TW201326094A - 二苯胺化合物及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種便宜且簡便之二苯胺化合物的製造方法，該製造方法能解決反應性的低下、取代基的限定、高溫、高壓、或副產物等之先前技術中的問題。其更進一步提供一種能用於醫農藥的中間體等之二苯胺化合物。本發明之解決方法在於提供一種通式(3)所表示之二苯胺化合物的製造方法、及一種通式(3)所表示之二苯胺化合物，□其中該製造方法的特徵在於在鹼及醚類溶劑的存在下，使通式(2)所表示之苯胺化合物與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物反應。□

Description

二苯胺化合物及其製造方法
本發明係關於一種二苯胺化合物及其製造方法，此二苯胺化合物係因其二苯胺，而用於例如：各種的有機化合物(例如：醫農藥等的生物活性的有機化合物、或者機能性色素(functional dye)、電子材料等)或其合成中間體。
二苯胺化合物已作為醫農藥及其中間體、或機能性色素、電子材料等及其中間體而廣為所知(參照專利文獻1、2及3)。
以往，已知有以氯對硝基的鄰位進行單取代(monosubstituted)的2-氯硝苯化合物藉由其硝基的電子吸引性，而使其與苯胺化合物的反應進行(參照非專利文獻1)。
為了藉由共振效應使硝基的電子吸引性增加，相對於苯環，需要更佳的平面性，惟在以氯對硝基的鄰位進行單取代時，並不是完全沒有不良影響，但如非專利文獻1般，在特定的條件下亦有反應進行之報告例。
另一方面，在以氯對硝基的鄰位進行雙取代的2,6-二氯硝苯化合物與苯胺化合物的反應的情形下，為了使 氯存在於硝基的兩側，硝基與苯環不能成為共平面結構(coplanar structure)，硝基無法藉由共振效應來使其電子吸引性增加，有可能有親電子反應性低落之問題。
為了彌補那樣的親電子反應性低落之目的，已知有藉由導入強電子吸引基(硝基、三氟甲基或氰基等)至2,6-二氯硝苯化合物的3~5號位置而使2,6-二氯硝苯化合物的親電子反應性增加之方法；及藉由導入電子吸引基至苯胺類而提高苯胺化合物的胺基的酸度，並且藉由使苯胺化合物與鹼反應變容易而使其親核反應性增加之方法(參照專利文獻2)。然而，此等方法必須要導入電子吸引基至2,6-二氯硝苯化合物及苯胺化合物，也就是說，有所謂限定取代基之缺點。
以補償親電子反應性降低且不限定取代基的方法而言，已知有在高溫及/或高壓下進行的方法(參照專利文獻3及非專利文獻3、4)。然而，就高溫及/或高壓而言，在工業中進行時，有著大多伴隨著危險並且在特殊的製造設備上需要高成本之缺點。
作為被認為在高溫且高壓下進行的方法，已知有專利文獻3中記載之方法。然而，尤其是硝基化合物在高溫的情形下，已知其危險性極高。
以在高溫下進行的方法而言，亦已知有非專利文獻3中記載的方法。然而，除了前述的缺點，此方法具有較低的收率。
再者，就高溫及/或高壓的條件而言，如上述反應式，亦有2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)作為副產物 生成的可能性。另一方面，以氯對硝基的鄰位進行單取代的2-氯硝苯化合物的情形，由於苯胺化合物反應的位置為1個地方，則亦無2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)作為副產物生成的擔憂，因此被認為亦可在如高溫及/或高壓的極端條件下進行反應。然而，在以氯對硝基的鄰位進行雙取代的2,6-二氯硝苯化合物中，由於反應處存在有2個地方，則有2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)作為副產物生成的擔憂，因此在如高溫及/或高壓的極端條件下進行反應較為不佳。
作為例如在高壓下進行之方法，亦已知有非專利文獻4中記載的方法，但除了前述的缺點以外，此方法亦有收率低，並且2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)作為副產物而大量生成之缺點。
以補償親電子反應性降低、不限定取代基、且避免高溫及高壓之方法而言，已知有使用鈀觸媒的方法(參照非專利文獻2)。然而，使用如這樣的貴金屬觸媒所例示之高價的觸媒或試藥，由於成本高而在工業上不佳。
再者，在此條件下，亦有作為副產物之2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)大量生成的缺點，用於製造為目標之2-氯-6-苯基胺基硝苯化合物(單體)之二苯胺化合物並無法說是個好方法。
以補償親電子反應性降低、不限定取代基、且避免高溫及高壓之其他方法而言，已知有藉由將苯胺化合物的胺基甲醯胺化來提高酸度而易於反應之製造方法作為以氯對硝基的鄰位進行單取代的2-氯硝苯化合物與苯胺 化合物的反應例(參照非專利文獻5)。
然而，由於此方法的步驟數增加，因此不簡便，而且亦有需要高溫之步驟的缺點，此外，收率也比較低。
作為與上述類似之方法，亦已知有使苯胺化合物甲醯胺化，使其與2,6-二氯硝苯化合物反應後進行去甲醯化之製造方法(參照專利文獻1)。然而，此方法亦已確認收率並不高(參照比較例9)。
以補償親電子反應性降低、不限定取代基、且避免高溫及高壓之另一種方法而言，亦已知有在2-氯硝苯化合物與苯胺化合物的反應中，作為使用胺基吡唑化合物來代替苯胺化合物之反應例，係使用氫化鈉作為鹼、四氫呋喃作為溶劑，在室溫下使其反應之條件(參照非專利文獻6)。然而，在2,6-二氯硝苯化合物與苯胺化合物的反應中，使用非專利文獻6中記載的條件並無法獲得目標物(參照比較例2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/016841號公報
[專利文獻2]日本特開昭58-113151號公報
[專利文獻3]美國專利第2003/0236260號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Synlett.,564-566頁(2003年)
[非專利文獻2]Eur. J. Org. Chem.,2243-2250頁(2009年)
[非專利文獻3]Chem.Abstr.,43卷，第6175欄(1949年)
[非專利文獻4]Bull.Chem.Soc.Jpn.,67卷，196-202頁(1994年)
[非專利文獻5]J.Org.Chem.,42卷，1786-1790頁(1977年)
[非專利文獻6]J.Med.Chem.,32卷，2573-2582頁(1989年)
本發明之目的在於提供一種二苯胺化合物的製造方法，其能夠解決上述先前技術中1個以上的缺點或問題。
本發明之其他目的在於提供一種便宜的二苯胺化合物的製造方法，其無需伴隨著工業上的危險且使用特殊的製造設備之高溫及/或高壓，在安定的條件下使用容易得到的試藥，不使用如鈀觸媒等之高價的觸媒或試藥。
本發明的另一個目的在於提供一種二苯胺化合物的製造方法，其能夠抑制作為副產物之2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)的生成，而高收率且有效率地(例如：在工業規模下簡便地)供給更高純度的目標物。
本發明的另一個目的在於提供一種用於醫農藥及其中間體、或機能性色素、電子材料等及其中間體之二苯胺化合物。
鑒於如上述之狀況，本發明人針對製造二苯胺化合物之方法而專心重複研究，結果亦意外發現藉由在鹼及醚類溶劑的存在下，使後述通式(2)所表示之苯胺化合物 與後述通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物反應，而生成後述通式(3)所表示之二苯胺化合物，基於此見解而達到完成本發明。
即，本發明係藉由提供如下述[1]至[26]項中記載之發明而解決前述課題者。
[1]一種通式(3)所表示之二苯胺化合物的製造方法， (式中，Y、Z、m及n係表示與下述相同意義)，其特徵在於在鹼及醚類溶劑的存在下，使通式(2)所表示之苯胺化合物 (式中，Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，Z可為相同或不同)與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物 (式中，Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合 物的硝基的對位的鹵素原子除外；n係表示0~3的整數；n為2以上的時候，Y可為相同或不同)反應。
[2]一種如[1]中記載之前述通式(3)所表示之二苯胺化合物(式中，Y、Z、m及n係表示與前述相同意義)的製造方法，其特徵在於在醚類溶劑的存在下，使前述通式(2)所表示之苯胺化合物(式中，Z及m係表示與前述相同意義)與鹼反應後，使前述通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物(式中，Y及n係表示與前述相同意義)反應。
[3]如[1]或[2]中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中醚類溶劑為四氫呋喃。
[4]如[1]至[3]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為鹼金屬氫化物或鹼金屬。
[5]如[1]至[3]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為氫化鈉或鈉金屬。
[6]如[1]至[3]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為氫化鈉。
[7]如[2]至[6]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在40℃以上90℃以下的溫度下進行。
[8]如[2]至[6]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上80℃以下的溫度下進行。
[9]如[1]至[7]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上的通式(2)所表示之苯胺化 合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上的鹼。
[10]如[2]中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中醚類溶劑為四氫呋喃，鹼為氫化鈉，苯胺化合物與鹼的反應係在40℃以上90℃以下的溫度下進行，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上的鹼。
[11]如[1]至[10]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中Y為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。
[12]如[1]至[10]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，m為0~2的整數。
[13]如[1]至[10]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，Z為氯原子、甲基或甲氧基，m為0~2的整數。
[14]如[1]至[10]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，通式(2)所表示之苯胺化合物為對甲氧基苯胺。
[15]一種通式(3)所表示之二苯胺化合物 (式中，Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(3)所表示之二苯胺化合物的硝基的對位的鹵素原子除外；n係表示0~3的整數；n為2以上的時候，Y可為相同或不同；Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，Z可為相同或不同；其中CAS No.為872296-37-2、1172626-82-2、1172626-81-1、854873-67-9、828921-30-8、154595-53-6、854873-66-8之化合物除外)。
[16]如[15]中記載之二苯胺化合物，其中通式(3)的n為0，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，m為1或2。
[17]如[16]中記載之二苯胺化合物，其中通式(3)的Z為氯原子、甲基或甲氧基。
[18]如[15]中記載之二苯胺化合物，其中通式(3)的n為0，Z為C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基，m係表示1~5的整數。
[19]如[18]中記載之二苯胺化合物，其中Z為C1~C4烷氧基，m係表示1~3的整數。
[20]3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。
[21]如[1]至[14]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上6.0莫耳以下的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6- 二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上6.0當量以下的鹼。
[22]如[1]至[14]中任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上4.0莫耳以下的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上4.0當量以下的鹼。
[23]如[1]至[14]、[21]及[23]的任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上100℃以下的溫度下進行。
[24]如[1]至[14]、[21]及[23]的任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上90℃以下的溫度下進行。
[25]如[1]至[14]、[21]及[23]的任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在45℃以上85℃以下的溫度下進行。
[26]如[1]至[7]、[9]至[14]、[21]及[23]的任1項中記載之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上80℃以下的溫度下進行。
依據本發明方法，可提供二苯胺化合物之新穎的工業製造法。
若依據本發明方法，不影響到以氯對硝基的兩側的鄰位進行雙取代之2,6-二氯硝苯化合物所考量之親電子反應性降低之問題，同時無須導入電子吸引基至為原料之2,6-二氯硝苯化合物及苯胺化合物中，也就是說不用 限定取代基，也可製造目標之二苯胺化合物。
若進一步依據本發明方法，則使用工業上容易得到的鹼及醚類溶劑，即，不使用高價的觸媒或試藥而便宜地製造二苯胺化合物。
若進一步依據本發明方法，無需高溫(例如在100℃以下的溫度下)且無需高壓，即不伴隨工業上的危險且不用特殊的製造設備，在溫和的條件下能夠製造二苯胺化合物。
再者，在本發明方法下，能夠不生成為副產物之2,6-二(苯基胺基)硝苯化合物(二聚物)，而高收率且有效率地在工業規模下簡便地製造高純度的二苯胺化合物。
因此，本發明之方法亦對環境友善，且工業上的利用價值高。
再者，依據本發明方法，可提供一種能用作醫農藥及其中間體、或機能性色素、電子材料等及其中間體且為新穎化合物之二苯胺化合物。
[實施發明之形態]
以下，針對本發明詳細地進行說明。
(二苯胺化合物的製造方法)
本發明方法係在鹼及醚類溶劑的存在下，使通式(2)所表示之苯胺化合物與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物反應之通式(3)所表示之二苯胺化合物的製造方法。
本發明方法係特別是在醚類溶劑的存在下使通式(2)所表示之苯胺化合物與鹼反應後，使其與通式(1)所表 示之2,6-二氯硝苯化合物反應之通式(3)所表示之二苯胺化合物的製造方法。
以下針對在本說明書中所使用的用語進行說明。
鹵素原子係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1~C4烷基係意指碳數為1~4的直鏈或支鏈狀的烷基，作為C1~C4烷基，可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
C1~C4烷氧基係意指烷基部分為具有與前述C1~C4烷基相同意思之(C1~C4烷基)-O-基，作為C1~C4烷氧基，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基。
C1~C4鹵烷基係意指經相同或不同之1~9個的鹵素原子取代之碳數為1~4的直鏈或支鏈狀的烷基，作為C1~C4鹵烷基，可列舉例如：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2-二氯乙基、2-溴-2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2-氯-1-甲基乙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、3-溴-3,3-二氟丙基、3,3-二氯-3-氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,2-三氟-1-氟甲基乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-氟甲基乙基、七 氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、2,3-二氯-1,1,2,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、2-氯-1,1-二甲基乙基、2,2-二氯-1,1-二甲基乙基、4,4,4-三氟丁基、2,3,4-三氯丁基、4-氯-4,4-二氟丁基、4-溴-4,4-二氟丁基、4,4-二氯-4-氟丁基、3,3,3-三氟-1-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基、2-氯-1-氯甲基-2-甲基乙基、2,2,3,3,4,4-六氟丁基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、3,3-二氯-4,4,4-三氟丁基、3,4-二氯-3,4,4-三氟丁基、4-溴-3,3,4,4-四氟丁基、4-溴-3-氯-3,4,4-三氟丁基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基、3,3,3-三氟-2-三氟甲基丙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、2,3,3,3-四氟-2-三氟甲基丙基、1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基、九氟丁基、4-氯-1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基或2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基等。較佳為可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、3,3,3-三氟-1-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基、3,3,3-三氟-2-三氟甲基丙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、2,3,3,3-四氟-2-三氟甲基丙基、1,1,2,2,3,3,4,4-八氟丁基、九氟丁基或2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基。再更佳為可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3- 氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基或九氟丁基。
C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基係意指烷氧基部分為具有與前述C1~C4烷氧基相同意思且烷基部分為具有與前述C1~C4烷基相同意思之C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基，作為C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基，可列舉例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、二級丁氧基甲基、異丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-異丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-(二級丁氧基)乙基、1-異丁氧基乙基、1-(三級丁氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-(二級丁氧基)乙基、2-異丁氧基乙基、2-(三級丁氧基)乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-異丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-(二級丁氧基)丙基、3-異丁氧基丙基、3-(三級丁氧基)丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-異丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、4-(二級丁氧基)丁基、4-異丁氧基丁基或4-(三級丁氧基)丁基等。
C1~C4烷氧基羰基係意指烷氧基部分為具有與前述C1~C4烷氧基相同意思之(C1~C4烷氧基)-C(=O)-基，作為C1~C4烷氧基羰基，可列舉例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基或三級丁氧基羰基等。
(2,6-二氯硝苯化合物)
首先，針對作為本發明方法之原料使用之上述通式(1)所表示之原料化合物進行說明。
通式(1)中的Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物的硝基的對位的鹵素原子(即，4號位置的鹵素原子)除外；n係表示0~3的整數；n為2以上的時候，多個Y可互為相同或互為不同。
在通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物的硝基的對位的鹵素原子(即，4號位置的鹵素原子)存在的情形下，該鹵素原子由於參與反應，難以收率佳地得到目標之化合物，因此具有通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物的硝基的對位的鹵素原子者從本發明的範圍中除去。
作為通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物，具體而言，可列舉例如：2,6-二氯硝苯、2,6-二氯-3-氟硝苯、2,3,6-三氯硝苯、3-溴-2,6-二氯硝苯、2,6-二氯-3-碘硝苯、2,3,5,6-四氯硝苯、2,6-二氯-4-甲基硝苯、2,6-二氯-3-甲基硝苯、2,6-二氯-4-乙基硝苯、2,6-二氯-3-乙基硝苯、 2,6-二氯-4-丙基硝苯、2,6-二氯-3-丙基硝苯、2,6-二氯-4-丁基硝苯、2,6-二氯-3-丁基硝苯、2,6-二氯-4-(三級丁基)硝苯、2,6-二氯-3-(三級丁基)硝苯、2,6-二氯-4-甲氧基硝苯、2,6-二氯-3-甲氧基硝苯、2,6-二氯-4-乙氧基硝苯、2,6-二氯-3-乙氧基硝苯、2,6-二氯-4-丙氧基硝苯、2,6-二氯-3-丙氧基硝苯、2,6-二氯-4-丁氧基硝苯、2,6-二氯-3-丁氧基硝苯、2,6-二氯-4-(三級丁氧基)硝苯、2,6-二氯-3-(三級丁氧基)硝苯、2,6-二氯-4-三氟甲基硝苯、2,6-二氯-3-三氟甲基硝苯、2,6-二氯-4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硝苯、2,6-二氯-3-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)硝苯等。
通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物係周知的化合物、或是能夠藉由周知的方法從周知的化合物來製造的化合物。
(苯胺化合物)
接著，針對作為本發明方法之原料使用之上述通式 (2)所表示之原料化合物進行說明。
通式(2)中的Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，多個Z可互為相同或互為不同。
作為通式(2)所表示之苯胺化合物，具體而言，可列舉例如：苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、4-溴苯胺、4-碘苯胺、2-甲苯胺、3-甲苯胺、4-乙苯胺、4-丙苯胺、4-丁苯胺、4-三級丁苯胺、2-甲氧苯胺、3-甲氧苯胺、4-甲氧苯胺、 4-乙氧苯胺、4-丙氧苯胺、4-丁氧苯胺、4-二級丁氧苯胺、4-異丁氧苯胺、4-三級丁氧苯胺、2-三氟甲苯胺、3-三氟甲苯胺、4-三氟甲苯胺、4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺、4-(3,3,3-三氟丙基)苯胺、4-(3,3,3,2,2-五氟丙基)苯胺、2-甲氧基甲苯胺、3-甲氧基甲苯胺、4-甲氧基甲苯胺、4-(2-甲氧基乙基)苯胺、4-(3-甲氧基丙基)苯胺、4-(4-甲氧基丁基)苯胺、4-乙氧基甲苯胺、4-丁氧基甲苯胺、2-甲氧基羰基苯胺、3-甲氧基羰基苯胺、4-甲氧基羰基苯胺、4-乙氧基羰基苯胺、4-丙氧基羰基苯胺、 4-丁氧基羰基苯胺、4-(三級丁氧基羰基)苯胺、2,4-二氯苯胺、3,4-二氯苯胺、3,5-二氯苯胺、2,5-二氯苯胺、2,6-二氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2,4-二甲苯胺、3,4-二甲苯胺、3,5-二甲苯胺、2,6-二甲苯胺、2,4-二甲氧苯胺、3,4-二甲氧苯胺、3,5-二甲氧苯胺、2,6-二甲氧苯胺、3,4,5-三甲氧苯胺、2-氟-4-甲苯胺、3-氟-4-甲苯胺、4-氟-3-甲苯胺、2-氯-4-甲苯胺、3-氯-4-甲苯胺、4-氯-3-甲苯胺、3-氟-4-甲氧苯胺、4-氟-3-甲氧苯胺、 3-氯-4-甲氧苯胺、4-氯-3-甲氧苯胺、3-甲基-4-甲氧苯胺、4-甲基-3-甲氧苯胺等。
通式(2)所表示之苯胺化合物係周知的化合物、或是能夠藉由周知的方法從周知的化合物來製造的化合物。
(苯胺化合物的使用量)
從收率等的觀點來看，本發明方法中的通式(2)所表示之苯胺化合物的使用莫耳比係相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示之苯胺化合物通常可例示1.0莫耳以上，較佳為可例示2.0莫耳以上。進一步從經濟的觀點等來看，通式(2)所表示之苯胺化合物的使用莫耳比係相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示之苯胺化合物通常可例示10.0莫耳以下，較佳為可例示6.0莫耳以下，更佳為可例示4.0莫耳以下。因此，通式(2)所表示之苯胺化合物的使用莫耳比係相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物(原料化合物)而言，通式(2)所表示之苯胺化合物通常可例示1.0~10.0莫耳，較佳為可例示1.0~6.0莫耳，更佳為可例示2.0~6.0莫耳，再更佳為可例示2.0~4.0的範圍。
(二苯胺化合物)
接著，針對藉由本發明方法而得到之通式(3)所表示之二苯胺化合物進行說明。
通式(3)中的Y、Z、m及n係表示與前述相同意義； 即，Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(3)所表示之二苯胺化合物的硝基的對位的鹵素原子除外；n係表示0~3的整數；n為2以上的時候，多個Y可互為相同或互為不同；Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，多個Z可互為相同或互為不同。又，如下所示，CAS No.為872296-37-2、1172626-82-2、1172626-81-1、854873-67-9、828921-30-8、154595-53-6、854873-66-8之化合物為周知，因此從本發明之二苯胺化合物的範圍中排除。
通式(3)的較佳化合物為一種二苯胺化合物，其中n為0，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，m為1或2(m為2的時候，Z可為相同或不同)；更佳的化合物為一種二苯胺化合物，其中n為0，Z為氯原子、甲基或甲氧基，m為1或2(m為2的時候，Z可為相同或不同)。
通式(3)的較佳化合物為一種二苯胺化合物，其中n為0，Z為C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基，m係表示1~5的整數(m為2以上的時候，Z可為相同或不同)；更佳的化合物為一種二苯胺化合物，其中n為0，Z為C1~C4烷氧基，m係表示1~3的整數(m為2以上的時候，Z可為相同或不同)。
通式(3)的較佳化合物係Z為C1~C4烷氧基，更佳為甲氧基。
通式(3)的特佳化合物為3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2- 硝苯胺。
作為使用本發明方法所製造之通式(3)所表示之二苯胺化合物，具體來說，可列舉例如：3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(2-氯苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-氟苯基)-2-硝苯胺、N-(4-溴苯基)-3-氯-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-碘苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝苯胺、N-[4-(三級丁基)苯基]-3-氯-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、N-[4-(三級丁氧基)苯基]-3-氯-2-硝苯胺、3-氯-2-硝基-N-(4-三氟甲基苯基)苯胺、3-氯-N-[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)苯基]-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲氧基羰基苯基)-2-硝苯胺、N-[4-(三級丁氧基羰基)苯基]-3-氯-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲氧基甲基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-[4-(4-甲氧基丁基)苯基]-2-硝苯胺、N-(4-丁氧基甲基苯基)-3-氯-2-硝苯胺、3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、 3-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3,4-二氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、4-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硝苯胺、5-(三級丁基)-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、5-(三級丁氧基)-3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺、3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-5-三氟甲苯胺、3-氯-5-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺等。
(使用3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺之農藥的製造方法)
使用本發明之化合物3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺，並依照實施例19~23中記載之方法，可提供一種能用於農藥之5-氯-3-(2-羥基-6-側氧-1-環己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-(1H)-酮(專利文獻1)之簡便且經濟的合成法。
(鹼)
接著，針對本發明方法所使用之鹼進行說明。鹼只要能讓例如本發明方法中之後述任一個反應進行，則可以是任何的鹼。作為本發明方法所使用之鹼，可列舉例如：鹼金屬氫化物或鹼金屬，較佳為可列舉鹼金屬氫化物。
(鹼金屬氫化物)
以鹼金屬氫化物而言，可列舉例如：氫化鈉或氫化鉀，較佳為可列舉氫化鈉。
(鹼金屬)
以鹼金屬而言，可列舉例如：鈉金屬或鉀金屬，較佳為可列舉鈉金屬。
作為本發明方法所使用之鹼，從易獲得性、操作的簡便、或價格等的觀點來看，係例如：較佳為可列舉鹼金屬氫化物或鹼金屬，更佳為可列舉氫化鈉或鈉金屬，更佳為可列舉氫化鈉。
上述的鹼皆可單獨使用，或是亦可使用任意的比例混合2種以上的鹼。
(鹼的使用量)
以本發明方法所使用之鹼的使用量而言，相對於通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物1莫耳，較佳為可例示1當量以上，更佳為可例示1.0~10.0當量，再更佳為可例示2.0~6.0，特佳為可例示2.0~4.0當量的範圍。
(醚類溶劑)
接著，針對本發明方法所使用之醚類溶劑進行說明，在本發明方法中使用醚類作為溶劑。
(醚類)
醚類只要能讓例如本發明方法中之後述任一個反應進行，則可以是任何的醚類。作為醚類，可列舉例如：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基-三級丁基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二-三級丁基醚、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲 醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)或1,4-二烷等，但較佳為可列舉四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或環戊基甲基醚，更佳為可列舉四氫呋喃。
(醚類的使用方法；單獨或醚類彼此的混合)
作為醚類溶劑，亦可單獨使用上述醚類的一種，或亦可在任意的比例下混合使用2種以上的上述醚類。
(醚類溶劑的使用量)
相對於通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物1莫耳，醚類溶劑的使用量通常可例示10.0L(公升)以下，較佳為可例示0.01~10.0L，更佳為可例示0.01~5.0L，再更佳為可例示0.1~5.0L，特佳為可例示0.2~3.0L的範圍。
(混合溶劑)
醚類溶劑可單獨使用，或可作為與醚類溶劑以外的其他1種以上的溶劑的混合溶劑使用。
(醚類溶劑以外的其他溶劑)
混合溶劑所使用之其他溶劑可以是如亦不阻礙例如本發明方法中後述的任一個反應般的、不給予本發明方法不良影響之任何溶劑。作為混合溶劑所使用之其他溶劑，可列舉例如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或硝苯等的芳香族烴類或丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK)等的酮類，較佳為可列舉苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或硝苯等的芳香族烴類，更佳為可列舉甲苯、二甲苯或氯苯，再更佳為可列舉甲苯或二甲苯，特佳為可列舉甲苯，惟不限於此等。
(醚類溶劑以外的其他溶劑的使用量)
使用混合溶劑所使用之其他溶劑時，其他溶劑的使用量可以是如亦不阻礙例如本發明方法中後述的任一個反應般的、不給予本發明方法不良影響之任何範圍。作為其他溶劑的使用量，相對於通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物1莫耳，通常可例示10.0L(公升)以下，較佳為可例示0.01~10.0L，更佳為可例示0.01~5.0L，再更佳為可例示0.1~5.0L，特佳為可例示0.2~3.0L的範圍，惟不限於此等。
(混合溶劑的比率)
使用混合溶劑所使用之其他溶劑時，混合溶劑中的其他溶劑與醚類溶劑的混合比率可以是如亦不阻礙例如本發明方法中後述的任一個反應般的、不給予本發明方法不良影響之任何範圍。
混合溶劑中的其他溶劑與醚類溶劑的混合比率為使用下述式所表示的數值。
混合比率(vol/vol)=其他溶劑/醚類溶劑
使用上述式所表示的混合比率係通常可例示10以下，較佳為可例示0.1以上10以下，更佳為可例示0.2以上5以下，再更佳為可例示0.25以上4以下的範圍，惟不限於此等。
(苯胺化合物與鹼的反應溫度)
從反應性、抑制副產物及經濟性等的觀點來看，通式(2)所表示之苯胺化合物與鹼的反應溫度係通常可例示40℃以上100℃以下，較佳為可例示40℃以上90℃以下，更佳為可例示45℃以上85℃以下，再更佳為可例示 50℃以上80℃以下的範圍，惟不限於此等。
(苯胺化合物與鹼的反應時間)
從抑制副產物及經濟性等的觀點來看，通式(2)所表示之苯胺化合物與鹼的反應時間並無特別的限制，惟通常可例示0.1小時~48小時，較佳為可例示0.1小時~30小時，更佳為可例示0.1小時~24小時，再更佳為可例示0.1小時~12小時，特佳為可例示0.1小時~8小時的範圍。
(使苯胺化合物與鹼反應後之與2,6-二氯硝苯化合物的反應溫度)
從反應性、抑制副產物及經濟性等的觀點來看，使通式(2)所表示之苯胺化合物與鹼反應後，使其與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物反應之溫度係通常可例示-80℃(負80℃)以上100℃以下，較佳為可例示-40℃以上50℃以下，更佳為可例示-35℃以上45℃以下，再更佳為可例示-30℃以上40℃以下，特佳為可例示-30℃以上35℃以下的範圍，惟不限於此等。
(使苯胺化合物與鹼反應後之與2,6-二氯硝苯化合物的反應時間)
從抑制副產物及經濟性等的觀點來看，使通式(2)所表示之苯胺化合物與鹼反應後，使其與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物反應之時間並無特別的限制，但通常可例示0.1小時~48小時，較佳為可例示0.1小時~30小時，更佳為可例示0.1小時~24小時，再更佳為可例示0.1小時~12小時，特佳為可例示0.2小時~8小時的範圍。
若依據本發明方法，則不使用特別的反應裝置，即 可在穩定的條件下高收率地生成通式(3)所表示之二苯胺化合物。所得到之通式(3)所表示之二苯胺化合物係可用於醫農藥及機能性色素、電子材料等及其合成中間體。
(收率)
在本發明中，目標生成物的收率較佳為70%以上，更佳為75~95%，再更佳為77~95%(特佳為79~95%)。
此收率係可從相對於為原料之通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物的莫耳數之所得之目標物之二苯胺化合物的莫耳數來計算。即，本發明中的收率係由以下的式來表示。
收率(%)=100×{(所得之目標物的莫耳數)/(原料的通式(1)的莫耳數)}
在後述實施例1~18中，理論上能夠由原料的通式(1)之2,6-二氯硝苯化合物1莫耳，製造出目標的二苯胺化合物1莫耳。因此，能夠從此理論值計算出實際的收率。
實施例
在以下列舉實施例，以進一步詳細說明本發明，惟本發明並非受到此等實施例所限定者。在本說明書中，室溫係表示從10℃到35℃。此外，實施例及參考例的各物性測定係使用下列機器。1H核磁共振光譜(1H-NMR)：JEOL JMN-Lambda300、JEOL JMN-Lambda-400(日本電子股份有限公司製)、內基準物：四甲基矽烷；質量分析：HP6890(FID)(Agilent公司製)；熔點：Yanaco Mp-500V(Anatec Yanaco公司製)。
實施例1 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.32g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率80%)
熔點：73-74℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.30(s,1H),6.83-7.20(m,7H),3.83(s,3H)ppm.
實施例2 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返 回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.31g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率79%)
實施例3 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.40g(36mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加4.23g(34mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.47g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率85%)
實施例4 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.40g(36mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加4.23g(34mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的 反應液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.40g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率83%)
實施例5 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使9.30g(250mmol)的純度64.5%的氫化鈉懸浮在48.2mL的THF中，於氮氣氣流下，在60℃下滴下28.3g(230mmol)的對甲氧基苯胺之32.0mL的THF溶液，在相同溫度下攪拌1小時。之後，冷卻至室溫，在11~15℃下將所得到的反應液滴下至19.2g(100mmol)的2,6-二氯硝苯之117.8mL的甲苯溶液中。滴下結束後，在相同溫度下攪拌1小時，將所得到的溶液注入至64.8mL的水、52.1mL的濃鹽酸中。所得到的有機相進一步以22.5mL的水洗淨後，餾出THF，而得到作為紅色溶液之65.6g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的甲苯溶液。以HPLC絕對檢量曲線法(absolute calibration curve method)分析此甲苯溶液，結果3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的收率為87%。
實施例6 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使0.48g(13mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加1.41g(11mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之0.70g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率24%)
實施例7 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使0.48g(13mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加1.41g(11mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之0.88g的目標之3- 氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率30%)
實施例8 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的CPME(環戊基甲基醚)中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的CPME溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之1.33g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率46%)
實施例9 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的2-甲基四氫呋喃中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的2-甲基四氫呋喃溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液 注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之1.01g的目標之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺，但含有雜質。(目標物氣相層析純度90%)
實施例10 3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)間甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.24g的目標之3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率77%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.35-7.46(m,2H),7.20-7.28(m,2H),6.93-6.96(m,1H),6.69-6.74(m,3H),3.80(s,3H)ppm.
實施例11 3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)鄰甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色液體之2.22g的目標之3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率77%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.93-7.46(m,8H),3.88(s,3H)ppm.
實施例12 3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的對甲苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃 取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色液體之2.33g的目標之3-氯-N-(4-甲基苯基)-2-硝苯胺，但混入了原料與雜質。(目標物氣相層析純度66%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.04-7.46(m,7H),6.87-6.89(m,1H),2.35(s,3H)ppm.
實施例13 3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的間甲苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色液體之2.24g的目標之3-氯-N-(3-甲基苯基)-2-硝苯胺，但混入了原料與雜質。(目標物氣相層析純度81%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.17-7.47(m,4H),6.90-6.97(m,4H),2.34(s,3H)ppm.
實施例14 3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.57g(24mmol)的鄰甲苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色液體之1.85g的目標之3-氯-N-(2-甲基苯基)-2-硝苯胺，但混入了原料與雜質。(目標物氣相層析純度82%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.11-7.47(m,6H),6.78-6.89(m,2H),2.24(s,3H)ppm.
實施例15 3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對氯苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml 的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.58g的目標之3-氯-N-(4-氯苯基)-2-硝苯胺。(收率87%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.00-7.46(m,8H)ppm.
實施例16 3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的間氯苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅褐色結晶之2.64g的目標之3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝苯胺。(收率89%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.99-7.45(m,8H)ppm.
實施例17 3-氯-N-(2-氯苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml 的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的鄰氯苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅褐色結晶之2.51g的目標之3-氯-N-(3-氯苯基)-2-硝苯胺。(收率85%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.02-7.45(m,8H)ppm.
實施例18 3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣氣流下，在70℃下添加3.78g(24mmol)的3-氯-4-甲氧苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰。所得到的粗生成物係使用管柱層析術來進行精製，而得到作為紅色結晶之2.51g的目 標之3-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。(收率77%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：6.89-7.47(m,7H),3.92(s,3H)ppm.
實施例19 3-氯-N1-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺的製造
將3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺235.6g(0.85mol)溶解在800ml的甲苯、350ml的水中，添加236.4g(4.4mol)的鐵粉、35ml的乙酸，使用機械攪拌器在130℃下激烈攪拌4小時。反應結束後，使用過濾助劑來過濾反應溶液，使用甲苯萃取濾液。有機相係使用1L的10%氫氧化鈉水溶液洗淨3次。以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下餾出溶劑，而得到作為棕色結晶之205.6g的3-氯-N1-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺。(收率98%)
熔點：65-66℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.02(dd,J=8.0Hz,J=1.1Hz,1H),6.90(dd,J=8.0Hz,J=1.1Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),6.64(dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.08(s,2H),3.77(s,3H)ppm.
實施例20 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯的製造
將205.6g(0.83mol)的3-氯-N1-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺溶解在1L的甲苯中，添加173.2g(1.0mol)的中草酸二乙酯(diethyl ketomalonate)，一邊使用迪安斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)來去除生成的水，一邊回流2小 時。反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫，放置一個晚上，使副產物的結晶析出。過濾副產物，以1L的10%鹽酸洗淨反應溶液2次後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下餾出溶劑，得到粗生成物。使用乙醇將粗生成物進行再結晶，而得到白色結晶之213.4g的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。(收率72%)
熔點：128-129℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.44(dd,J=8.2Hz,J=2.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.2Hz,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=9.6Hz,2H),7.10(d,J=9.6Hz,2H),6.69(dd,J=8.2Hz,J=2.5Hz,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)ppm.
實施例21 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸的製造
將213.4g(0.6mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯溶解在350ml的二烷、350ml的水中，添加90.6g(0.66mol)的碳酸鉀，在110℃下攪拌3小時。反應結束後，在減壓下餾出二烷，使用1L的乙酸乙酯將水層洗淨2次。之後，添加6N的鹽酸至水層使得pH<4，過濾所析出的結晶並進行乾燥，而得到白色結晶之192.0g的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸。(收率97%)
熔點：198-200℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：13.62(s,1H),7.62(dd,J=8.5Hz,J=1.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.22(d, J=9.1Hz,2H),7.17(d,J=9.1Hz,2H),6.82(dd,J=8.5Hz,J=1.4Hz,1H),3.93(s,3H)ppm.
實施例22 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羰基氯化物的製造
將192.0g(0.58mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-甲酸溶解至800ml的二氯甲烷中，添加96g(0.75mol)的草醯氯、2滴的DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，在40℃下攪拌2小時。反應結束後，餾出溶劑，加入甲苯(500ml×2)以共沸除去過剩的草醯氯，得到5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羰基氯化物。所得到的粗生成物係以此狀態用在接下來的反應中。
熔點：131-134℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=7.9Hz,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),6.72(d,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H)ppm.
實施例23 5-氯-3-(2-羥基-6-側氧-1-環己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-(1H)-酮的製造
將202.5g(0.58mol)的5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羰基氯化物溶解至800ml的二氯甲烷中，在氮氣氣流下冷卻至0℃。在10℃以下將溶解84.8g(0.75mol)的1,3-環己二酮、88.3g(0.87mol)的三乙胺在250ml的二氯甲烷中的溶液滴下至該反應液中。滴下結束 後，在室溫下攪拌3小時。接著，添加88.3g(0.87mol)的三乙胺、5.0g(0.06mol)的丙酮氰醇(acetone cyanhydrin)至反應溶液中並攪拌一個晚上。反應結束後，反應溶液係以1L的10%鹽酸洗淨3次，以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下餾出溶劑，得到粗生成物。粗生成物係以乙酸乙酯洗淨，而得到白色結晶之227.9g的5-氯-3-(2-羥基-6-側氧-1-環己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-(1H)-酮。(收率93%)
熔點：249-251℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：16.23(s,1H),7.39(m,1H),7.25-7.30(m,3H),7.09(m,2H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.75(t,J=12.6Hz,2H),2.44(brs,2H),2.06(t,J=12.9Hz,2H)ppm.
以實施例23所製造的5-氯-3-(2-羥基-6-側氧-1-環己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-(1H)-酮係具有如專利文獻所表示之國際公開第2009/016841號公報中記載之優異的除草活性，且在產業上是有用的。
比較例1 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造法之研討 WO2009/016841(專利文獻1)、參考例7(1)中記載之方法
將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯及1.41g(11mmol)的對甲氧基苯胺溶解至15ml的DMF(N,N-二甲基甲醯胺)中，添加1.73g(13mmol)的碳酸鉀，在75℃下加熱攪拌12小時。將反應混合物注入至水中，並以乙酸乙酯進行萃取。經萃取的有機相係依照水、10%鹽酸、水、飽和氯化 鈉水溶液的順序洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法及NMR進行確認，為原料回收。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例2 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討 J.Med.Chem.,32卷，2573-2582頁(1989年)的製造法
使1.28g(10mmol)的對甲氧基苯胺溶解至15ml的THF中，在室溫下添加0.60g(16mmol)的純度62.3%氫化鈉至該溶液中。維持該狀態在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯至該溶液中。將所得到的反應溶液於氮氣下、在室溫下攪拌12小時。攪拌結束後，將反應溶液注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機層係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法進行確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，可確認所期望的反應並未進行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例3 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反 應混合溶液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的DMF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應混合溶液注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，可確認所期望的反應並未進行。
比較例4 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應混合溶液滴入至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的NMP溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應混合溶液注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，可確認所期望的反應並未進行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例5 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應混合溶液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的DMF溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，可確認所期望的反應並未進行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例6 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，於氮氣氣流下，在70℃下添加2.95g(24mmol)的對甲氧基苯胺，在相同溫度下攪拌2小時。將所得到的反應混合溶液冷卻至-20℃，將2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的NMP溶液滴下至該溶液中，使其不超過內溫為-20℃。滴下結束後，在-20~-25℃下攪拌30分鐘，之後返回到室溫。將所得到的反應溶液注入至150ml的水、10ml的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的有機相係以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，在減壓下進行濃縮，經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，可確認所期望的反應並未進行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例7 3-(3-氯-2-硝基苯基胺基)-4-氰基-1-甲基吡唑的製造之研討
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在10ml的THF中，於氮氣下，在70℃下添加2.88g(24mmol)的3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈，在相同溫度下攪拌2小時。之後，冷卻至室溫，在10~15℃下將所得到的反應混合溶液滴下至2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯之15ml的THF溶液中。滴下結束後，在10~15℃下攪拌1小時，將所得到的反應混合溶液注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸，以乙酸乙酯150ml×2進行萃取。所得到的乙酸乙酯相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，僅確認到原料之2,6-二氯硝苯，所期望的反應並未進行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.37-7.50(m,3H)ppm.
比較例8 3-(3-氯-2-硝基苯基胺基)-4-氰基-1-甲基吡唑的製造之研討
J.Med.Chem.,32卷，2573-2582頁(1989年)的製造法
使1.27g(10mmol)的3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈溶解在15ml的THF中，在室溫下添加0.60g(16mmol)的純度62.3%氫化鈉至該溶液中。維持該狀態在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯至該溶液中。將所得到的反應溶液於氮氣下、在室溫下攪拌12小時。攪拌結束後，將反應溶液注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的乙酸乙酯相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。經使用氣相層析法確認，無法看到目標物的波峰。經使用NMR進行確認，為2,6-二氯硝苯及3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈的混合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2,6-二氯硝苯；7.37-7.50(m,3H)ppm.
3-胺基-1-甲基吡唑-4-甲腈；4.09(br.s,3H),3.73(s,3H)ppm.
比較例9 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺的製造之研討 來自N-(4-甲氧基苯基)甲醯胺的製造
使1.00g(26mmol)的純度62.3%的氫化鈉懸浮在5ml的NMP(N-甲基吡咯啶酮)，於氮氣下，在室溫下添加N-(4-甲氧基苯基)甲醯胺3.62g(24mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在室溫下添加2.0g(10mmol)的2,6-二氯硝苯，將所得到的反應溶液在室溫下攪拌20小時攪拌。將反應溶液加熱至140℃，加熱攪拌10小時。經使用氣相層析法確認，可確認到目標物的波峰，因此使反應溶液冷卻至室溫為 止後，注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的乙酸乙酯相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。接著，添加20mL的MeOH與3mL的濃鹽酸，加熱回流30分鐘。反應結束後，濃縮溶劑，再次注入至150ml的水、10mL的濃鹽酸中，並以乙酸乙酯(100ml×2)進行萃取。所得到的乙酸乙酯相係以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。使用管柱層析術來進行精製粗生成物，得到1.08g的目標物。(收率39%)(氣相層析分析方法)
關於上述氣相層析分析方法的詳細情況，係可依照需要，參照以下的文獻。
(a)日本化學會(公司)編「新實驗化學講座9分析化學II」、第60~86頁(1977年)、發行者飯泉新吾、丸善股份有限公司
(b)日本化學會(公司)編、「實驗化學講座20-1分析化學」第5版、第121~129頁(2007年)、發行者 村田誠四郎、丸善股份有限公司(例如：關於氣相層析分析的具體使用方法與條件，係可參照第123~127頁)
(HPLC分析方法)
關於上述HPLC分析方法的詳細情況，係可依照需要，參照以下的文獻。
(a)日本化學會(公司)編「新實驗化學講座9分析化學II」、第86~112頁(1977年)、發行者 飯泉新吾、丸善股份有限公司(例如：關於可使用於管柱之填充劑-移動相的組 合，係可參照第93~96頁)
(b)日本化學會(公司)編、「實驗化學講座20-1分析化學」第5版、第130~151頁(2007年)、發行者 村田誠四郎、丸善股份有限公司(例如：關於逆相層析分析的具體使用方法與條件，係可參照第135~137頁)
[產業上之可利用性]
若依據本發明，可提供一種二苯胺化合物之新穎的工業製造法。
在本發明方法中，藉由能夠使用作為原料之前述通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物，而使用工業上容易得到的試藥，不使用高價的觸媒或試藥而便宜地，進一步不使用特殊的反應裝置，在穩定的條件下及簡便的操作下製造二苯胺化合物。
又，在本發明方法中，在抑制副產物的生成的同時，亦能夠有效率地在工業規模下製造高收率且高純度的二苯胺化合物。副產物的抑制亦降低環境負荷。
再者，本發明方法亦不排放來自貴金屬觸媒等的過渡金屬之有害的廢棄物，因此廢棄物處理是很容易的，對環境亦友善。
使用本發明方法而得到之前述通式(3)所表示之二苯胺化合物係可用於醫農藥及其中間體、或機能性色素、電子材料等及其中間體。例如：以實施例23所製造的5-氯-3-(2-羥基-6-側氧-1-環己烯羰基)-1-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-(1H)-酮係具有如專利文獻所表示之國際公開第2009/016841號公報中記載之優異的除草活性，且在產 業上是有用的。因此，本發明方法在工業上的利用價值高。

Claims (26)

  1. 一種通式(3)所表示之二苯胺化合物的製造方法， (式中，Y、Z、m及n係表示與下述相同意義)，其特徵在於在鹼及醚類溶劑的存在下，使通式(2)所表示之苯胺化合物 (式中，Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，Z可為相同或不同)與通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物 (式中，Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物的硝基的對位的鹵素原子除外；n係表示0~3的整數；n為2以上的時候，Y可為相同或不同)反應。
  2. 一種如申請專利範圍第1項之該通式(3)所表示之二苯胺化合物(式中，Y、Z、m及n係表示與前述同義)的製 造方法，其特徵在於在醚類溶劑的存在下，使該通式(2)所表示之苯胺化合物(式中，Z及m係表示與前述同義)與鹼反應後，使其與該通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物(式中，Y及n係表示與前述同義)反應。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之二苯胺化合物的製造方法，其中醚類溶劑為四氫呋喃。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為鹼金屬氫化物或鹼金屬。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為氫化鈉或鈉金屬。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中鹼為氫化鈉。
  7. 如申請專利範圍第2至6項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在40℃以上90℃以下的溫度下進行。
  8. 如申請專利範圍第2至6項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上80℃以下的溫度下進行。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上的鹼。
  10. 如申請專利範圍第2項之二苯胺化合物的製造方法，其中醚類溶劑為四氫呋喃，鹼為氫化鈉，苯胺化合物與 鹼的反應係在40℃以上90℃以下的溫度下進行，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上的鹼。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中Y為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，m為0~2的整數。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，Z為氯原子、甲基或甲氧基，m為0~2的整數。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中n為0，通式(2)所表示之苯胺化合物為對甲氧基苯胺。
  15. 一種通式(3)所表示之二苯胺化合物， (式中，Y係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵烷基，其中通式(3)所表示之二苯胺化合物的硝基的對位的鹵素原子除外；n係表示0~3的整數；n 為2以上的時候，Y可為相同或不同；Z係表示鹵素原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基；m係表示0~5的整數；m為2以上的時候，Z可為相同或不同；其中CAS No.為872296-37-2、1172626-82-2、1172626-81-1、854873-67-9、828921-30-8、154595-53-6、854873-66-8之化合物除外)。
  16. 如申請專利範圍第15項之二苯胺化合物，其中通式(3)的n為0，Z為鹵素原子、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基，m為1或2。
  17. 如申請專利範圍第16項之二苯胺化合物，其中通式(3)的Z為氯原子、甲基或甲氧基。
  18. 如申請專利範圍第15項之二苯胺化合物，其中通式(3)的n為0，Z為C1~C4烷氧基、C1~C4鹵烷基、C1~C4烷氧基(C1~C4)烷基或C1~C4烷氧基羰基，m係表示1~5的整數。
  19. 如申請專利範圍第18項之二苯胺化合物，其中Z為C1~C4烷氧基，m係表示1~3的整數。
  20. 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝苯胺。
  21. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上6.0莫耳以下的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上6.0當量以下的鹼。
  22. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0莫耳以上4.0莫耳以下的通式(2)所表示之苯胺化合物，相對於1莫耳的通式(1)所表示之2,6-二氯硝苯化合物而使用2.0當量以上4.0當量以下的鹼。
  23. 如申請專利範圍第1至14、21及23項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上100℃以下的溫度下進行。
  24. 如申請專利範圍第1至14、21及23項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上90℃以下的溫度下進行。
  25. 如申請專利範圍第1至14、21及23項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在45℃以上85℃以下的溫度下進行。
  26. 如申請專利範圍第1至7、9至14、21及23項中任一項之二苯胺化合物的製造方法，其中苯胺化合物與鹼的反應係在50℃以上80℃以下的溫度下進行。
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