TWI832963B - 亞硝基化合物及喹啉化合物之製造方法 - Google Patents

亞硝基化合物及喹啉化合物之製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明係一種下述式（3）之亞硝基化合物之製造方法，其包含藉由使用三級醇及鹼而使下述式（1）之化合物與下述式（2）之化合物進行反應之步驟， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基）。

Description

亞硝基化合物及喹啉化合物之製造方法
本發明係關於一種下述式（3）之化合物，即亞硝基化合物之製造方法。
上述式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如下所述。
又，本發明係關於一種下述式（5）之化合物，即喹啉化合物之製造方法。
上述式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R12 如下所述。
式（3）之亞硝基化合物（以下，簡稱為式（3）之化合物）及式（5）之喹啉化合物（以下，簡稱為式（5）之化合物）作為農藥及醫藥等生理活性有機化合物等之製造中間物有用。WO2009/016841（專利文獻1）中記載了一種有用之除草劑。其中，化合物No.II-62及化合物No.II-194係優異之除草劑。尤其化合物No.II-194，即芬奎三酮（Fenquinotrione）作為一種具有極其優異之除草效果及對水稻之高安全性的除草劑而為人所知。
此外，WO2009/016841（專利文獻1）亦揭示了式（5）之化合物作為除草劑之製造中間物有用（具體而言，例如參照實施例6）。
WO2013/089002（專利文獻2）揭示了如下圖所示之製造方法（參照實施例1、3、19、20～23等）。
如上圖可知，為了由2,6-二氯硝基苯製造式（5）之化合物，具體而言為式（5-3）之化合物，WO2013/089002（專利文獻2）所記載之方法需要3個步驟（3個製程）。因此，期望一種步驟數更少之製造方法。又，2,6-二氯硝基苯及酮丙二酸二酯（例如，上圖中之DEMO）相對不容易獲得，而期望一種更易獲得之原料。
另一方面，日本特開2018-70520（專利文獻3）揭示了藉由使2-氯硝基苯（1-1）與對甲氧苯胺（2-1）進行反應，可製造3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（3-1）。進而，該文獻中報告了可由3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（3-1）製造式（5-3）之化合物。將該方法示於下圖。
與WO2013/089002（專利文獻2）之方法相比，於日本特開2018-70520（專利文獻3）之方法中，可使用更易獲得之原料製造式（5-3）之化合物。然而，日本特開2018-70520（專利文獻3）所記載之方法中，相對於2-氯硝基苯（1-1）需要2當量至3當量之對甲氧苯胺（2-1），因此期望減少對甲氧苯胺之使用量。進而，該方法之實施例條件係-70℃至0℃之低溫。
Synlett(2015), 1352-1356（非專利文獻1）揭示了能以較高之產率製造式（3）之化合物。然而，該方法需要-70℃至-30℃之低溫。將具體例示於下圖。
進而，Tetrahedron(2016), 8252-8260（非專利文獻2）揭示了能以中等程度之產率製造式（3）之化合物。該文獻中報告了一種於-65℃開始反應後升溫至室溫之方法。然而，該方法亦需要極端低溫。將具體例示於下圖。
如上所述，該等先前技術之反應條件包括極端低溫。因此，需要特殊之製造設備，故而該等方法於工業上欠佳。因此，期望一種無需極端低溫之製造方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2009/016841 [專利文獻2]WO2013/089002 [專利文獻3]日本特開2018-70520 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Synlett(2015), 1352-1356 [非專利文獻2]Tetrahedron(2016), 8252-8260 [非專利文獻3]Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的在於：提供一種於工業上較佳、廉價、並且對環境亦友好的式（3）之亞硝基化合物及式（5）之喹啉化合物之製造方法。
本發明之具體目的在於：提供一種可解決上述習知技術中之1個以上之缺點或問題的式（3）之化合物及式（5）之化合物的工業上較佳之製造方法。 [解決課題之技術手段]
鑒於如上所述之情況，本發明者對式（3）之化合物及式（5）之化合物之製造方法進行了努力研究。結果意外地發現，藉由提供式（3）之化合物及式（5）之化合物之以下製造方法，可解決上述課題。基於該見解，本發明者完成了本發明。
即，本發明如下所述。
[I-1]一種式（3）之化合物之製造方法，其包含藉由使用三級醇及鹼而使式（1）之化合物與式（2）之化合物進行反應之步驟： （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基）。
[I-2]如[I-1]所記載之製造方法，其於分別添加三級醇及鹼後，進行式（1）之化合物與式（2）之化合物之反應。
[I-3]如[I-1]或[I-2]所記載之製造方法，其中，以當量換算計，鹼之使用量多於三級醇之使用量。
[I-4]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼係包含選自鹼金屬氫化物及鹼金屬醯胺之1種化合物、或作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之其他化合物的複數種化合物。
[I-5]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼係包含選自鹼金屬氫化物及鹼金屬醯胺之1種化合物、或作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之其他化合物的複數種化合物。
[I-6]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為氫化鈉、胺化鋰、胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[I-7]如[I-4]至[I-6]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量。
[I-8]如[I-4]至[I-6]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.5當量～3.5當量。
[I-9]如[I-4]至[I-6]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.8當量～3.5當量。
[I-10]如[I-4]至[I-9]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[I-11]如[I-4]至[I-9]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～2.0當量。
[I-12]如[I-4]至[I-9]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～1.5當量。
[I-13]如[I-4]至[I-12]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～80℃（較佳為-5℃～50℃）進行。
[I-14]如[I-4]至[I-12]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～50℃進行。
[I-15]如[I-4]至[I-12]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～50℃進行。
[I-16]如[I-4]至[I-12]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～40℃進行。
[I-17]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為鹼金屬氫化物。
[I-18]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為氫化鈉。
[I-19]如[I-17]或[I-18]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量。
[I-20]如[I-17]或[I-18]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.5當量～3.5當量。
[I-21]如[I-17]或[I-18]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.8當量～3.5當量。
[I-22]如[I-17]至[I-21]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[I-23]如[I-17]至[I-21]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～2.0當量。
[I-24]如[I-17]至[I-21]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～1.5當量。
[I-25]如[I-17]至[I-21]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.9當量～2.1當量。
[I-26]如[I-17]至[I-25]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～80℃（較佳為-5℃～50℃）進行。
[I-27]如[I-17]至[I-25]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～50℃進行。
[I-28]如[I-17]至[I-25]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於20℃～70℃進行。
[I-29]如[I-17]至[I-25]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於20℃～40℃進行。
[I-30]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為鹼金屬醯胺。
[I-31]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為胺化鋰。
[I-32]如[I-30]或[I-31]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量。
[I-33]如[I-30]或[I-31]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.5當量～3.5當量。
[I-34]如[I-30]或[I-31]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.8當量～3.5當量。
[I-35]如[I-30]至[I-34]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[I-36]如[I-30]至[I-34]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～2.5當量。
[I-37]如[I-30]至[I-34]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～2.0當量。
[I-38]如[I-30]至[I-34]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～1.5當量。
[I-39]如[I-30]至[I-34]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.4當量～1.1當量。
[I-40]如[I-30]至[I-39]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～80℃（較佳為-5℃～50℃、更佳為-5℃～15℃）進行。
[I-41]如[I-30]至[I-39]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～50℃進行。
[I-42]如[I-30]至[I-39]中任一項所記載之製造方法，其中，反應0℃～30℃進行。
[I-43]如[I-30]至[I-39]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～15℃進行。
[I-44]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼包含複數種化合物。
[I-45]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼包含2種或3種化合物。
[I-46]如[I-1]至[I-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼由2種化合物構成。
[I-47]如[I-44]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼（較佳為胺化鋰）；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之其他化合物。
[I-48]如[I-45]所記載之製造方法，其中，2種或3種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼（較佳為胺化鋰）；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之1種或2種其他化合物。
[I-49]如[I-46]所記載之製造方法，其中，2種化合物係作為第1化合物之含鋰鹼（較佳為胺化鋰）；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之其他化合物。
[I-50]如[I-44]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之其他化合物。
[I-51]如[I-45]所記載之製造方法，其中，2種或3種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之1種或2種其他化合物。
[I-52]如[I-46]所記載之製造方法，其中，2種化合物係作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之其他化合物。
[I-53]如[I-44]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含作為第1化合物之胺化鋰；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之其他化合物。
[I-54]如[I-45]所記載之製造方法，其中，2種或3種化合物包含作為第1化合物之胺化鋰；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之1種或2種其他化合物。
[I-55]如[I-46]所記載之製造方法，其中，2種化合物係作為第1化合物之胺化鋰；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及烷氧化物之其他化合物。
[I-56]如[I-44]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[I-57]如[I-45]所記載之製造方法，其中，2種或3種化合物包含胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[I-58]如[I-46]所記載之製造方法，其中，2種化合物為胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[I-59]如[I-44]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰及氫化鈉此兩者。
[I-60]如[I-45]所記載之製造方法，其中，2種或3種化合物包含胺化鋰及氫化鈉此兩者。
[I-61]如[I-46]所記載之製造方法，其中，2種化合物為胺化鋰及氫化鈉。
[I-62]如[I-44]至[I-61]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量。
[I-63]如[I-44]至[I-61]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.5當量～3.5當量。
[I-64]如[I-44]至[I-61]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.8當量～3.5當量。
[I-65]如[I-44]至[I-64]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[I-66]如[I-44]至[I-64]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～2.5當量。
[I-67]如[I-44]至[I-64]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～2.5當量。
[I-68]如[I-44]至[I-64]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～2.0當量。
[I-69]如[I-44]至[I-64]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.5當量～1.5當量。
[I-70]如[I-47]至[I-69]中任一項所記載之製造方法，其中，其他化合物之比率相對於第1化合物之1當量為多於0當量且2.0當量以下。
[I-71]如[I-47]至[I-69]中任一項所記載之製造方法，其中，其他化合物之比率相對於第1化合物之1當量為多於0（零）當量且0.5當量以下。
[I-72]如[I-47]至[I-69]中任一項所記載之製造方法，其中，其他化合物之比率相對於第1化合物之1當量為0.當量～0.5當量。
[I-73]如[I-44]至[I-72]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～80℃（較佳為-5℃～50℃）進行。
[I-74]如[I-44]至[I-72]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～60℃進行。
[I-75]如[I-44]至[I-72]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～50℃進行。
[I-76]如[I-44]至[I-72]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～30℃進行。
[I-77]如[I-1]至[I-76]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇為式（6）之化合物： （其中，R13 、R14 及R15 可相同或不同，為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，選自R13 、R14 及R15 之兩者可相互鍵結而形成環）。
[I-78]如[I-77]所記載之製造方法，其中，R13 、R14 及R15 可相同或不同，選自甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、苄基、及苯基。
[I-79]如[I-1]至[I-76]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇選自三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、及2-甲基-1-苯基-2-丙醇。
[I-80]如[I-1]至[I-76]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇為三級丁醇。
[I-81]如[I-1]至[I-80]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於溶劑之存在下進行。
[I-82]如[I-81]所記載之製造方法，其於溶劑中分別添加三級醇及鹼後，進行式（1）之化合物與式（2）之化合物之反應。
[I-83]如[I-81]或[I-82]所記載之製造方法，其中，溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、或其等之混合物。
[I-84]如[I-81]或[I-82]所記載之製造方法，其中，溶劑為甲苯、二甲苯、或其等之混合物。
[I-85]如[I-81]或[I-82]所記載之製造方法，其中，溶劑為甲苯。
[I-86]如[I-1]至[I-85]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立為氫原子、氟原子或氯原子； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
[I-87]如[I-1]至[I-85]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立為氫原子或氯原子； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子或(C1-C4)烷氧基。
[I-88]如[I-1]至[I-85]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氫原子或氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為氫原子或甲氧基。
[I-89]如[I-1]至[I-85]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氫原子或氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為甲氧基。
[I-90]如[I-1]至[I-85]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為甲氧基。
[II-1]一種式（5）之化合物之製造方法， 式（5）： （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R12 為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基）； 該製造方法包含以下步驟： 步驟（i），其藉由使用三級醇及鹼，使式（1）之化合物與式（2）之化合物進行反應，而獲得式（3）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義）， 其中，步驟（i）為[I-1]至[I-90]中任一項所記載之方法； 步驟（ii），其使式（3）之化合物與式（4）之化合物進行反應，而獲得式（5）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義； R10 及R11 分別獨立為(C1-C4)烷基； R12 如上述所定義）。
[II-2]一種使用式（3）之化合物製造式（5）之化合物之方法， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R12 為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基）， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義），其特徵在於，藉由[I-1]至[I-90]中任一項所記載之方法製造式（3）之化合物。
[II-3]一種使用式（3）之化合物製造式（5）之化合物之方法， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R12 為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基）， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義），其特徵在於，作為式（3）之化合物，使用藉由[I-1]至[I-90]中任一項所記載之方法製造之式（3）之化合物。
[II-4]一種式（5）之化合物之製造方法， 式（5）： （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R12 為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基）； 該製造方法包含以下步驟： 步驟（i），其藉由[I-1]至[I-90]中任一項所記載之方法而獲得式（3）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義）； 步驟（ii），其使式（3）之化合物與式（4）之化合物進行反應，而獲得式（5）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 如上述所定義）。
[II-5]如[II-1]或[II-4]所記載之製造方法，其中，式（4）之化合物為丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
[II-6]如[II-1]或[II-4]所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於pH8以上之條件下進行。
[II-7]如[II-1]或[II-4]所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於pH8～14之條件下進行。
[II-8]如[II-1]、[II-4]至[II-7]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於不存在相轉移觸媒之條件下進行。
[II-9]如[II-1]、[II-4]至[II-7]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於相轉移觸媒之存在下進行。
[II-10]如[II-1]、[II-4]至[II-9]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於水之存在下進行。
[II-11]如[II-1]至[II-10]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立為氫原子、氟原子或氯原子； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
[II-12]如[II-1]至[II-10]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立為氫原子或氯原子； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子或(C1-C4)烷氧基。
[II-13]如[II-1]至[II-10]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氫原子或氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為氫原子或甲氧基。
[II-14]如[II-1]至[II-10]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氫原子或氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為甲氧基。
[II-15]如[II-1]至[II-10]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為甲氧基。
[II-16]如[II-1]至[II-15]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子、鋰原子、鈉原子、鉀原子、甲基或乙基。
[II-17]如[II-1]至[II-15]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子、鋰原子、鈉原子、甲基或乙基。
[II-18]如[II-1]至[II-15]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子、鋰原子或鈉原子。
[II-19]如[II-1]至[II-15]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子。
[III-1]一種式（3）之化合物之製造方法，其包含藉由使用三級醇及鹼而使式（1）之化合物與式（2）之化合物進行反應之步驟： （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基）。
[III-2]如[III-1]所記載之製造方法，其於分別添加三級醇及鹼後，進行式（1）之化合物與式（2）之化合物之反應。
[III-3]如[III-1]或[III-2]所記載之製造方法，其中，以當量換算計，鹼之使用量多於三級醇之使用量。
[III-4]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼係包含選自鹼金屬氫化物及鹼金屬醯胺之1種化合物、或作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之第2化合物的複數種化合物。
[III-5]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為氫化鈉、胺化鋰、胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[III-6]如[III-4]或[III-5]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[III-7]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為鹼金屬氫化物。
[III-8]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為氫化鈉。
[III-9]如[III-7]或[III-8]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～4.0當量。
[III-10]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為鹼金屬醯胺。
[III-11]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼為胺化鋰。
[III-12]如[III-10]或[III-11]所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～2.5當量。
[III-13]如[III-1]至[III-3]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼包含複數種化合物。
[III-14]如[III-13]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼；以及選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼之第2化合物。
[III-15]如[III-13]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
[III-16]如[III-13]所記載之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰及氫化鈉此兩者。
[III-17]如[III-13]至[III-16]中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式（2）之化合物1當量為2.0當量～4.0當量，三級醇之使用量相對於式（2）之化合物1當量為0.3當量～2.5當量。
[III-18]如[III-1]至[III-17]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇為式（6）之化合物： （其中，R13 、R14 及R15 可相同或不同，為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，選自R13 、R14 及R15 之兩者可相互鍵結而形成環）。
[III-19]如[III-1]至[III-17]中任一項所記載之製造方法，其中，三級醇選自三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、及2-甲基-1-苯基-2-丙醇。
[III-20]如[III-1]至[III-19]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於-5℃～80℃進行。
[III-21]如[III-1]至[III-19]中任一項所記載之製造方法，其中，反應於0℃～50℃進行。
[III-22]如[III-1]至[III-21]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氫原子或氯原子； R2 、R3 及R4為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為氫原子或甲氧基。
[III-23]如[III-1]至[III-21]中任一項所記載之製造方法，其中， R1 為氯原子； R2 、R3 及R4 為氫原子； R5 、R6 、R8 及R9 為氫原子； R7 為甲氧基。
[III-24]一種式（5）之化合物之製造方法， 式（5）： （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R12 為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基）； 該製造方法包含以下步驟： 步驟（i），其藉由[III-1]至[III-23]中任一項所記載之方法而獲得式（3）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義）； 步驟（ii），其使式（3）之化合物與式（4）之化合物進行反應，而獲得式（5）之化合物， （其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 如上述所定義）。
[III-25]如[III-24]所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於pH8以上之條件下進行。
[III-26]如[III-24]所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於pH8～14之條件下進行。
[III-27]如[III-24]至[III-26]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於不存在相轉移觸媒之條件下進行。
[III-28]如[III-24]至[III-26]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於相轉移觸媒之存在下進行。
[III-29]如[III-24]至[III-28]中任一項所記載之製造方法，其中，步驟（ii）之反應於水之存在下進行。
[III-30]如[III-24]至[III-29]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子、鋰原子、鈉原子、鉀原子、甲基或乙基。
[III-31]如[III-24]至[III-29]中任一項所記載之製造方法，其中， R10 及R11 為甲基或乙基； R12 為氫原子。 [發明之效果]
根據本發明，提供一種工業上較佳、廉價、並且對環境亦友好之式（3）之化合物及式（5）之化合物之新穎製造方法。根據本發明，提供一種可解決上述習知技術中之1個以上之缺點或問題之式（3）之化合物及式（5）之化合物之製造方法。
以下，對本發明詳細地進行說明。
於本說明書中，有時使用以下之簡寫及接頭詞，其等之意義如下所述。 Me：甲基 Et：乙基 Pr、n-Pr及Pr-n：丙基（即，正丙基） i-Pr及Pr-i：異丙基 Bu、n-Bu及Bu-n：丁基（即，正丁基） s-Bu及Bu-s：二級丁基（即，secondary-butyl） i-Bu及Bu-i：異丁基 t-Bu及Bu-t：三級丁基（即，tertiary-butyl） Ph：苯基 n-：正 s-及sec-：二級 i-及iso-：異 t-及tert-：三級 neo-：新 c-及cyc-：環 o-：鄰 m-：間 p-：對 t-BuOH：三級丁醇
鹵素原子之例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
於本說明書中，如「烷基」般之一般用語係解釋為包括如丁基及三級丁基般之直鏈及支鏈此兩者。另一方面，例如，具體用語「丁基」意指直鏈之「正丁基」，並不意指支鏈之「三級丁基」。並且，如「三級丁基」般之支鏈異構物於意圖之情況下具體被提及。
(Ca-Cb)意指碳原子數為a～b個。例如，「(C1-C4)烷基」之「(C1-C4)」意指烷基之碳原子數為1～4。
(C1-C6)烷基意指具有1～6個碳原子之直鏈或支鏈之烷基。(C1-C6)烷基之例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基等，但並不限定於其等。 (C1-C4)烷基意指具有1～4個碳原子之直鏈或支鏈之烷基。(C1-C4)烷基之例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基。
(C3-C6)環烷基意指具有3～6個碳原子之環烷基。(C3-C6)環烷基之例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
(C2-C6)烯基意指具有2～6個碳原子之直鏈或支鏈之烯基。(C2-C6)烯基之例包括乙烯基（即，ethenyl）、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但並不限定於其等。
(C2-C6)炔基意指具有2～6個碳原子之直鏈或支鏈之炔基。(C2-C6)炔基之例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但並不限定於其等。
(C6-C10)芳基之例為苯基、1-萘基、及2-萘基。
(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基意指被(C6～10)芳基取代之(C1～C4烷基）（其中，C6～10芳基部分及C1～C4烷基部分具有與上述定義相同之意義）。(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基之例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基等，但並不限定於其等。
(C1-C4)烷氧基意指(C1-C4)烷基-O-（其中，(C1-C4)烷基部分具有與上述定義相同之意義）。(C1-C4)烷氧基之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基。
語句「兩者可相互鍵結而形成環」中之「環」之例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯等，但並不限定於其等。該「環」可與另一「環」縮合。
於本說明書中，非限定性用語「包含（comprise(s)/comprising）」可分別任意地替換為限定性語句「由…構成（consist(s) of/consisting of）」。於本說明書中，語句「分別添加後」可替換為語句「分開添加後」。 如下述實施例可知，「分別添加三級醇及鹼」例如可理解為「於反應系統中分別添加三級醇及鹼」，但並不限定於此。因此，於本說明書中，語句「分別添加三級醇及鹼後」例如可替換為語句「於反應系統中分別添加三級醇及鹼後」。 於本說明書中，語句「第2化合物」可替換為語句「其他化合物」。
對本發明之方法進行說明。
（步驟（i））
對步驟（i）進行說明。
步驟（i）係藉由使用三級醇及鹼，使式（1）之化合物與式（2）之化合物進行反應，而製造式（3）之化合物之步驟。
（式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如上述所定義）
（原料：式（1）之化合物，即硝基化合物） 作為步驟（i）之原料，使用式（1）之化合物，即硝基化合物。式（1）之化合物為公知之化合物，或者可依據公知之方法由公知之化合物製造。
式（1）之化合物之具體例包括以下化合物，但並不限定於其等： 硝基苯、2-氯硝基苯、3-氯硝基苯、4-氯硝基苯、2-氟硝基苯、3-氟硝基苯、4-氟硝基苯等。
就產率、獲得性、價格、產物之有用性等觀點而言，式（1）之化合物之較佳之具體例包括硝基苯、2-氯硝基苯，更佳為包括2-氯硝基苯。
只要反應進行，則式（1）之化合物之使用量可為任何量。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一個態樣中，式（1）之化合物（硝基化合物）之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.7當量～2.0當量，較佳為0.9當量～1.8當量，更佳為0.9當量～1.6當量，進而較佳為0.9當量～1.5當量，尤佳為1.0～1.5當量。就與上述同樣之觀點而言，於另一態樣中，式（1）之化合物（硝基化合物）之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為1.0當量～2.0當量，較佳為1.0當量～1.8當量，更佳為1.0當量～1.6當量，尤佳為1.0當量～1.5當量。
於本說明書中，「式（1）之化合物（硝基化合物）之當量」之定義如下所述，或者用語「當量」依據以下之例進行解釋。例如「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為1當量之式（1）之化合物（硝基化合物）」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為1莫耳之式（1）之化合物（硝基化合物）」。例如，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.5當量之式（1）之化合物（硝基化合物）」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為0.5莫耳之式（1）之化合物（硝基化合物）」。
（原料：通式（2）之化合物，即苯胺化合物） 作為步驟（i）之原料，使用式（2）之化合物，即苯胺化合物。式（2）之化合物為公知之化合物，或者可依據公知之方法由公知之化合物製造。
式（2）之化合物之具體例包括以下化合物，但並不限定於其等： 苯胺、4-甲氧基苯胺（即對甲氧苯胺）、4-乙氧基苯胺、4-正丙氧基苯胺、4-正丁氧基苯胺、4-甲基苯胺、4-乙基苯胺、4-正丙基苯胺、4-正丁基苯胺、4-三級丁基苯胺等。
就產率及/或產物之有用性等觀點而言，式（2）之化合物之較佳之具體例包括苯胺或4-甲氧基苯胺。就產物之有用性等觀點而言，式（2）之化合物之更佳之具體例為4-甲氧基苯胺。
就經濟性之提高、環境負荷之降低等觀點而言，容許使用過量之2-氯硝基苯或硝基苯。然而，較佳為避免使用過量之對甲氧苯胺，但並不限定於此。例如，判明對甲氧苯胺之價格遠高於2-氯硝基苯及硝基苯。於日本特開2018-70520（專利文獻3）之方法中，作為過量使用之原料，需要2當量以上之對甲氧苯胺。事實上，於日本特開2018-70520（專利文獻3）之實施例中，使用2當量至3當量之對甲氧苯胺。另一方面，於本發明之方法中，作為過量使用之原料，2當量以下之2-氯硝基苯或氯硝基苯便足夠。如下述實施例所示，1當量至1.5當量之2-氯硝基苯或氯硝基苯亦可提供令人滿意之產率。
（步驟（i）之鹼） 步驟（i）之鹼之例包括以下鹼，但並不限定於其等： 鹼金屬氫化物（例如，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等，較佳為氫化鈉、氫化鉀，更佳為氫化鈉）、 鹼土金屬氫化物（例如，氫化鈣等）、 烷氧化物（例如，三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀等，較佳為三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀，更佳為三級丁醇鈉）、 烷基金屬（例如，丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰等）、 鹼金屬醯胺（例如，胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀、二異丙基胺化鋰、雙(三甲矽)醯胺化鉀（potassium bis(trimethylsilyl)amide）等，較佳為胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀，更佳為胺化鋰、胺化鈉，進而較佳為胺化鋰）、鹼金屬（例如，金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等）、 有機鹼（例如，三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等）、及 任意比率之其等之任意組合。
就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟（i）之鹼之較佳之例包括鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺及任意比率之其等之任意組合。步驟（i）之鹼之較佳之具體例包括氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、胺化鋰、胺化鈉、及任意比率之其等之任意組合，更佳為包括氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、胺化鋰，進而較佳為包括氫化鈉、胺化鋰。
步驟（i）之鹼可包含複數種化合物。第1化合物較佳為含鋰鹼。第2化合物（亦稱為其他化合物）可選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、烷氧化物、烷基金屬、鹼金屬及有機鹼。
含鋰鹼之例包括氫化鋰、胺化鋰、二異丙基胺化鋰、三級丁醇鋰、丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、金屬鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸氫鋰等，但並不限定於其等。含鋰鹼之較佳之例為氫化鋰、胺化鋰、二異丙基胺化鋰、三級丁醇鋰、丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、金屬鋰，更佳為氫化鋰及胺化鋰，尤佳為胺化鋰。
第1化合物與第2化合物能以任意比率使用。適當之比率根據所使用之化合物之種類而選擇。於一個態樣中，例如，第2化合物相對於第1化合物之比率為多於0（零）當量且3.0當量以下、多於0（零）當量且2.0當量以下，較佳為多於0（零）當量且1.5當量以下，更佳為多於0（零）當量且1.0當量以下，進而較佳為多於0（零）當量且0.5當量以下。於另一態樣中，例如相對於第1化合物之1當量，第2化合物相對於第1化合物之比率較佳為0.05當量～1.5當量，更佳為0.1當量～1.0當量，進而較佳為0.2當量～0.5當量。
於一個態樣中，複數種化合物之組合中較佳之具體例為胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。其中，「複數種」意指例如「2種以上」，較佳為「2種或3種」或「2種」，更佳為「2種」。於另一態樣中，係作為第1化合物之胺化鋰與作為第2化合物之氫化鈉此兩者、作為第1化合物之胺化鋰與作為第2化合物之胺化鈉此兩者、作為第1化合物之胺化鋰與作為第2化合物之三級丁醇鈉此兩者。
只要反應進行，則步驟（i）之鹼之形態可為任何形態。步驟（i）之鹼之形態可由該行業者適當進行選擇。
只要反應進行，則步驟（i）之鹼之使用量可為任何量。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於鹼為鹼金屬氫化物（較佳為氫化鈉）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之鹼之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量通常為2.0當量以上，較佳為2.0當量～4.0當量，更佳為2.5當量～3.5當量，進而較佳為2.5當量～3.1當量，於另一態樣中，例如，較佳為2.8當量～3.5當量。
就與上述同樣之觀點而言，於鹼為鹼金屬醯胺（較佳為胺化鋰）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之鹼之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量通常為2.0當量以上，較佳為2.0當量～4.0當量，更佳為2.5當量～3.5當量，於另一態樣中，例如，較佳為2.8當量～3.5當量。
於鹼包含複數種化合物之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之鹼之使用量（化合物之總使用量）例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量通常為2.0當量以上，較佳為2.0當量～4.0當量，更佳為2.5當量～3.5當量，於另一態樣中，例如，更佳為2.8當量～3.5當量。
如上所述，於本說明書中，「鹼之當量」之定義如下所述，或者用語「當量」依據以下之例進行解釋。例如，鹼為氫化鈉（NaH）及胺化鋰（LiNH2 ）等一元鹼時，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為1當量之鹼」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為1莫耳之鹼」，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.5當量之鹼」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為0.5莫耳之鹼」。作為另一例，鹼為氫化鈣（CaH2 ）等二元鹼時，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為1當量之鹼」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為0.5莫耳之鹼」，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.5當量之鹼」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為0.25莫耳之鹼」。
鹼可一次性將特定之使用量添加至反應中。或者亦可分多次添加，亦可藉由滴加添加。
（步驟（i）之三級醇） 作為步驟（i）之三級醇，例如可列舉式（6）之化合物。
（其中，R13 、R14 及R15 可相同或不同，為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，選自R13 、R14 及R15 之兩者可相互鍵結而形成環）
步驟（i）之三級醇之例包括三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-3-丁炔-2-醇、1-甲基環戊醇、1-乙基環戊醇、1-丙基環戊醇、1-甲基環己醇、1-乙基環己醇、1-丙基環戊醇、2-甲基金剛烷醇、3-苯基-3-戊醇、2-苯基-2-丁醇、2-甲基-1-苯基-2-丙醇、2-甲基-1-苯基-2-丁醇、3-苄基-3-己醇、2-α-萘基-2-丙醇、2-甲基-1-β-萘基-2-丙醇等，較佳為包括三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-1-苯基-2-丙醇等，進而較佳為包括三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-1-苯基-2-丙醇，但並不限定於其等。三級醇可單獨使用，或者以任意比率之2種以上之組合使用。「三級丁醇」亦稱為「三級丁基醇」。
只要反應進行，則步驟（i）之三級醇之使用量可為任何量。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於鹼為鹼金屬氫化物（較佳為氫化鈉）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之三級醇之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.3當量以上，較佳為0.3當量～4.0當量，更佳為0.4當量～2.1當量，進而較佳為0.5當量～2.0當量，進而較佳為0.5當量～1.5當量，於另一態樣中，較佳為0.4當量～3.2當量，進而較佳為0.9當量～2.1當量，進而較佳為1.0當量～2.0當量。
就與上述同樣之觀點而言，於鹼為鹼金屬醯胺（較佳為胺化鋰）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之三級醇之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.3當量以上，較佳為0.3當量～4.0當量，更佳為0.3當量～2.5當量，進而較佳為0.5當量～2.0當量，進而較佳為0.5當量～1.5當量，於另一態樣中，較佳為0.4當量～1.1當量。
於鹼包含複數種化合物之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之三級醇之使用量例如相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.3當量以上，較佳為0.3當量～4.0當量，更佳為0.3當量～2.5當量，於另一態樣中，例如為0.5當量～2.5當量，較佳為0.5當量～2.0當量，進而較佳為0.5當量～1.5當量。
如上所述，於本說明書中，「三級醇之當量」之定義如下所述，或者用語「當量」依據以下之例進行解釋。例如，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為1當量之三級丁醇」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為1莫耳之三級丁醇」。例如，「相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1當量為0.5當量之三級丁醇」意指「相對於1莫耳之式（2）之化合物（苯胺化合物）為0.5莫耳之三級丁醇」。
三級醇可一次性將特定之使用量添加至反應中。或者亦可分多次添加，亦可藉由滴加添加。
（步驟（i）之溶劑） 就順利地進行反應等觀點而言，步驟（i）之反應較佳為於溶劑之存在下進行。步驟（i）之溶劑之例包括以下溶劑，但並不限定於其等：芳香族烴衍生物類（例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等）、醚類（例如，乙醚、異丙醚、環戊基甲醚（CPME）、四氫呋喃（THF）、1,4-二烷、單乙二醇二甲醚（monoglyme）、二乙二醇二甲醚（diglyme）等）、醯胺類（例如，N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N,N-二甲基乙醯胺（DMAC）、N-甲基吡咯啶酮（NMP）等）、亞碸類（例如，二甲基亞碸（DMSO）等）、及任意比率之其等之任意組合。
只要步驟（i）之反應進行，則步驟（i）之溶劑可為任何溶劑。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，作為步驟（i）之溶劑之較佳之例，包括甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、四氫呋喃（THF）、N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、及任意比率之其等之任意組合，更佳為包括甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，進而較佳為包括甲苯、二甲苯，進而較佳為包括甲苯。
只要可使反應系統之攪拌變得充分，則步驟（i）之溶劑之使用量可為任何量。就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，可例示相對於式（2）之化合物（苯胺化合物）1莫耳為10 L（升）以下，較佳為0.1～10 L，更佳為0.1～5 L，進而較佳為0.5～5 L之範圍。
（步驟（i）之反應溫度） 就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於鹼為鹼金屬氫化物（較佳為氫化鈉）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之反應溫度例如為-5℃（負5℃）～80℃，較佳為-5℃～50℃，更佳為0℃～50℃，進而較佳為0℃～40℃，於另一態樣中，例如為0℃～80℃，較佳為10℃～80℃，更佳為20℃～70℃，進而較佳為20℃～40℃，最佳為25℃～35℃。
就與上述同樣之觀點而言，於鹼為鹼金屬醯胺（較佳為胺化鋰）之情形時，於一個態樣中，步驟（i）之反應溫度例如為-5℃（負5℃）～80℃，較佳為-5℃～50℃，更佳為0℃～50℃，進而較佳為0℃～40℃，於另一態樣中，例如為-20℃（負20℃）～60℃，較佳為-10℃～40℃，更佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～15℃。
於鹼包含複數種化合物之情形時，於一個態樣中，例如為-5℃（負5℃）～80℃，較佳為-5℃～50℃，更佳為0℃～50℃，進而較佳為0℃～40℃，於另一態樣中，例如為0℃～80℃，更佳為0℃～60℃，進而較佳為10℃～80℃，進而較佳為20℃～70℃，進而較佳為20℃～40℃，最佳為25℃～35℃，於又一態樣中，例如為-20℃（負20℃）～60℃，較佳為-10℃～40℃，更佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～15℃。
（步驟（i）之反應時間） 步驟（i）之反應時間並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，反應時間例如為0.1小時～48小時，較佳為1小時～48小時，更佳為1小時～36小時，進而較佳為1小時～24小時。
式（3）之化合物可用作步驟（ii）之原料。只要步驟（ii）之反應進行，則式（3）之化合物可進行單離而用於下一步驟，亦可進一步純化而用於下一步驟，或者亦可不進行單離而用於下一步驟。此外，步驟（i）之反應結束後，例如可使用鹽酸或乙酸作為步驟（i）之後處理。進而，此外，步驟（i）之反應結束後，亦可將氮氣等不活性氣體吹入溶液中而去除副產物（作為步驟（i）之後處理）。副產物之去除可於減壓下進行。作為副產物之例，可列舉氨。
（步驟（i）之產物：式（3）之化合物，即亞硝基化合物）
步驟（i）中所獲得之式（3）之化合物之具體例包括以下化合物，但並不限定於其等： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺、 N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺、 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺。
就產物之有用性等觀點而言，式（3）之化合物之較佳之具體例包括以下化合物： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺、 N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺。 就與上述同樣之觀點而言，式（3）之化合物之較佳之具體例為以下化合物： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺。
（步驟（ii））
對步驟（ii）進行說明。
步驟（ii）係使式（3）之化合物與式（4）之化合物進行反應而製造式（5）之化合物之步驟。
（其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 如上述所定義）
（原料：丙二酸二酯化合物） 作為步驟（ii）之原料，使用式（4）之化合物，即丙二酸二酯化合物。式（4）之化合物為公知之化合物，或者可依據公知之方法由公知之化合物製造。
式（4）之化合物之例包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二三級丁酯等，較佳為包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯，但並不限定於其等。
只要反應進行，則式（4）之化合物之使用量可為任何量。式（4）之化合物之使用量可由該行業者適當進行調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，相對於式（3）之化合物（亞硝基化合物）1莫耳為1.0莫耳～3.0莫耳，較佳為1.0莫耳～2.0莫耳，更佳為1.0莫耳～1.5莫耳。
（步驟（ii）之條件） 步驟（ii）之反應較佳為於鹼性條件下進行。於一個態樣中，步驟（ii）之反應於通常pH9以上、較佳為pH9～pH20、更佳為pH9～pH14之條件下進行。於另一態樣中，於pH8以上、較佳為pH8～pH20、更佳為pH8～pH14之條件下進行。於又一態樣中，於pH8～pH12、較佳為pH9～pH12、更佳為pH10～pH12之條件下進行。因此，可於步驟（ii）之反應之前調整pH。pH之調整係使用酸性物質，例如可使用乙酸或鹽酸。酸之使用量只要為可獲得所期望之pH之量即可。因此，酸之使用量可由該行業者適當進行調整。此外，步驟（ii）之反應亦可於鹼之存在下進行。只要反應進行，則步驟（ii）中所使用之鹼可為任何鹼。
步驟（ii）之鹼之例包括以下鹼，但並不限定於其等： 鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、 鹼土金屬氫氧化物（例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等）、 鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等）、 鹼土金屬碳酸鹽（例如，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等）、 鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉等）、 鹼土金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈣等）、 有機鹼（例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等）等。 就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟（ii）之鹼之較佳之具體例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、三乙胺。
步驟（ii）之鹼可單獨使用，或者以任意比率之2種以上之組合使用。只要反應進行，則步驟（ii）之鹼之形態可為任何形態。步驟（ii）之鹼之形態可由該行業者適當進行選擇。
只要反應進行，則步驟（ii）之鹼之使用量可為任何量。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟（ii）之鹼之使用量例如相對於式（3）之化合物（亞硝基化合物）1當量通常為1當量以上，較佳為1當量～20當量，更佳為1當量～15當量，進而較佳為1當量～10當量。然而，步驟（ii）之鹼之使用量可由該行業者適當進行調整。
步驟（ii）之反應可於相轉移觸媒之存在下或非存在下進行。是否使用相轉移觸媒可由該行業者適當決定。相轉移觸媒之例包括四級銨鹽（例如，四丁基溴化銨（TBAB）、四丁基硫酸氫銨鹽、三甲基苄基氯化銨等）、四級鏻鹽（例如，四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基溴化鏻等）、冠醚類（例如，12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6等）等，但並不限定於其等。
於步驟（ii）中使用相轉移觸媒時，步驟（ii）之相轉移觸媒之使用量例如相對於式（3）之化合物（亞硝基化合物）1莫耳通常為0.001莫耳～0.5莫耳，較佳為0.005莫耳～0.3莫耳。
（步驟（ii）之水） 步驟（ii）之反應可於水之存在下或非存在下進行。然而，步驟（ii）之反應較佳為於水之存在下進行。步驟（ii）之水之使用量例如相對於式（3）之化合物（亞硝基化合物）1莫耳通常為0.5莫耳～10.0莫耳，較佳為1.0莫耳～5.0莫耳。水可單獨添加，或者亦可來自上述pH調整中所使用之鹽酸。
（步驟（ii）之溶劑） 就順利地進行反應等觀點而言，步驟（i）之反應較佳為於溶劑之存在下進行。步驟（ii）之溶劑、其使用量等可與步驟（ii）之其等相同。此外，亦可存在水。
（步驟（ii）之反應溫度） 步驟（ii）之反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，反應溫度例如為-10℃～80℃，較佳為0℃～60℃，更佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～20℃。
（步驟（ii）之反應時間） 步驟（ii）之反應時間並無特別限制。就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，反應時間例如為0.1小時～48小時，較佳為0.1小時～24小時，更佳為0.5小時～15小時。
（後處理及純化） 可進行利用鹼或鹽之羧酸鹽之生成及/或利用酸之游離羧酸之生成。例如，亦可進行利用水萃取產物、利用有機溶劑萃取產物、利用酸使結晶析出、利用鹼使結晶析出等操作。例如，可利用酸對包含目標物之羧酸鈉鹽或羧酸鋰鹽之水溶液等進行處理，而使目標物之游離羧酸之結晶析出。亦可利用水萃取目標物之羧酸鈉鹽或羧酸鋰鹽。亦可利用鹼對包含目標物之游離羧酸之有機溶劑溶液等進行處理，而使目標物之羧酸鈉鹽或羧酸鋰鹽之結晶析出。亦可利用鉀鹽或鈣鹽對包含目標物之羧酸鈉鹽或羧酸鋰鹽之水溶液等進行處理，而使羧酸鉀鹽或羧酸鈣鹽之結晶析出。亦可利用有機溶劑萃取目標物之游離羧酸。 進而，亦可視情況使用適當選擇之水或者有機溶劑或任意比率之其等的任意混合溶劑將目標物之羧酸鈉鹽或羧酸鋰鹽或者目標物之游離羧酸、或其等之水溶液或者有機溶劑溶液洗淨。進而，亦可視情況進行溶劑之回收。例如，可將用於反應之溶劑回收，亦可將後處理及純化中所使用之溶劑回收。
（步驟（ii）之產物：式（5）之化合物，即喹啉化合物）
步驟（ii）中所獲得之式（5）之化合物之具體例包括以下化合物，但並不限定於其等： 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-丙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-異丙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-丁氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-三級丁氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-乙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-丁基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-(4-三級丁基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 5-氯-1-苯基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-乙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-丙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-異丙氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-丁氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-三級丁氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-乙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-丁基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-三級丁基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-苯基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 及 其等之鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽、甲酯及乙酯等。
就產物之有用性等觀點而言，式（5）之化合物之較佳之具體例包括以下化合物： 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸、 1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸， 更佳為5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸。 [實施例]
以下，藉由實施例對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不受到該等實施例任何限定。
於本說明書中，室溫為10℃至35℃。
於本說明書中，實施例及比較例之各物性及產率之測定可使用以下機器。此外，本發明中所獲得之產物為公知化合物，藉由該行業者知曉之常用方法鑑定且定量。 pH之測定：作為玻璃電極式氫離子濃度指示計之型號HM-20P或HM-30P（東亞DKK股份有限公司製造）、及作為電化學計之型號3200I（安捷倫科技股份有限公司製造）。 高效液相層析法（HPLC）分析：型號LC-2010A HT（島津製作所股份有限公司製造）。
「OCNB」意指如下所示之「2-氯硝基苯」。
「p-A」意指如下所示之「對甲氧苯胺」。
「MNA」意指如下所示之「N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺」。
「CMNA」意指如下所示之「3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺」。
「DMM」意指如下所示之「丙二酸二甲酯」。
「DEM」意指如下所示之「丙二酸二乙酯」。
「CAQ」意指如下所示之「5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸」。
實施例1 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將氫化鈉（純度：65.1%，經液態石蠟分散，5.5 g，149.2 mmol，296 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.64 L/mol）中。於內溫55～60℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，99 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。將內溫冷卻至25～30℃，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：50.7%， OCNB（原料）：0.6%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：31.1%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：2.4%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：53.5%（產率）， OCNB（原料）：0.8%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：25.0%。
實施例2～4 將三級丁醇之量如表1所示變更，除此之外，與實施例1同樣地進行反應及分析。將結果示於表1中。此外，實施例1之結果亦概括於表1中。
[表1]
實施例 No 鹼 鹼 （當量） t-BuOH （當量） HPLC面積%（254 nm） 產率（%）
目標 產物 OCNB 對甲氧 苯胺 MNA CMNA 目標 產物 OCNB MNA
1 NaH 3.0 1.0 50.7 0.6 0.1 31.1 2.4 53.5 0.8 25.0
2 NaH 3.0 0.5 48.5 1.2 0.2 31.9 1.9 49.6 2.1 24.8
3 NaH 3.0 2.0 55.9 3.0 0.4 26.1 1.8 50.2 5.2 17.8
4 NaH 3.0 3.1 49.7 6.8 0.9 25.9 2.2 48.2 19.7 17.0
實施例5 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.72 g，153.9 mmol，306 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.64 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.7 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：67.6%， OCNB（原料）：11.2%， 對甲氧苯胺（原料）：1.7%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：6.6%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：3.0%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：74.9%（產率）， OCNB（原料）：4.3%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：2.8%。
實施例6～10 將胺化鋰之量及三級丁醇之量如表2所示變更，除此之外，與實施例5同樣地進行反應及分析。將結果示於表2中。此外，實施例5之結果亦概括於表2中。可知藉由適當調整鹼及三級丁醇之使用量，產率得以增加。
[表2]
實施例 No 鹼 鹼 （當量） t-BuOH （當量） HPLC面積%（254 nm） 產率（%）
目標產物 OCNB 對甲氧 苯胺 MNA CMNA 目標產物 OCNB MNA
5 LiNH2 3.1 1.0 67.6 11.2 1.7 6.6 3.0 74.9 4.3 2.8
6 LiNH2 3.1 0.5 70.5 2.5 0.1 12.4 3.6 71.9 1.0 7.7
7 LiNH2 3.1 1.5 67.5 13.1 1.8 6.4 3.4 56.1 29.5 2.1
8 LiNH2 3.1 2.0 68.5 20.6 3.6 2.4 1.7 49.2 40.6 N.D
9 LiNH2 3.1 2.5 64.2 27.0 3.9 0.9 0.8 41.9 55.3 N.D
10 LiNH2 2.6 0.5 69.0 2.8 0.5 11.5 4.4 51.6 24.1 2.5
N.D＝未檢測出
實施例11 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.72 g，153.9 mmol，306 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.7 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液，其後，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：80.9%， OCNB（原料）：1.1%， 對甲氧苯胺（原料）：0.2%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：5.2%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：3.4%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：75.0%（產率）， OCNB（原料）：微量（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：1.9%。
實施例12 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.72 g，153.9 mmol，306 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.7 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，74.9 mmol，149 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液，其後，耗費1小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：73.5%， OCNB（原料）：14.4%， 對甲氧苯胺（原料）：0.3%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：3.3%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：2.1%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：84.1%（產率）， OCNB（原料）：48.0%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：1.1%。
實施例13 N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將氫化鈉（純度：65.1%，經液態石蠟分散，5.5 g，149.2 mmol，298 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.65 L/mol）中。於內溫55℃～60℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.7 g，49.9 mmol，100 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。將內溫冷卻至25～30℃，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.0 mmol，100 mol%）及硝基苯（6.2 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：56.1%， 硝基苯（原料）：20.8%， 對甲氧苯胺（原料）：0.7%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：51.3%（產率）， 硝基苯（原料）：18.4%（回收率）。
實施例14 N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.75 g，155.2 mmol，310 mol%）懸浮於甲苯（28.1 g，0.65 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.0 mmol，100 mol%）及硝基苯（6.2 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。 對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：55.1%， 硝基苯（原料）：12.7%， 對甲氧苯胺（原料）：0.5%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：44.6%（產率）， 硝基苯（原料）：30.3%（回收率）。
根據實施例1～14，無需極端低溫即可獲得目標之亞硝基化合物。又，根據實施例1～14，可減少作為原料之苯胺化合物之使用量。
實施例15 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸之製造
步驟（i） 於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，7.50 g，310.3 mmol，311 mol%）懸浮於甲苯（56.1 g，0.65 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（7.4 g，99.8 mmol，100 mol%）之甲苯（28.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（12.3 g，99.9 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（15.8 g，100.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（28.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。獲得包含目標中間物之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之反應混合物。
步驟（ii） 於內溫0～10℃於上述步驟（i）中所獲得之反應混合物中滴加水（1.8 g，99.9 mmol，100 mol%（相對於對甲氧苯胺））後，於該溫度耗費1小時滴加丙二酸二乙酯（16.0 g，99.9 mmol，100 mol%（相對於對甲氧苯胺）），於該溫度將混合物攪拌2小時。向其中添加水（0.2 g），進而攪拌2小時。
向其中滴加4%鹽酸（231.8 g），將溶液之pH調整為9.5。將內溫升溫至35～40℃，將混合物分配為甲苯及水。去除甲苯相。利用甲苯（43.5 g×2次）將所獲得之水相洗淨後，於內溫25～30℃將35%鹽酸（31.9 g）滴加至水相中。攪拌30分鐘後，過濾結晶。利用甲苯（19.8 g）及水（25.0 g）將結晶洗淨。使所獲得之結晶乾燥，獲得作為目標產物之5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸（21.1 g，純度96.4%，產率61.4%）。
實施例16 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸之製造
步驟（i） 於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.7 g，153.1 mmol，306 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.65 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.7 g，49.9 mmol，100 mol%）之甲苯（11.0 g，0.25 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（3.0 g，0.1 L/mol）中而成之溶液，繼而，耗費1小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.3 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。獲得包含目標中間物之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之反應混合物。
步驟（ii） 以0～10℃保持內溫，耗費15分鐘於上述步驟（i）中所獲得之反應混合物中滴加水（2.8 g，155.4 mmol，311 mol%（相對於對甲氧苯胺））後，於該溫度耗費1小時滴加丙二酸二乙酯（8.0 g，50.0 mmol，100 mol%（相對於對甲氧苯胺）），於該溫度將混合物攪拌1小時。
耗費1小時向其中滴加4%鹽酸（94.0 g），將pH調整為8.3。將內溫升溫至35～40℃，添加水（5.0 g）後，將混合物分配為甲苯及水。去除甲苯相。利用甲苯（21.8 g×2次）將所獲得之水相洗淨後，於內溫20～30℃耗費1小時將35%鹽酸（10.4 g）滴加至水相中。攪拌30分鐘後，過濾結晶。依序利用甲苯（9.9 g）及水（12.5 g）將結晶洗淨。使所獲得之結晶乾燥，而獲得作為目標產物之5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸（11.0 g，純度95.7%，產率66.5%）。
實施例17 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸之製造
步驟（i） 於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，7.5 g，310.3 mmol，311 mol%）懸浮於甲苯（20.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（7.4 g，99.8 mmol，100 mol%）之甲苯（4.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（23.6 g，149.8 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（4.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（12.3 g，99.9 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（84.4 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。其後，於反應溶液中通入氮氣8小時而去除氨。獲得包含目標中間物之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之反應混合物。
步驟（ii） 以0～10℃保持內溫，於上述步驟（i）中所獲得之反應混合物中添加水（2.3 g，149.9 mmol，150 mol%（相對於對甲氧苯胺））後，於該溫度耗費1小時滴加丙二酸二乙酯（16.0 g，99.9 mmol，100 mol%（相對於對甲氧苯胺）），於該溫度將混合物攪拌7小時。耗費1小時向其中滴加4%鹽酸，將pH調整為8.1。將內溫升溫至35～40℃，添加水（5.0 g）後，將混合物分配為甲苯及水。去除甲苯相。利用甲苯（43.5 g×2次）將所獲得之水相洗淨後，於內溫20～30℃耗費1小時將35%鹽酸（20.8 g）滴加至水相中。攪拌30分鐘後，過濾結晶。依序利用甲苯（19.8 g）及水（25.0 g）將結晶洗淨。使所獲得之結晶乾燥，而獲得作為目標產物之5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸（25.40 g，純度98.0%，產率75.3%）。
實施例18 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸之製造
於氮氣氣流下，將氫化鈉（純度：65.1%，經液態石蠟分散，10.9 g，295.7 mmol，296 mol%）懸浮於甲苯（56.1 g，0.65 L/mol）中。於內溫55～60℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（7.4 g，99.8 mmol，100 mol%）之甲苯（27.0 g，0.31 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。將內溫冷卻至25～30℃，耗費1小時向其中滴加使2-氯硝基苯（16.5 g，104.7 mmol，105 mol%）及對甲氧苯胺（12.3 g，99.9 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（27.0 g，0.31 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌2小時。獲得包含目標中間物之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之反應混合物。
步驟（ii） 將內溫冷卻至0℃～10℃後，滴加35%鹽酸（26.0 g）直至pH成為9.7為止。添加TBAB（3.2 g，9.9 mmol，10 mol%（相對於對甲氧苯胺））及丙二酸二甲酯（9.9 g，74.9 mmol，75 mol%（相對於對甲氧苯胺））。於該溫度將混合物攪拌30分鐘後，耗費2小時滴加48%KOH水溶液（4.3 g）直至pH成為13.3為止。將混合物攪拌2小時後，耗費3小時滴加48%KOH水溶液（19.1 g）。將混合物攪拌17小時。
於該溫度耗費1小時滴加4%鹽酸（87.0 g），將pH調整為7.7。將內溫升溫至35～40℃，將混合物分配為甲苯及水。去除甲苯相。利用甲苯（43.5 g×2次）將所獲得之水相洗淨後，於內溫25～30℃耗費2小時將35%鹽酸（10.4 g）滴加至水相中。攪拌30分鐘後，過濾結晶。依序利用甲苯（19.8 g）及水（25.0 g）將結晶洗淨。使所獲得之結晶乾燥，而獲得作為目標產物之5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸（13.9 g，純度95.2%，產率39.9%）。
實施例19 5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸之製造
步驟（i） 於反應容器中，於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：98.0%，7.50 g，320.1 mmol，320 mol%）懸浮於甲苯（20.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（7.4 g，99.8 mmol，100 mol%）之甲苯（4.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（23.6 g，149.8 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（4.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液，繼而，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（12.3 g，99.9 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（126.2 g，1.46 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌1小時。獲得包含目標中間物之3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之反應混合物。
步驟（ii） 以0～10℃保持內溫，耗費30分鐘於上述步驟（i）中所獲得之反應混合物中滴加水（2.7 g，149.8 mmol，150 mol%（相對於對甲氧苯胺））。滴加後，於減壓下去除氨。繼而，於該溫度耗費2小時滴加丙二酸二乙酯（16.0 g，99.9 mmol，100 mol%（相對於對甲氧苯胺）），於該溫度將混合物攪拌1小時（終點由分析決定）。
於另一反應容器中添加三級丁醇（7.4 g，99.8 mmol，100 mol%）及水（75 mL，0.8 L/mol）之混合溶液，將內溫冷卻至0～10℃。耗費30分鐘向其中同時滴加先前已反應之反應混合物及35%鹽酸（23.7 g），將pH調整為7.8。將內溫升溫至25～30℃，滴加35%鹽酸（20.8 g）約1小時，於該溫度攪拌30分鐘後，過濾結晶。依序利用甲苯（39.6 g）及水（25.0 g）將結晶洗淨。使所獲得之結晶乾燥，而獲得作為目標產物之5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧-1,2-二氫喹啉-3-羧酸（24.37 g，純度99.33%，產率73.2%）。
根據實施例15～19，無需極端低溫即可獲得目標之式（5）之喹啉化合物。又，根據實施例15～19，可減少作為原料之苯胺化合物之使用量。
實施例20 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，2.54 g，105.1 mmol，210 mol%）及氫化鈉（純度：66.3%，經液態石蠟分散，1.85 g，51.1 mmol，102 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，74.9 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol)中而成之溶液後，將內溫升溫至25℃～30℃。以該溫度保持內溫，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.1 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌1小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：68.2%， OCNB（原料）：14.8%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：8.7%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：2.1%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：81.0%（產率）， OCNB（原料）：45.9%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：6.9%。
實施例21 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，1.87 g，77.4 mmol，155 mol%）及氫化鈉（純度：66.3%，經液態石蠟分散，2.81 g，77.6 mmol，155 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，74.9 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，將內溫升溫至25℃～30℃。以該溫度保持內溫，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.1 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌1小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：51.0%， OCNB（原料）：13.2%， 對甲氧苯胺（原料）：0.2%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：23.0%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：3.5%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：57.9%（產率）， OCNB（原料）：45.4%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：20.0%。
實施例22 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，1.2 g，49.7 mmol，99 mol%）及氫化鈉（純度：66.3%，經液態石蠟分散，3.8 g，105.0 mmol，210 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，74.9 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，將內溫升溫至25℃～30℃。以該溫度保持內溫，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.1 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌1小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：42.8%， OCNB（原料）：12.2%， 對甲氧苯胺（原料）：0.3%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：28.1%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：5.4%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：51.7%（產率）， OCNB（原料）：44.8%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：26.0%。
實施例23 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：98.0%，2.46 g，105.0 mmol，210 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，74.9 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，添加胺化鈉（純度：90.0%，1.95 g，45.0 mmol，90 mol%），耗費4小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌17小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：53.9%， OCNB（原料）：14.2%， 對甲氧苯胺（原料）：0.2%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：18.8%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：3.5%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：61.6%（產率）， OCNB（原料）：48.1%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：16.2%。
實施例24 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：98.0%，2.46 g，105.0 mmol，210 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.8 g，75.0 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，添加三級丁醇鈉（純度：98.0%，4.91 g，50.1 mmol，100 mol%），耗費4小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌17小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：47.5%， OCNB（原料）：21.8%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：18.7%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：1.9%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：54.9%（產率）， OCNB（原料）：70.4%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：15.2%。
實施例25 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將氫化鉀（純度：30.0%，20.72 g，155.0 mmol，310 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（11.82 g，75.0 mmol，150 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液。將內溫升溫至20℃，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.16 g，50.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：42.6%， OCNB（原料）：11.3%， 對甲氧苯胺（原料）：N.D， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：28.3%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：6.7%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：52.0%（產率）， OCNB（原料）：41.7%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：26.4%。
實施例26 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：99.0%，3.7 g，160.0 mmol，317 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加2-甲基-2-丁醇（4.4 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：78.2%， OCNB（原料）：0.2%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：4.1%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：1.7%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：74.0%（產率）， OCNB（原料）：微量， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：3.0%。
實施例27 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：99.0%，3.7 g，160.0 mmol，317 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加2-甲基-1-苯基-2-丙醇（7.5 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：66.8%， OCNB（原料）：0.4%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：7.9%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.3%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：65.7%（產率）， OCNB（原料）：1.3%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：5.9%。
實施例28 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：99.0%，3.7 g，160.0 mmol，317 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加2-甲基-3-丁烯-2-醇（4.3 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，耗費3小時滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：71.9%， OCNB（原料）：2.5%， 對甲氧苯胺（原料）：0.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：5.8%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：1.8%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：78.8%（產率）， OCNB（原料）：3.0%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：4.8%。
實施例29 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造（2-甲基-3-苯基-1-丙醇）
於氮氣氣流下，將氫化鈉（純度：66.3%，經液態石蠟分散，5.4 g，149.2 mmol，296 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.64 L/mol）中。於內溫55～60℃耗費30分鐘向其中滴加2-甲基-3-丁烯-2-醇（4.3 g，49.9 mmol，99 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，於該溫度攪拌30分鐘。將內溫冷卻至25～30℃，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：55.0%， OCNB（原料）：2.5%， 對甲氧苯胺（原料）：0.4%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：28.8%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：3.5%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：45.0%（產率）， OCNB（原料）：6.2%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：18.0%。
實施例30 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：99.0%，3.7 g，160.0 mmol，320 mol%)懸浮於甲苯(10.0 g，0.23 L/mol)中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液後，耗費30分鐘滴加使苯胺（4.65 g，49.9 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（42.1 g，0.97 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺（目標產物）：89.5%， 苯胺（原料）：N.D， OCNB（原料）：1.6%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺（目標產物）：91.5%（產率）， OCNB（原料）：5.0%（回收率）。
實施例31 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將氫化鈉（純度：66.3%，經液態石蠟分散，5.44 g，150.3 mmol，300 mol%）懸浮於甲苯（28.0 g，0.65 L/mol）中。於內溫55～60℃耗費30分鐘向其中滴加三級丁醇（3.71 g，50.1 mmol，100 mol%）之甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。將內溫冷卻至25～30℃，耗費1小時向其中滴加使苯胺（4.66 g，50.0 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺（目標產物）：54.9%， OCNB（原料）：2.2%， 苯胺（原料）：N.D，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-2-亞硝基-N-苯基苯胺（目標產物）：55.0%（產率）， OCNB（原料）：6.8%（回收率）。
根據實施例20～31，無需極端低溫即可獲得目標之亞硝基化合物。又，根據實施例20～31，可減少作為原料之苯胺化合物之使用量。
比較例1 不使用三級丁醇（t-BuOH），除此之外，與實施例1同樣地進行反應及分析。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：0.5%， OCNB（原料）：82.6%， 對甲氧苯胺（原料）：11.6%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：2.7%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.3%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：微量（產率）， OCNB（原料）：94.6%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：微量。
比較例2 不使用t-BuOH，除此之外，與實施例5同樣地進行反應及分析。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：N.D， OCNB（原料）：87.4%， 對甲氧苯胺（原料）：12.6%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：N.D， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：N.D，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：N.D（產率）， OCNB（原料）：100%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：N.D。
比較例3 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將三級丁氧基鈉（純度：98.0%，5.96 g，60.8 mmol，304 mol%）懸浮於甲苯（16.8 g，0.97 L/mol）中。於內溫0～10℃攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（2.46 g，20.0 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（3.15 g，20.0 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（5.6 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：36.7%， OCNB（原料）：17.6%， 對甲氧苯胺（原料）：2.4%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：29.7%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：5.7%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：30.6%（產率）， OCNB（原料）：43.3%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：17.0%。
比較例4 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將三級丁氧基鋰（純度：97.0%，12.8 g，155.1 mmol，308 mol%）懸浮於甲苯（42.0 g，0.96 L/mol）中，於內溫0℃～10℃攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，耗費1小時向其中滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）及2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（14.0 g，0.32 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌20小時。與實施例1同樣地進行分析，其結果為：生成了少量作為目標之亞硝基化合物，殘留了大部分之未反應之原料。
對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：0.6%， OCNB（原料）：76.9%， 對甲氧苯胺（原料）：22.0%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：微量（產率）， OCNB（原料）：100.0%（回收率）。
比較例5 Tetrahedron(2016) 8252-8260（非專利文獻2）所記載之方法 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將內溫冷卻至-65℃，將三級丁氧基鉀（純度：97.0%，3.4 g，29.4 mmol，294 mol%）懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（DMF）（60.0 ml，6.0 L/mol）中，結果混合物凍住。以該溫度保持內溫，向其中添加使對甲氧苯胺（1.23 g，10.0 mmol，100 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（10.0 ml，1.0 L/mol）中而成之溶液，其後，滴加使2-氯硝基苯（1.58 g，10.0 mmol，100 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（10.0 ml，1.0 L/mol）中而成之溶液。於該溫度將混合物攪拌30分鐘後，除去冷卻浴，耗費30分鐘將其升溫至室溫。於室溫攪拌50分鐘後，將反應混合物注入至飽和氯化銨水溶液（250.0 ml）中，利用乙酸乙酯（100.0 ml）進行萃取。依序利用水（50.0 ml）及飽和食鹽水（50.0 ml）將所獲得之有機層洗淨，而獲得包含目標產物之乙酸乙酯溶液。
對所獲得之乙酸乙酯溶液進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：29.3%， OCNB（原料）：0.7%， 對甲氧苯胺（原料）：0.9%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：15.0%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.1%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對所獲得之乙酸乙酯溶液進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：30.5%， OCNB（原料）：0.7%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：11.3%。
比較例6 將反應溫度變更為室溫，除此之外，與Tetrahedron(2016) 8252-8260（非專利文獻2）所記載之方法同樣地實施反應及後處理。 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將三級丁氧基鉀（純度：97.0%，3.4 g，29.4 mmol，302 mol%）懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（60.0 ml，6.01 L/mol）中。於室溫向其中添加使對甲氧苯胺（1.2 g，9.7 mmol，100 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（10.0 ml，1.00 L/mol）中而成之溶液，其後，於室溫滴加使2-氯硝基苯（1.5 g，9.5 mmol，98 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（10.0 ml，1.00 L/mol）中而成之溶液。於室溫將混合物攪拌1小時。將反應混合物注入至飽和氯化銨水溶液（250.0 ml）中，利用乙酸乙酯（100.0 ml）進行萃取。依序利用水（50.0 ml）及飽和食鹽水（50.0 ml）將所獲得之有機層洗淨，而獲得包含目標產物之乙酸乙酯溶液。
對所獲得之乙酸乙酯溶液進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：7.3%， OCNB（原料）：3.6%， 對甲氧苯胺（原料）：1.4%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：1.6%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.1%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對所獲得之乙酸乙酯溶液進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：0.5%， OCNB（原料）：10.8%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：1.2%。
比較例7 Synlett(2015) 1352-1356（非專利文獻1）所記載之方法 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，將內溫冷卻至-60℃，將三級丁氧基鉀（純度：97.0%，3.4 g，29.4 mmol，302 mol%）懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（50.0 ml，5.13 L/mol）中。向其中添加使對甲氧苯胺（1.2 g，9.7 mmol，100 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（3.0 ml，0.31 L/mol）中而成之溶液後，滴加使2-氯硝基苯（1.5 g，9.5 mmol，98 mol%）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（8.0 ml，0.82 L/mol）中而成之溶液。以該溫度保持內溫，將混合物攪拌30分鐘。將內溫升溫至-30℃，攪拌1小時。將混合物注入至飽和氯化銨水溶液（250.0 ml）中，利用乙酸乙酯（100.0 ml）進行萃取。依序利用水（50.0 ml）及飽和食鹽水（50.0 ml）將所獲得之有機層洗淨，而獲得包含目標產物之乙酸乙酯溶液。
對所獲得之乙酸乙酯溶液進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：22.2%， OCNB（原料）：7.0%， 對甲氧苯胺（原料）：0.9%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：31.1%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.2%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對所獲得之乙酸乙酯溶液進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：18.2%， OCNB（原料）：16.1%， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：4.2%。
比較例8 Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886（非專利文獻3）所記載之方法 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造
於氮氣氣流下，使對甲氧苯胺（1.23 g，10.0 mmol，199 mol%）溶解於二甲基亞碸（DMSO）（20.0 ml，4.00 L/mol）中。於室溫向其中添加氫化鈉（66.3%，經液態石蠟分散，0.36 g，9.95 mmol，198 mol%）後，添加2-氯硝基苯（0.79 g，5.0 mmol，100 mol%）。以室溫保持內溫，將混合物攪拌1小時。將混合物注入至用冰水冷卻之飽和食鹽水中，過濾析出之結晶。使所獲得之結晶溶解於甲苯中，而獲得包含目標產物之甲苯溶液。 對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：0.5%， OCNB（原料）：27.5%， 對甲氧苯胺（原料）：1.5% MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：15.5%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：0.3%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：0.8%（產率）， OCNB（原料）：56.5%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：8.0%。
比較例9 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造 如上所述，於日本特開2018-70520（專利文獻3）之方法中，2-氯硝基苯之反應需要低溫。於比較例9中，避免此種低溫而將該反應之溫度變更為25～30℃，進行日本特開2018-70520（專利文獻3）之方法。其結果為：如下所述產率較低。於日本特開2018-70520（專利文獻3）之方法中，無法避免此種低溫。
使氫化鈉（66.3%，經液態石蠟分散，0.36 g，9.95 mmol，313 mol%）懸浮於THF（5 ml，1.58 L/mol）中。於氮氣氣流下，將內溫保持為55～60℃，並同時添加使對甲氧苯胺（1.17 g，9.50 mmol，299 mol%）溶解於THF（5 ml，1.58 L/mol）中而成之溶液，於該溫度將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。另一方面，於氮氣氣流下，使2-氯硝基苯（0.50 g，3.17 mmol，100 mol%）溶解於THF（5 ml，1.58 L/mol）中。於內溫25～30℃向其中添加使用對甲氧苯胺及氫化鈉而先製備之混合物，於該溫度將所獲得之混合物攪拌2小時。將混合物注入至飽和氯化銨水溶液中。其後，利用乙酸乙酯對混合物進行萃取。利用飽和食鹽水將所獲得之有機層洗淨，而獲得包含目標產物之乙酸乙酯溶液。 對反應混合物進行HPLC分析（面積百分率；254 nm），結果反應混合物中之除溶劑等以外之主要成分如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：23.4%， OCNB（原料）：0.9%， 對甲氧苯胺（原料）：N.D， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：34.5%， CMNA（副產物；目標產物之硝基體）：2.1%，
藉由HPLC絕對校準曲線法對反應混合物進行分析，並求出產率等。分析之結果如下所述： 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺（目標產物）：31.0%（產率）， OCNB（原料）：3.8%（回收率）， MNA（副產物；Cl取代物（脫Cl體））：34.8%。
比較例10 3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2-亞硝基苯胺之製造 代替三級醇（三級丁醇）而使用二級醇（2-丙醇，即2-propanol），除此之外，與實施例5同樣地進行反應及分析。
於氮氣氣流下，將胺化鋰（純度：95.0%，3.72 g，153.9 mmol，306 mol%）懸浮於甲苯（10.0 g，0.23 L/mol）中。於內溫0～10℃耗費30分鐘向其中滴加2-丙醇（2.99 g，49.8 mmol，99 mol%）之甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）溶液，繼而，於該溫度攪拌30分鐘。以該溫度保持內溫，向其中添加使2-氯硝基苯（7.9 g，50.1 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（2.0 g，0.05 L/mol）中而成之溶液，其後，滴加使對甲氧苯胺（6.2 g，50.3 mmol，100 mol%）溶解於甲苯（37.0 g，0.85 L/mol）中而成之溶液。滴加後，溫度上升至50℃以上，產生了黑煙，因此停止反應。
如比較例1～4及9～10所示，可知於不使用三級醇及鹼中任一者之情形時，無法獲得目標之式（3）之亞硝基化合物，或產率較低。 如比較例5～8所示，即便將先前技術之方法應用於具有除草劑芬奎三酮之取代基的組合之原料，反應亦未充分進行。綜上所述，確認先前技術無法應用於除草劑芬奎三酮之製造。 例如，如比較例8所示，無需極端低溫即可製造亞硝基化合物之先前技術在應用於除草劑芬奎三酮之製造時，產率不令人滿意。 [產業上之可利用性]
根據本發明，提供一種式（3）之化合物及式（5）之化合物之工業上較佳之製造方法。可藉由本發明之方法製造之式（3）之化合物及式（5）之化合物作為農藥中間物及醫藥中間物、尤其除草劑中間物有用。進而，本發明之方法適用於實驗工廠或如工業生產般之大規模之製造。換言之，本發明之方法廉價，對環境亦友好，具有較高之工業利用價值。綜上所述，本發明具有較高之產業上之可利用性。
無
無

Claims (31)

  1. 一種式(3)之化合物之製造方法，其包含藉由使用三級醇及鹼而使式(1)之化合物與式(2)之化合物進行反應之步驟：
    Figure 109103091-A0305-02-0079-1
     (其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)。
  2. 如請求項1之製造方法，其於分別添加三級醇及鹼後，進行式(1)之化合物與式(2)之化合物之反應。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中，以當量換算計，鹼之使用量多於三級醇之使用量。
  4. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼係包含選自鹼金屬氫化物及鹼金屬醯胺之1種化合物、或作為第1化合物之含鋰鹼；以及除第1化合物以外之選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、鹼金屬烷氧化物、烷基鋰、鹼金屬及有機鹼之第2化合物的複數種化合物。
  5. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼為氫化鈉、胺化鋰、胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
  6. 如請求項4之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式(2)之化合物1當量為2.0當量~4.0當量，三級醇之使用量相對於式(2)之化合物1當量為0.3當量~4.0當量。
  7. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼為鹼金屬氫化物。
  8. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼為氫化鈉。
  9. 如請求項7之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式(2)之化 合物1當量為2.0當量~4.0當量，三級醇之使用量相對於式(2)之化合物1當量為0.3當量~4.0當量。
  10. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼為鹼金屬醯胺。
  11. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼為胺化鋰。
  12. 如請求項10之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式(2)之化合物1當量為2.0當量~4.0當量，三級醇之使用量相對於式(2)之化合物1當量為0.3當量~2.5當量。
  13. 如請求項1或2之製造方法，其中，鹼包含複數種化合物。
  14. 如請求項13之製造方法，其中，複數種化合物包含作為第1化合物之含鋰鹼；以及除第1化合物以外之選自鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、鹼金屬烷氧化物、烷基鋰、鹼金屬及有機鹼之第2化合物。
  15. 如請求項13之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰與氫化鈉此兩者、胺化鋰與胺化鈉此兩者、或胺化鋰與三級丁醇鈉此兩者。
  16. 如請求項13之製造方法，其中，複數種化合物包含胺化鋰及氫化鈉此兩者。
  17. 如請求項13之製造方法，其中，鹼之使用量相對於式(2)之化合物1當量為2.0當量~4.0當量，三級醇之使用量相對於式(2)之化合物1當量為0.3當量~2.5當量。
  18. 如請求項1或2之製造方法，其中，三級醇為式(6)之化合物：
    Figure 109103091-A0305-02-0080-2
     (其中，R13、R14及R15可相同或不同，為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，選自R13、 R14及R15之兩者可相互鍵結而形成環)。
  19. 如請求項1或2之製造方法，其中，三級醇選自三級丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、及2-甲基-1-苯基-2-丙醇。
  20. 如請求項1或2之製造方法，其中，反應於-5℃~80℃進行。
  21. 如請求項1或2之製造方法，其中，反應於0℃~50℃進行。
  22. 如請求項1或2之製造方法，其中，R1為氫原子或氯原子；R2、R3及R4為氫原子；R5、R6、R8及R9為氫原子；R7為氫原子或甲氧基。
  23. 如請求項1或2之製造方法，其中，R1為氯原子；R2、R3及R4為氫原子；R5、R6、R8及R9為氫原子；R7為甲氧基。
  24. 一種式(5)之化合物之製造方法，
    Figure 109103091-A0305-02-0081-3
     (其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9分別獨立為氫原子、鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R12為氫原子、鹼金屬原子或(C1-C4)烷基)； 該製造方法包含以下步驟：步驟(i)，其藉由請求項1或2之方法而獲得式(3)之化合物，
    Figure 109103091-A0305-02-0082-4
     (其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上述所定義)；步驟(ii)，其使式(3)之化合物與式(4)之化合物進行反應，而獲得式(5)之化合物，
    Figure 109103091-A0305-02-0082-5
     (其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R12如上述所定義；R10及R11分別獨立為(C1-C4)烷基)。
  25. 如請求項24之製造方法，其中，步驟(ii)之反應於pH8以上之條件下進行。
  26. 如請求項24之製造方法，其中，步驟(ii)之反應於pH8~14之條件下進行。
  27. 如請求項24之製造方法，其中，步驟(ii)之反應於不存在相轉移觸媒之條件下進行。
  28. 如請求項24之製造方法，其中，步驟(ii)之反應於相轉移觸媒之存在下進行。
  29. 如請求項24之製造方法，其中，步驟(ii)之反應於水之存在下進行。
  30. 如請求項24之製造方法，其中，R10及R11為甲基或乙基；R12為氫原子、鋰原子、鈉原子、鉀原子、甲基或乙基。
  31. 如請求項24之製造方法，其中，R10及R11為甲基或乙基；R12為氫原子。
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