不限于此等。

(混合溶剂的比率)

使用混合溶剂所使用的其它溶剂时，混合溶剂中的其它溶剂与醚类溶剂的混合比率可以是如不妨碍例如本发明方法中后述的任一个反应般的、不给予本发明方法不良影响的任何范围。

混合溶剂中的其它溶剂与醚类溶剂的混合比率为使用下述式所表示的数值。

混合比率(vol/vol)＝其它溶剂/醚类溶剂

使用上述式所表示的混合比率是通常可例示10以下，较优选为可例示0.1以上10以下，更优选为可例示0.2以上5以下，尤其优选为可例示0.25以上4以下的范围，但是不限于此等。

(苯胺化合物与碱的反应温度)

从反应性、抑制副产物及经济性等观点来看，通式(2)所表示的苯胺化合物与碱的反应温度是通常可例示40℃以上100℃以下，较优选为可例示40℃以上90℃以下，更优选为可例示45℃以上85℃以下，尤其优选为可例示50℃以上80℃以下的范围，但是不限于此等。

(苯胺化合物与碱的反应时间)

从抑制副产物及经济性等观点来看，通式(2)所表示的苯胺化合物与碱的反应时间并无特别限制，但是通常可例示0.1小时～48小时，较优选为可例示0.1小时～30小时，更优选为可例示0.1小时～24小时，尤其优选为可例示0.1小时～12小时，最优选为可例示0.1小时～8小时的范围。

(使苯胺化合物与碱反应后的与2,6-二氯硝基苯化合物的反应温度)

从反应性、抑制副产物及经济性等观点来看，使通式(2)所表示的苯胺化合物与碱反应后，使其与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应的温度是通常可例示-80℃(负80℃)以上100℃以下，较优选为可例示-40℃以上50℃以下，更优选为可例示-35℃以上45℃以下，尤其优选为可例示-30℃以上40℃以下，最优选为可例示-30℃以上35℃以下的范围，但是并不限于此等。

(使苯胺化合物与碱反应后的与2,6-二氯硝基苯化合物的反应时间)

从抑制副产物及经济性等观点来看，使通式(2)所表示的苯胺化合物与碱反应后，使其与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物反应时间并无特别的限制，但通常可例示0.1小时～48小时，较优选为可例示0.1小时～30小时，更优选为可例示0.1小时～24小时，尤其优选为可例示0.1小时～12小时，最优选为可例示0.2小时～8小时的范围。

若依据本发明方法，则不使用特别的反应装置，即可在稳定的条件下高收率地生成通式(3)所表示的二苯胺化合物。所得到的通式(3)所表示的二苯胺化合物是可用于医农药及功能性色素、电子材料等及其合成中间体。

(收率)

在本发明中，目的生成物的收率较优选为70％以上，更优选为75～95％，尤其优选为77～95％(最优选为79～95％)。

此收率是可从相对于为原料的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物的摩尔数的所得的目的物的二苯胺化合物的摩尔数来计算。即，本发明中的收率可借助下式进行表示。

收率(％)＝100×{(所得目的物的摩尔数)/(原料的通式(1)的摩尔数)}

在后述实施例1～18中，理论上能够由原料的通式(1)的2,6-二氯硝基苯化合物1摩尔，制造出目标的二苯胺化合物1摩尔。因此能够从此理论值计算出实际的收率。

实施例

在以下列举实施例，更加进一步详细说明本发明，但是本发明并非受到所述实施例限定。在本说明书中，室温表示从10℃到35℃。此外，实施例及参考例的各物性测定使用下列仪器。¹H核磁共振光谱(¹H-NMR)：JEOL JMN-Lambda300、JEOL JMN-Lambda-400(日本电子股份有限公司制)、内基准物：四甲基硅烷；质谱分析：HP6890(FID)(Agilent公司制)；熔点：Yanaco Mp-500V(Anatec Yanaco公司制)。

实施例1

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.32g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率80％)

熔点：73-74℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.30(s,1H),6.83-7.20(m,7H),3.83(s,3H)ppm.

实施例2

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.31g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率79％)

实施例3

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.40g(36mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加4.23g(34mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相在以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.47g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率85％)

实施例4

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.40g(36mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加4.23g(34mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.40g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率83％)

实施例5

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使9.30g(250mmol)的纯度64.5％的氢化钠悬浮在48.2mL的THF中，在氮气气流下，在60℃下滴下28.3g(230mmol)的对甲氧基苯胺的32.0mL的THF溶液，在相同温度下搅拌1小时。然后，冷却至室温，在11～15℃下将所得到的反应液滴下至19.2g(100mmol)的2,6-二氯硝基苯的117.8mL的甲苯溶液中。滴下结束后，在相同温度下搅拌1小时，将所得到的溶液注入至64.8mL的水、52.1mL的浓盐酸中。所得到的有机相进一步以22.5mL的水洗净后，馏出THF，而得到作为红色溶液的65.6g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的甲苯溶液。以HPLC绝对检量曲线法(absolute calibration curve method)分析此甲苯溶液，结果3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的收率为87％。

实施例6

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使0.48g(13mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加1.41g(11mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的0.70g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率24％)

实施例7

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使0.48g(13mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加1.41g(11mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的0.88g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率30％)

实施例8

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的CPME(环戊基甲基醚)中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的CPME溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的1.33g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率46％)

实施例9

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的2-甲基四氢呋喃中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的2-甲基四氢呋喃溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的1.01g的目标的3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺，但含有杂质。(目的物气相层析纯度90％)

实施例10

3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)间甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.24g的目标的3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率77％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.35-7.46(m,2H),7.20-7.28(m,2H),6.93-6.96(m,1H),6.69-6.74(m,3H),3.80(s,3H)ppm.

实施例11

3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)邻甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色液体的2.22g的目标的3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率77％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:6.93-7.46(m,8H),3.88(s,3H)ppm.

实施例12

3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的对甲基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色液体的2.33g的目标的3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝基苯胺，但混入了原料与杂质。(目的物气相层析纯度66％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.04-7.46(m,7H),6.87-6.89(m,1H),2.35(s,3H)ppm.

实施例13

3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的间甲基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色液体的2.24g的目标的3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺，但混入了原料与杂质。(目的物气相层析纯度81％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.17-7.47(m,4H),6.90-6.97(m,4H),2.34(s,3H)ppm.

实施例14

3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的邻甲基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色液体的1.85g的目标的3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝基苯胺，但混入了原料与杂质。(目的物气相层析纯度82％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.11-7.47(m,6H),6.78-6.89(m,2H),2.24(s,3H)ppm.

实施例15

3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对氯苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.58g的目标的3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺。(收率87％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.00-7.46(m,8H)ppm.

实施例16

3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的间氯苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红褐色结晶的2.64g的目标的3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺。(收率89％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：6.99-7.45(m,8H)ppm.

实施例17

3-氯-N-(2-氯苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的邻氯苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红褐色结晶的2.51g的目标的3-氯-N-(2-氯苯基)-2-硝基苯胺。(收率85％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.02-7.45(m,8H)ppm.

实施例18

3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气气流下，在70℃下添加3.78g(24mmol)的3-氯-4-甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰。所得到的粗生成物是使用管柱层析法来进行精制，而得到作为红色结晶的2.51g的目标的3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。(收率77％)

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:6.89-7.47(m,7H),3.92(s,3H)ppm.

实施例19

3-氯-N¹-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺的制造

将3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺235.6g(0.85mol)溶解在800ml的甲苯、350ml的水中，添加236.4g(4.4mol)的铁粉、35ml的乙酸，使用机械搅拌器在130℃下激烈搅拌4小时。反应结束后，使用过滤助剂来过滤反应溶液，使用甲苯萃取滤液。有机相是使用1L的10％氢氧化钠水溶液洗净3次。以无水硫酸钠进行干燥后，在减压下馏出溶剂，而得到作为棕色结晶的205.6g的3-氯-N¹-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺。(收率98％)

熔点：65-66℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.02(dd,J＝8.0Hz,J＝1.1Hz,1H),6.90(dd,J＝8.0Hz,J＝1.1Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.08(s,2H),3.77(s,3H)ppm.

实施例20

5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸乙酯的制造

将205.6g(0.83mol)的3-氯-N¹-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺溶解在1L的甲苯中，添加173.2g(1.0mol)的中草酸二乙酯(diethyl ketomalonate)，一边使用迪安斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)来去除生成的水，一边回流2小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，放置一个晚上，使副产物的结晶析出。过滤副产物，以1L的10％盐酸洗净反应溶液2次后，以无水硫酸钠进行干燥后，在减压下馏出溶剂，得到粗生成物。使用乙醇将粗生成物进行再结晶，而得到白色结晶的213.4g的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸乙酯。(收率72％)

熔点：128-129℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.44(dd,J＝8.2Hz,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2Hz,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝9.6Hz,2H),7.10(d,J＝9.6Hz,2H),6.69(dd,J＝8.2Hz,J＝2.5Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

实施例21

5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸的制造

将213.4g(0.6mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸乙酯溶解在350ml的二恶烷、350ml的水中，添加90.6g(0.66mol)的碳酸钾，在110℃下搅拌3小时。反应结束后，在减压下馏出二恶烷，使用1L的乙酸乙酯将水层洗净2次。然后，添加6N的盐酸至水层使得pH＜4，过滤所析出的结晶并进行干燥，而得到白色结晶的192.0g的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸。(收率97％)

熔点：198-200℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:13.62(s,1H),7.62(dd,J＝8.5Hz,J＝1.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝9.1Hz,2H),7.17(d,J＝9.1Hz,2H),6.82(dd,J＝8.5Hz,J＝1.4Hz,1H),3.93(s,3H)ppm.

实施例22

5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰基氯化物的制造

将192.0g(0.58mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰酸溶解至800ml的二氯甲烷中，添加96g(0.75mol)的草酰氯、2滴的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，在40℃下搅拌2小时。反应结束后，馏出溶剂，加入甲苯(500ml×2)以共沸除去过剩的草酰氯，得到5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰基氯化物。所得到的粗生成物是以此状态用在接下来的反应中。

熔点：131-134℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9Hz,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),3.90(s,3H)ppm.

实施例23

5-氯-3-(2-羟基-6-氧代-1-环己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-(1H)-酮的制造

将202.5g(0.58mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-3-羰基氯化物溶解至800ml的二氯甲烷中，在氮气气流下冷却至0℃。在10℃以下将溶解84.8g(0.75mol)的1,3-环己二酮、88.3g(0.87mol)的三乙胺在250ml的二氯甲烷中的溶液滴下至该反应液中。滴下结束后，在室温下搅拌3小时。接着，添加88.3g(0.87mol)的三乙胺、5.0g(0.06mol)的丙酮氰醇(acetone cyanhydrin)至反应溶液中并搅拌一个晚上。反应结束后，反应溶液是以1L的10％盐酸洗净3次，以无水硫酸钠进行干燥后，在减压下馏出溶剂，得到粗生成物。粗生成物是以乙酸乙酯洗净，而得到白色结晶的227.9g的5-氯-3-(2-羟基-6-氧代-1-环己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-(1H)-酮。(收率93％)

熔点：249-251℃

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:16.23(s,1H),7.39(m,1H),7.25-7.30(m,3H),7.09(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.75(t,J＝12.6Hz,2H),2.44(brs,2H),2.06(t,J＝12.9Hz,2H)ppm.

以实施例23所制造的5-氯-3-(2-羟基-6-氧代-1-环己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-(1H)-酮是具有如专利文献所表示的国际公开第2009/016841号公报中记载的优异的除草活性，且在产业上是有用的。

比较例1

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造法的研究

WO2009/016841(专利文献1)、参考例7(1)中记载的方法

将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯及1.41g(11mmol)的对甲氧基苯胺溶解至15ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，添加1.73g(13mmol)的碳酸钾，在75℃下加热搅拌12小时。将反应混合物注入至水中，并以乙酸乙酯进行萃取。经萃取的有机相是依照水、10％盐酸、水、饱和氯化钠水溶液的顺序洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法及NMR进行确认，为原料回收。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例2

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

J.Med.Chem.,32卷,2573-2582页(1989年)的制造法

使1.28g(10mmol)的对甲氧基苯胺溶解至15ml的THF中，在室温下添加0.60g(16mmol)的纯度62.3％氢化钠至该溶液中。维持该状态在室温下搅拌10分钟。在室温下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯至该溶液中。将所得到的反应溶液于氮气下、在室温下搅拌12小时。搅拌结束后，将反应溶液注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机层是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法进行确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料的2,6-二氯硝基苯，可确认所期望的反应并未进行。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例3

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应混合溶液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的DMF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应混合溶液注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料的2,6-二氯硝基苯，可确认所期望的反应并未进行。

比较例4

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应混合溶液滴入至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的NMP溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应混合溶液注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料的2,6-二氯硝基苯，可确认所期望的反应并未进行。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例5

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应混合溶液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的DMF溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料2,6-二氯硝基苯，可确认出所期望的反应并未进行。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例6

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，在氮气气流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的对甲氧基苯胺，在相同温度下搅拌2小时。将所得到的反应混合溶液冷却至-20℃，将2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的NMP溶液滴下至该溶液中，使其不超过内温为-20℃。滴下结束后，在-20～-25℃下搅拌30分钟，然后返回到室温。将所得到的反应溶液注入至150ml的水、10ml的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的有机相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料的2,6-二氯硝基苯，可确认所期望的反应并未进行。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例7

3-(3-氯-2-硝基苯基胺基)-4-氰基-1-甲基吡唑的制造的研究

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在10ml的THF中，在氮气下，在70℃下添加2.88g(24mmol)的3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈，在相同温度下搅拌2小时。然后，冷却至室温，在10～15℃下将所得到的反应混合溶液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯的15ml的THF溶液中。滴下结束后，在10～15℃下搅拌1小时，将所得到的反应混合溶液注入至150ml的水、10mL的浓盐酸，以乙酸乙酯150ml×2进行萃取。所得到的乙酸乙酯相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，仅确认到原料的2,6-二氯硝基苯，所期望的反应并未进行。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.

比较例8

3-(3-氯-2-硝基苯基胺基)-4-氰基-1-甲基吡唑的制造的研究

J.Med.Chem.,32卷,2573-2582页(1989年)的制造法

使1.27g(10mmol)的3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈溶解在15ml的THF中，在室温下添加0.60g(16mmol)的纯度62.3％氢化钠至该溶液中。维持该状态在室温下搅拌10分钟。在室温下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯至该溶液中。将所得到的反应溶液于氮气下、在室温下搅拌12小时。搅拌结束后，将反应溶液注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的乙酸乙酯相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。经使用气相层析法确认，无法看到目的物的波峰。经使用NMR进行确认，为2,6-二氯硝基苯及3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈的混合物。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：2,6-二氯硝基苯；7.37-7.50(m,3H)ppm.

3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈；4.09(br.s,3H),3.73(s,3H)ppm.

比较例9

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺的制造的研究

来自N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺的制造

使1.00g(26mmol)的纯度62.3％的氢化钠悬浮在5ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，于氮气下，在室温下添加N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺3.62g(24mmol)。在室温下搅拌1小时后，在室温下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝基苯，将所得到的反应溶液在室温下搅拌20小时搅拌。将反应溶液加热至140℃，加热搅拌10小时。经使用气相层析法确认，可确认到目的物的波峰，因此使反应溶液冷却至室温为止后，注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的乙酸乙酯相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。接着，添加20mL的MeOH与3mL的浓盐酸，加热回流30分钟。反应结束后，浓缩溶剂，再次注入至150ml的水、10mL的浓盐酸中，并以乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。所得到的乙酸乙酯相是以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。使用管柱层析法来进行精制粗生成物，得到1.08g的目的物。(收率39％)

(气相层析分析方法)

关于上述气相层析分析方法的详细情况，其可依照需要并参照以下的文献。

(a)日本化学会(公司)编「新实验化学讲座9分析化学II」、第60～86页(1977年)、发行者饭泉新吾、丸善股份有限公司

(b)日本化学会(公司)编、「实验化学讲座20-1分析化学」第5版、第121～129页(2007年)、发行者村田诚四郎、丸善股份有限公司(例如：关于气相层析分析的具体使用方法与条件，可参照第123～127页)

(HPLC分析方法)

关于上述HPLC分析方法的详细情况，其可依照需要并参照以下的文献。

(a)日本化学会(公司)编「新实验化学讲座9分析化学II」、第86～112页(1977年)、发行者饭泉新吾、丸善股份有限公司(例如：关于可使用于管柱的填充剂-移动相的组合，是可参照第93～96页)

(b)日本化学会(公司)编、「实验化学讲座20-1分析化学」第5版、第130～151页(2007年)、发行者村田诚四郎、丸善股份有限公司(例如：关于逆相层析分析的具体使用方法与条件，是可参照第135～137页)

(产业上的可利用性)

若依据本发明，可提供一种二苯胺化合物的新颖的工业制造法。

在本发明方法中，通过能够使用作为原料的上述通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物，而使用工业上容易得到的试剂，不使用高价的触媒或试剂而以廉价的方式，且进一步不使用特殊的反应装置，在稳定的条件下及简便的操作下制造二苯胺化合物。

另外，在本发明方法中，在抑制副产物的生成的同时，还能够有效率地在工业规模下制造高收率且高纯度的二苯胺化合物。副产物的抑制也同样可以降低环境负荷。

此外，本发明方法还不排放来自贵金属触媒等的过渡金属有害的废弃物，因此很容易处理废弃物，有利于环境。

使用本发明方法而得到的上述通式(3)所表示的二苯胺化合物是可用于医农药及其中间体、或功能性色素、电子材料等及其中间体。例如：以实施例23所制造的5-氯-3-(2-羟基-6-氧代-1-环己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-(1H)-酮是具有如专利文献所表示的国际公开第2009/016841号公报中记载的优异的除草活性，且在产业上是有用的。因此，本发明方法在工业上的利用价值高。

Claims

1.一种通式(3)所表示的二苯胺化合物的制造方法，

(式中，Y、Z、m及n表示与下述相同意义)，

其特征在于在碱及醚类溶剂的存在下，

使通式(2)所表示的苯胺化合物

(式中，Z是表示卤素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基；m是表示0～5的整数；m为2以上的时候，Z可为相同或不同)与通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物

2.根据权利要求1中通式(3)所表示的二苯胺化合物(式中，Y、Z、m及n是表示与上述相同意义)的制造方法，其特征在于在醚类溶剂的存在下，使该通式(2)所表示的苯胺化合物(式中，Z及m是表示与上述相同意义)与碱反应后，使其与该通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物(式中，Y及n是表示与上述相同意义)反应。

3.根据权利要求1或2的二苯胺化合物的制造方法，其中醚类溶剂为四氢呋喃。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为碱金属氢化物或碱金属。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为氢化钠或钠金属。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中碱为氢化钠。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在40℃以上90℃以下的温度下进行。

8.根据权利要求2至6中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上80℃以下的温度下进行。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上的碱。

10.根据权利要求2的二苯胺化合物的制造方法，其中醚类溶剂为四氢呋喃，碱为氢化钠，苯胺化合物与碱的反应是在40℃以上90℃以下的温度下进行，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上的碱。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中Y为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，m为0～2的整数。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，Z为氯原子、甲基或甲氧基，m为0～2的整数。

14.根据权利要求1至10中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中n为0，通式(2)所表示的苯胺化合物为对甲氧基苯胺。

15.一种通式(3)所表示的二苯胺化合物，

16.根据权利要求15的二苯胺化合物，其中通式(3)的n为0，Z为卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，m为1或2。

17.根据权利要求16的二苯胺化合物，其中通式(3)的Z为氯原子、甲基或甲氧基。

18.根据权利要求15的二苯胺化合物，其中通式(3)的n为0，Z为C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基或C1～C4烷氧基羰基，m是表示1～5的整数。

19.根据权利要求18的二苯胺化合物，其中Z为C1～C4烷氧基，m是表示1～3的整数。

20.3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺。

21.根据权利要求1至14中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上6.0摩尔以下的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上6.0当量以下的碱。

22.根据权利要求1至14中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0摩尔以上4.0摩尔以下的通式(2)所表示的苯胺化合物，相对于1摩尔的通式(1)所表示的2,6-二氯硝基苯化合物而使用2.0当量以上4.0当量以下的碱。

23.根据权利要求1至14、21及23中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上100℃以下的温度下进行。

24.根据权利要求第1至14、21及23项中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上90℃以下的温度下进行。

25.根据权利要求1至14、21及23项中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在45℃以上85℃以下的温度下进行。

26.根据权利要求1至7、9至14、21及23项中任一项所述的二苯胺化合物的制造方法，其中苯胺化合物与碱的反应是在50℃以上80℃以下的温度下进行。