KR20210084642A - 나이트로소 화합물 및 퀴녹살린 화합물의 제조 방법 - Google Patents

나이트로소 화합물 및 퀴녹살린 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 식 (3)의 나이트로소 화합물의 제조 방법으로서, 3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 하기 식 (1)의 화합물을 하기 식 (2)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
Figure pct00072

(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다).

Description

나이트로소 화합물 및 퀴녹살린 화합물의 제조 방법
본 발명은, 하기 식 (3)의 화합물, 즉, 나이트로소 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 후술하는 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 식 (5)의 화합물, 즉, 퀴녹살린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 후술하는 바와 같다.
식 (3)의 나이트로소 화합물(이하, 단지 식 (3)의 화합물이라 칭함) 및 식 (5)의 퀴녹살린 화합물(이하, 단지 식 (5)의 화합물이라 칭함)은, 농약 및 의약 등의 생리활성 유기 화합물 등의 제조 중간체로서 유용하다. WO2009/016841(특허문헌 1)에는 유용한 제초제가 기재되어 있다. 그 중에서도, 화합물 번호 II-62 및 화합물 번호 II-194는 우수한 제초제이다. 특히, 화합물 번호 II-194, 즉, 펜퀴노트리온(Fenquinotrione)은 극히 우수한 제초 효과와 논벼에 대한 높은 안전성을 지니는 제초제로서 알려져 있다.
또한, WO2009/016841(특허문헌 1)은 또한, 식 (5)의 화합물이 제초제의 제조 중간체로서 유용한 것도 개시한다(구체적으로는, 예를 들어, 실시예 6을 참조).
WO2013/089002(특허문헌 2)는, 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 제조 방법을 개시한다(실시예 1, 3, 19, 20 내지 23 등을 참조).
Figure pct00003
상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 2,6-다이클로로나이트로벤젠으로부터 식 (5)의 화합물, 구체적으로는 식 (5-3)의 화합물을 제조하기 위하여, WO2013/089002(특허문헌 2)에 기재된 방법은 3개 공정(3 스텝)을 필요로 한다. 따라서, 공정수가 보다 적은 제조 방법이 요망되고 있었다. 또한, 2,6-다이클로로나이트로벤젠 및 케토말론산 다이에스터(예를 들어, 상기 반응식 중의 DEMO)는 입수가 비교적 용이하지 않아, 보다 입수가 용이한 원료가 요망되고 있었다.
한편으로, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)은, 2-클로로나이트로벤젠(1-1)을 p-아니시딘(2-1)과 반응시킴으로써, 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(3-1)을 제조할 수 있는 것을 개시한다. 또한, 이 문헌에는, 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(3-1)으로부터 식 (5-3)의 화합물을 제조할 수 있는 것이 보고되어 있다. 이 방법을 하기 반응식에 나타낸다.
Figure pct00004
WO2013/089002(특허문헌 2)의 방법과 비교해서, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)의 방법에서는, 보다 입수가 용이한 원료를 이용해서, 식 (5-3)의 화합물을 제조할 수 있다. 그러나, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)에 기재된 방법은 2-클로로나이트로벤젠(1-1)에 대하여 2당량으로부터 3당량의 p-아니시딘(2-1)을 필요로 하므로, p-아니시딘의 사용량을 감소시키는 것이 요망되고 있었다. 또한, 이 방법의 실시예 조건은, -70℃ 내지 0℃의 저온이다.
문헌[Synlett (2015), 1352-1356](비특허문헌 1)은, 식 (3)의 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있는 것을 개시한다. 그러나, 이 방법은 -70℃ 내지 -30℃의 저온을 필요로 한다. 구체적인 예를 하기 반응식에 나타낸다.
Figure pct00005
또한, 문헌[Tetrahedron (2016), 8252-8260](비특허문헌 2)은, 식 (3)의 화합물을 중간 정도의 수율로 제조할 수 있는 것을 개시한다. 이 문헌에서는, -65℃에서 반응을 개시한 후, 실온까지 승온시키는 방법이 보고되어 있다. 그러나, 이 방법도 또한 극단적인 저온을 필요로 한다. 구체적인 예를 하기 반응식에 나타낸다.
Figure pct00006
전술한 바와 같이, 이들 선행 기술의 반응 조건은 극단적인 저온을 포함한다. 따라서, 특수한 제조 설비가 필요로 되므로, 이들 방법은 공업적으로 바람직하지 못하다. 따라서, 극단적인 저온을 필요로 하지 않는 제조 방법이 요망되고 있었다.
Synlett (2015), 1352-1356 Tetrahedron (2016), 8252-8260 Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886
본 발명의 목적은, 공업적으로 바람직하고, 경제적이고, 그리고 환경에도 친화적인, 식 (3)의 나이트로소 화합물 및 식 (5)의 퀴녹살린 화합물의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 구체적인 목적은, 전술한 종래 기술에 있어서의 하나 이상의 결점 또는 문제를 해결할 수 있는 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 공업적으로 바람직한 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 상황을 감안해서, 본 발명자들은 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 제조 방법에 대해서 예의 연구하였다. 그 결과, 의외로, 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 이하의 제조 방법을 제공함으로써, 상기 과제가 해결 가능한 것이 발견되었다. 이 지견에 의거해서, 본 발명자들은 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[I-1] 식 (3)의 화합물의 제조 방법으로서, 3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 식 (1)의 화합물을 식 (2)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
Figure pct00007
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다).
[I-2] [I-1]에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한 후, 식 (1)의 화합물과 식 (2)의 화합물의 반응을 행하는, 제조 방법.
[I-3] [I-1] 또는 [I-2]에 기재된 제조 방법으로서, 당량 환산으로 염기의 사용량이 3급 알코올의 사용량보다 많은, 제조 방법.
[I-4] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가, 알칼리 금속수소화물 및 알칼리 금속 아마이드로부터 선택되는 1종의 화합물, 또는 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 다른 화합물을 포함하는 복수의 화합물인, 제조 방법.
[I-5] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가, 알칼리 금속수소화물 및 알칼리 금속 아마이드로부터 선택되는 1종의 화합물, 또는 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 다른 화합물을 포함하는 복수의 화합물인, 제조 방법.
[I-6] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 수소화나트륨, 리튬 아마이드, 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지인, 제조 방법.
[I-7] [I-4] 내지 [I-6] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-8] [I-4] 내지 [I-6] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.5당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-9] [I-4] 내지 [I-6] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.8당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-10] [I-4] 내지 [I-9] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-11] [I-4] 내지 [I-9] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 2.0당량인, 제조 방법.
[I-12] [I-4] 내지 [I-9] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 1.5당량인, 제조 방법.
[I-13] [I-4] 내지 [I-12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 80℃(바람직하게는 -5℃ 내지 50℃)에서 행해지는, 제조 방법.
[I-14] [I-4] 내지 [I-12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-15] [I-4] 내지 [I-12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-16] [I-4] 내지 [I-12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 40℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-17] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 알칼리 금속수소화물인, 제조 방법.
[I-18] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 수소화나트륨인, 제조 방법.
[I-19] [I-17] 또는 [I-18]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-20] [I-17] 또는 [I-18]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.5당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-21] [I-17] 또는 [I-18]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.8당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-22] [I-17] 내지 [I-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-23] [I-17] 내지 [I-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 2.0당량인, 제조 방법.
[I-24] [I-17] 내지 [I-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 1.5당량인, 제조 방법.
[I-25] [I-17] 내지 [I-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.9당량 내지 2.1당량인, 제조 방법.
[I-26] [I-17] 내지 [I-25] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 80℃(바람직하게는 -5℃ 내지 50℃)에서 행해지는, 제조 방법.
[I-27] [I-17] 내지 [I-25] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-28] [I-17] 내지 [I-25] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 20℃ 내지 70℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-29] [I-17] 내지 [I-25] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 20℃ 내지 40℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-30] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 알칼리 금속 아마이드인, 제조 방법.
[I-31] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 리튬 아마이드인, 제조 방법.
[I-32] [I-30] 또는 [I-31]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-33] [I-30] 또는 [I-31]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.5당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-34] [I-30] 또는 [I-31]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.8당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-35] [I-30] 내지 [I-34] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-36] [I-30] 내지 [I-34] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
[I-37] [I-30] 내지 [I-34] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 2.0당량인, 제조 방법.
[I-38] [I-30] 내지 [I-34] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 1.5당량인, 제조 방법.
[I-39] [I-30] 내지 [I-34] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.4당량 내지 1.1당량인, 제조 방법.
[I-40] [I-30] 내지 [I-39] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 80℃(바람직하게는 -5℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 -5℃ 내지 15℃)에서 행해지는, 제조 방법.
[I-41] [I-30] 내지 [I-39] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-42] [I-30] 내지 [I-39] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 30℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-43] [I-30] 내지 [I-39] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 15℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-44] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 복수의 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-45] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 2종 또는 3종의 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-46] [I-1] 내지 [I-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 2종의 화합물로 이루어진, 제조 방법.
[I-47] [I-44]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기(바람직하게는 리튬 아마이드)와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-48] [I-45]에 기재된 제조 방법으로서, 2종 또는 3종의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기(바람직하게는 리튬 아마이드)와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 1종 또는 2종의 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-49] [I-46]에 기재된 제조 방법으로서, 2종의 화합물이, 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기(바람직하게는 리튬 아마이드)와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 다른 화합물인, 제조 방법.
[I-50] [I-44]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이, 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-51] [I-45]에 기재된 제조 방법으로서, 2종 또는 3종의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 1종 또는 2종의 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-52] [I-46]에 기재된 제조 방법으로서, 2종의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 다른 화합물인, 제조 방법.
[I-53] [I-44]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-54] [I-45]에 기재된 제조 방법으로서, 2종 또는 3종의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 1종 또는 2종의 다른 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[I-55] [I-46]에 기재된 제조 방법으로서, 2종의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 알콕사이드로부터 선택되는 다른 화합물인, 제조 방법.
[I-56] [I-44]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[I-57] [I-45]에 기재된 제조 방법으로서, 2종 또는 3종의 화합물이 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[I-58] [I-46]에 기재된 제조 방법으로서, 2종의 화합물이 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지인, 제조 방법.
[I-59] [I-44]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 리튬 아마이드 및 수소화나트륨의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[I-60] [I-45]에 기재된 제조 방법으로서, 2종 또는 3종의 화합물이 리튬 아마이드 및 수소화나트륨의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[I-61] [I-46]에 기재된 제조 방법으로서, 2종의 화합물이 리튬 아마이드 및 수소화나트륨인, 제조 방법.
[I-62] [I-44] 내지 [I-61] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-63] [I-44] 내지 [I-61] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.5당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-64] [I-44] 내지 [I-61] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.8당량 내지 3.5당량인, 제조 방법.
[I-65] [I-44] 내지 [I-64] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[I-66] [I-44] 내지 [I-64] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
[I-67] [I-44] 내지 [I-64] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
[I-68] [I-44] 내지 [I-64] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 2.0당량인, 제조 방법.
[I-69] [I-44] 내지 [I-64]] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.5당량 내지 1.5당량인, 제조 방법.
[I-70] [I-47] 내지 [I-69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 다른 화합물의 비율이, 제1 화합물의 1당량에 대하여, 0당량보다 많고 2.0당량 이하인, 제조 방법.
[I-71] [I-47] 내지 [I-69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 다른 화합물의 비율이, 제1 화합물의 1당량에 대하여, 0(제로)당량보다 많고 0.5당량 이하인, 제조 방법.
[I-72] [I-47] 내지 [I-69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 다른 화합물의 비율이, 제1 화합물의 1당량에 대하여, 0.2당량 내지 0.5당량인, 제조 방법.
[I-73] [I-44] 내지 [I-72] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 80℃(바람직하게는 -5℃ 내지 50℃)에서 행해지는, 제조 방법.
[I-74] [I-44] 내지 [I-72] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 60℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-75] [I-44] 내지 [I-72] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-76] [I-44] 내지 [I-72] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 30℃에서 행해지는, 제조 방법.
[I-77] [I-1] 내지 [I-76] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올이 식 (6)의 화합물인, 제조 방법:
Figure pct00008
(여기서, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이해도 되고, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로 알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이고, R13, R14 및 R15로부터 선택되는 2개가 서로 결합해서 환을 형성해도 된다).
[I-78] [I-77]에 기재된 제조 방법으로서, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이해도 되고, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 프로필, 벤질 및 페닐로부터 선택되는, 제조 방법.
[I-79] [I-1] 내지 [I-76] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올이 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올 및 2-메틸-1-페닐-2-프로판올로부터 선택되는, 제조 방법.
[I-80] [I-1] 내지 [I-76] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올이 tert-부탄올인, 제조 방법.
[I-81] [I-1] 내지 [I-80] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 용매의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
[I-82] [I-81]에 기재된 제조 방법으로서, 용매 중에 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한 후, 식 (1)의 화합물과 식 (2)의 화합물의 반응을 행하는, 제조 방법.
[I-83] [I-81] 또는 [I-82]에 기재된 제조 방법으로서, 용매가 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠, 또는 이들의 혼합물인, 제조 방법.
[I-84] [I-81] 또는 [I-82]에 기재된 제조 방법으로서, 용매가 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물인, 제조 방법.
[I-85] [I-81] 또는 [I-82]에 기재된 제조 방법으로서, 용매가 톨루엔인, 제조 방법.
[I-86] [I-1] 내지 [I-85] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 플루오린 원자 또는 염소 원자이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9가, 각각 독립적으로, 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시인, 제조 방법.
[I-87] [I-1] 내지 [I-85] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9가, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알콕시인, 제조 방법.
[I-88] [I-1] 내지 [I-85] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 수소 원자 또는 메톡시인, 제조 방법.
[I-89] [I-1] 내지 [I-85] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 메톡시인, 제조 방법.
[I-90] [I-1] 내지 [I-85] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 메톡시인, 제조 방법.
[II-1] 하기 식 (5)의 화합물의 제조 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 제조 방법:
Figure pct00009
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다):
공정 (i) 3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 식 (1)의 화합물을 식 (2)의 화합물과 반응시켜서, 식 (3)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00010
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 위에서 정의한 바와 같다.)
여기서, 공정 (i)이 [I-1] 내지 [I-90] 중 어느 한 항에 기재된 방법이고,
공정 (ii) 식 (3)의 화합물을 식 (4)의 화합물과 반응시켜서, 식 (5)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00011
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 상기에서 정의한 대로이고;
R10 및 R11은, 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬이고;
R12는 위에서 정의한 바와 같다).
[II-2] 하기 식 (5)의 화합물을, 하기 식 (3)의 화합물을 이용해서 제조하는 방법으로서,
식 (3)의 화합물을 [I-1] 내지 [I-90] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
Figure pct00012
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다.)
Figure pct00013
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다).
[II-3] 하기 식 (5)의 화합물을, 하기 식 (3)의 화합물을 이용해서 제조하는 방법으로서,
식 (3)의 화합물로서, [I-1] 내지 [I-90]에 기재된 어느 한 항에 방법에 의해 제조된 식 (3)의 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
Figure pct00014
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다.)
Figure pct00015
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다.)
[II-4] 하기 식 (5)의 화합물의 제조 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 제조 방법:
Figure pct00016
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다.)
공정 (i) [I-1] 내지 [I-90] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 식 (3)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00017
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 위에서 정의한 바와 같다.)
공정 (ii) 식 (3)의 화합물을 식 (4)의 화합물과 반응시켜서, 식 (5)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00018
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다).
[II-5] [II-1] 또는 [II-4]에 기재된 제조 방법으로서, 식 (4)의 화합물이 말론산 다이메틸 또는 말론산 다이에틸인, 제조 방법.
[II-6] [II-1] 또는 [II-4]에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 이상에서 행해지는, 제조 방법.
[II-7] [II-1] 또는 [II-4]에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 내지 14에서 행해지는, 제조 방법.
[II-8] [II-1], [II-4] 내지 [II-7] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 비존재하에 행해지는, 제조 방법.
[II-9] [II-1], [II-4] 내지 [II-7] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
[II-10] [II-1], [II-4] 내지 [II-9] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 물의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
[II-11] [II-1] 내지 [II-10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 플루오린 원자 또는 염소 원자이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9가, 각각 독립적으로, 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시인, 제조 방법.
[II-12] [II-1] 내지 [II-10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9가, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알콕시인, 제조 방법.
[II-13] [II-1] 내지 [II-10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 수소 원자 또는 메톡시인, 제조 방법.
[II-14] [II-1] 내지 [II-10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 메톡시인, 제조 방법.
[II-15] [II-1] 내지 [II-10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 메톡시인, 제조 방법.
[II-16] [II-1] 내지 [II-15] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자, 리튬 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자, 메틸 또는 에틸인, 제조 방법.
[II-17] [II-1] 내지 [II-15] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자, 리튬 원자, 나트륨 원자, 메틸 또는 에틸인, 제조 방법.
[II-18] [II-1] 내지 [II-15] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자, 리튬 원자 또는 나트륨 원자인, 제조 방법.
[II-19] [II-1] 내지 [II-15] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자인, 제조 방법.
[III-1] 식 (3)의 화합물의 제조 방법으로서, 3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 식 (1)의 화합물을 식 (2)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제조 방법:
Figure pct00019
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다).
[III-2] [III-1]에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한 후, 식 (1)의 화합물과 식 (2)의 화합물의 반응을 행하는, 제조 방법.
[III-3] [III-1] 또는 [III-2]에 기재된 제조 방법으로서, 당량 환산으로 염기의 사용량이 3급 알코올의 사용량보다 많은 제조 방법.
[III-4] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가, 알칼리 금속수소화물 및 알칼리 금속 아마이드로부터 선택되는 1종의 화합물, 또는 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 제2 화합물을 포함하는 복수의 화합물인, 제조 방법.
[III-5] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 수소화나트륨, 리튬 아마이드, 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지인, 제조 방법.
[III-6] [III-4] 또는 [III-5]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[III-7] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 알칼리 금속수소화물인, 제조 방법.
[III-8] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 수소화나트륨인, 제조 방법.
[III-9] [III-7] 또는 [III-8]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
[III-10] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 알칼리 금속 아마이드인, 제조 방법.
[III-11] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 리튬 아마이드인, 제조 방법.
[III-12] [III-10] 또는 [III-11]에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
[III-13] [III-1] 내지 [III-3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기가 복수의 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[III-14] [III-13]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 제2 화합물을 포함하는, 제조 방법.
[III-15] [III-13]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[III-16] [III-13]에 기재된 제조 방법으로서, 복수의 화합물이 리튬 아마이드 및 수소화나트륨의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
[III-17] [III-13] 내지 [III-16] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
[III-18] [III-1] 내지 [III-17] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올이 식 (6)의 화합물인 제조 방법:
Figure pct00020
(여기서, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이해도 되고, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로 알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이고, R13, R14 및 R15로부터 선택되는 2개가 서로 결합해서 환을 형성해도 된다).
[III-19] [III-1] 내지 [III-17] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 3급 알코올이 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올 및 2-메틸-1-페닐-2-프로판올로부터 선택되는, 제조 방법.
[III-20] [III-1] 내지 [III-19] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 -5℃ 내지 80℃에서 행해지는, 제조 방법.
[III-21] [III-1] 내지 [III-19] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
[III-22] [III-1] 내지 [III-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 수소 원자 또는 메톡시인, 제조 방법.
[III-23] [III-1] 내지 [III-21] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R1이 염소 원자이고;
R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
R7이 메톡시인, 제조 방법.
[III-24] 하기 식 (5)의 화합물의 제조 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 제조 방법:
Figure pct00021
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다.)
공정 (i) [III-1] 내지 [III-23] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해, 식 (3)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00022
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)
공정 (ii) 식 (3)의 화합물을 식 (4)의 화합물과 반응시켜서, 식 (5)의 화합물을 얻는다:
Figure pct00023
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다).
[III-25] [III-24]에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 이상에서 행해지는, 제조 방법.
[III-26] [III-24]에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 내지 14에서 행해지는, 제조 방법.
[III-27] [III-24] 내지 [III-26] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 비존재하에 행해지는, 제조 방법.
[III-28] [III-24] 내지 [III-26] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
[III-29] [III-24] 내지 [III-28] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서, 공정 (ii)의 반응이 물의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
[III-30] [III-24] 내지 [III-29] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자, 리튬 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자, 메틸 또는 에틸인, 제조 방법.
[III-31] [III-24] 내지 [III-29] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로서,
R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
R12가 수소 원자인, 제조 방법.
본 발명에 의해, 공업적으로 바람직하고, 경제적이고, 그리고 환경에도 친화적인, 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 신규한 제조 방법이 제공된다. 본 발명에 따르면, 전술한 종래 기술에 있어서의 하나 이상의 결점 또는 문제를 해결할 수 있는, 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 명세서 중, 이하의 약어 및 접두어가 사용되는 일이 있고, 이들의 의미는 이하와 같다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Pr, n-Pr 및 Pr-n: 프로필(즉, 노르말 프로필)
i-Pr 및 Pr-i: 아이소프로필
Bu, n-Bu 및 Bu-n: 부틸(즉, 노르말 부틸)
s-Bu 및 Bu-s: sec-부틸(즉, 2차 부틸)
i-Bu 및 Bu-i: 아이소부틸
t-Bu 및 Bu-t: tert-부틸(즉, 3차 부틸)
Ph: 페닐
n-: 노르말
s- 및 sec-: 2차
i- 및 iso-: 아이소
t- 및 tert-: 3차
neo-: 네오
c- 및 cyc-: 사이클로
o-: 오쏘
m-: 메타
p-: 파라
t-BuOH: tert-부탄올
할로겐 원자의 예는, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
본 명세서 중, "알킬"과 같은 일반적 용어는, 부틸 및 tert-부틸과 같은 직쇄 및 분기쇄의 양쪽을 포함한다고 해석한다. 한편으로, 예를 들어, 구체적 용어 "부틸"은, 직쇄의 "노르말 부틸"을 의미하고, 분기쇄의 "tert-부틸"을 의미하지 않는다. 그리고 "tert-부틸"과 같은 분기쇄 이성질체는 의도한 경우에 구체적으로 언급된다.
(Ca-Cb)는 탄소 원자수가 a 내지 b개인 것을 의미한다. 예를 들면, "(C1-C4)알킬"의 "(C1-C4)"는 알킬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 것을 의미한다.
(C1-C6)알킬은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬을 의미한다. (C1-C6)알킬의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
(C1-C4)알킬은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬을 의미한다. (C1-C4)알킬의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸이다.
(C3-C6)사이클로 알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로 알킬을 의미한다. (C3-C6)사이클로 알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
(C2-C6)알켄일은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 알켄일을 의미한다. (C2-C6)알켄일의 예는, 비닐(즉, 에텐일), 1-프로펜일, 아이소프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 1-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1,3-부타다이엔일, 1-펜텐일, 1-헥센일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
(C2-C6)알킨일은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 알킨일을 의미한다. (C2-C6)알킨일의 예는, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 1-메틸-2-프로핀일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 1-헥신일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
(C6-C10)아릴의 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이다.
(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬은 (C6 내지 10)아릴에 의해 치환되어 있는 (C1 내지 C4알킬)을 의미한다(여기서, C6 내지 10아릴 부분 및 C1 내지 C4알킬 부분은 상기의 정의와 같은 의미를 갖는다). (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬의 예는, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 나프탈렌-1-일메틸, 나프탈렌-2-일메틸기 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
(C1-C4)알콕시는, (C1-C4)알킬-O-을 의미한다(여기서, (C1-C4)알킬 부분은 상기의 정의와 같은 의미를 갖는다). (C1-C4)알콕시의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시를 포함한다.
어구 "2개가 서로 결합해서 환을 형성해도 된다"에 있어서의 "환"의 예는, 사이클로프로판, 사이클로뷰테인, 시클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 해당 "환"은 다른 "환"과 축합하고 있어도 된다.
본 명세서 중, 비한정적인 용어 "포함한다(comprise(s)/comprising)"는, 한정적인 어구 "로 이루어진다(consist(s) of/consisting of)"로 각각 임의로 치환되는 것이 가능하다.
본 명세서 중, 어구 "각각 가한 후"는 어구 "따로따로 가한 후"로 치환하는 것이 가능하다.
후술하는 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, "3급 알코올 및 염기를 각각 가한다"는, 예를 들어, "반응계에 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한다"라고 이해하는 것이 가능하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 따라서, 본 명세서 중, 어구 "3급 알코올 및 염기를 각각 가한 후"는, 예를 들어, 어구 "반응계에 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한 후"로 치환하는 것이 가능하다.
본 명세서 중, 어구 "제2 화합물"은 어구 "다른 화합물"로 치환하는 것이 가능하다.
본 발명의 방법에 대해서 설명한다.
(공정 (i))
공정 (i)에 대해서 설명한다.
공정 (i)은, 3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 식 (1)의 화합물을 식 (2)의 화합물과 반응시켜서, 식 (3)의 화합물을 제조하는 공정이다.
Figure pct00024
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다.)
(원료: 식 (1)의 화합물, 즉, 나이트로 화합물)
공정 (i)의 원료로서, 식 (1)의 화합물, 즉, 나이트로 화합물을 이용한다. 식 (1)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다.
식 (1)의 화합물의 구체적인 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
나이트로벤젠, 2-클로로나이트로벤젠, 3-클로로나이트로벤젠, 4-클로로나이트로벤젠, 2-플루오로나이트로벤젠, 3-플루오로나이트로벤젠, 4-플루오로나이트로벤젠 등.
수율, 입수성, 가격, 생성물의 유용성 등의 관점에서, 식 (1)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는, 나이트로벤젠, 2-클로로나이트로벤젠, 더 바람직하게는 2-클로로나이트로벤젠을 포함한다.
식 (1)의 화합물의 사용량은, 반응이 진행되는 한은, 어떠한 양이어도 된다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 하나의 양상에서는, 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)의 사용량은, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.7당량 내지 2.0당량, 바람직하게는 0.9당량 내지 1.8당량, 더 바람직하게는 0.9당량 내지 1.6당량, 더욱 바람직하게는 0.9당량 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량이다. 상기와 마찬가지의 관점에서, 다른 양상에서는, 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)의 사용량은, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 1.0당량 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.0당량 내지 1.8당량, 더 바람직하게는 1.0당량 내지 1.6당량, 특히 바람직하게는 1.0당량 내지 1.5당량이다.
본 명세서 중, "식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)의 당량"의 정의는 이하와 같거나, 또는 용어 "당량"은 이하의 예에 준해서 해석된다. 예를 들면, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 1당량의 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)"은, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 1몰의 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)"을 의미한다. 예를 들면, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.5당량의 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)"은, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 0.5몰의 식 (1)의 화합물(나이트로 화합물)"을 의미한다.
(원료: 일반식 (2)의 화합물, 즉, 아닐린 화합물)
공정 (i)의 원료로서, 식 (2)의 화합물, 즉, 아닐린 화합물을 이용한다. 식 (2)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다.
식 (2)의 화합물의 구체적인 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
아닐린, 4-메톡시아닐린(즉, p-아니시딘), 4-에톡시 아닐린, 4-n-프로폭시아닐린, 4-n-부톡시아닐린, 4-메틸 아닐린, 4-에틸 아닐린, 4-n-프로필 아닐린, 4-n-부틸아닐린, 4-t-부틸아닐린 등.
수율 및/또는 생성물의 유용성 등의 관점에서, 식 (2)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는, 아닐린 또는 4-메톡시아닐린을 포함한다. 생성물의 유용성 등의 관점에서, 식 (2)의 화합물의 보다 바람직한 구체적인 예는 4-메톡시아닐린이다.
경제성의 향상, 환경부하의 저감 등의 관점에서, 과잉량의 2-클로로나이트로벤젠 또는 나이트로벤젠의 사용은 허용된다. 그러나, 과잉량의 p-아니시딘의 사용은 피하는 것이 바람직하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 예를 들면, 2-클로로나이트로벤젠과 나이트로벤젠에 비해서, p-아니시딘은 훨씬 고가인 것이 판명되어 있었다. 일본국 특허 공개 2018-70520(특허문헌 3)의 방법에서는, 과잉으로 사용하는 원료로서, 2당량 이상의 p-아니시딘을 필요로 한다. 사실, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)의 실시예에서는 2당량 내지 3당량의 p-아니시딘을 사용하고 있다. 한편으로, 본 발명의 방법에서는, 과잉으로 사용하는 원료로서는, 2당량 이하의 2-클로로나이트로벤젠 또는 클로로나이트로벤젠이면 충분하다. 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 1당량 내지 1.5당량의 2-클로로나이트로벤젠 또는 클로로나이트로벤젠으로도 만족한 수율을 부여한다.
(공정 (i)의 염기)
공정 (i)의 염기의 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
알칼리 금속수소화물(예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 더 바람직하게는 수소화나트륨),
알칼리 토금속수소화물(예를 들어, 수소화칼슘 등),
알콕사이드(예를 들어, 리튬tert-부톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드, 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 리튬에톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드, 리튬아이소프로폭사이드, 나트륨아이소프로폭사이드, 칼륨아이소프로폭사이드 등, 바람직하게는 리튬tert-부톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드, 더 바람직하게는 나트륨tert-부톡사이드),
알킬 금속(예를 들어, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등),
알칼리 금속 아마이드(예를 들어, 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드, 리튬다이아이소프로필아마이드, 칼륨헥사메틸다이실라자이드 등, 바람직하게는 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드, 더 바람직하게는 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 더욱 바람직하게는 리튬 아마이드), 알칼리 금속(예를 들어, 리튬 금속, 나트륨 금속, 칼륨 금속 등),
유기염기(예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데카-7-엔(DBU), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 피리딘, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘, N,N-다이메틸 아닐린, N,N-다이에틸아닐린 등), 및
임의의 비율의 이들의 임의의 조합.
수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 공정 (i)의 염기의 바람직한 예는, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드 및 임의의 비율의 이들의 임의의 조합을 포함한다. 공정 (i)의 염기의 바람직한 구체적인 예는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 및 임의의 비율의 이들의 임의의 조합, 더 바람직하게는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 아마이드, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨, 리튬 아마이드를 포함한다.
공정 (i)의 염기는, 복수의 화합물을 함유해도 된다. 제1 화합물은 바람직하게는 리튬 함유 염기이다. 제2 화합물(다른 화합물이라고 칭함)은, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택할 수 있다.
리튬 함유 염기의 예는, 수소화리튬, 리튬 아마이드, 리튬다이아이소프로필아마이드, 리튬tert-부톡사이드, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 금속, 수산화리튬, 탄산리튬, 탄산수소리튬 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 리튬 함유 염기의 바람직한 예는, 수소화리튬, 리튬 아마이드, 리튬다이아이소프로필아마이드, 리튬tert-부톡사이드, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 금속, 더 바람직하게는 수소화리튬 및 리튬 아마이드, 특히 바람직하게는 리튬 아마이드이다.
제1 화합물과 제2 화합물은 임의의 비율로 이용할 수 있다. 적절한 비율은, 이용하는 화합물의 종류에 따라서 선택된다. 하나의 양상에서는, 예를 들어, 제1 화합물에 대한 제2 화합물의 비율은, 0(제로)당량보다 많고 3.0당량 이하, 0(제로)당량보다 많고 2.0당량 이하, 바람직하게는 0(제로)당량보다 많고 1.5당량 이하, 더 바람직하게는 0(제로)당량보다 많고 1.0당량 이하, 더욱 바람직하게는 0(제로)당량보다 많고 0.5당량 이하이다. 다른 양상에서는, 예를 들어, 제1 화합물에 대한 제2 화합물의 비율은, 제1 화합물의 1당량에 대하여, 바람직하게는 0.05당량 내지 1.5당량, 더 바람직하게는 0.1당량 내지 1.0당량, 더욱 바람직하게는 0.2당량 내지 0.5당량이다.
복수의 화합물의 조합에서 바람직한 구체적인 예는, 하나의 양상에서는, 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지이다. 여기서, "복수의"란, 예를 들어, "2종 이상"을 의미하고, 바람직하게는 "2종 또는 3종"또는 "2종"이고, 더 바람직하게는 "2종"이다. 다른 양상에서는, 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와 제2 화합물로서의 수소화나트륨의 2가지, 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와 제2 화합물로서의 나트륨 아마이드와의 2개, 제1 화합물로서의 리튬 아마이드와 제2 화합물로서의 나트륨tert-부톡사이드의 2가지이다.
공정 (i)의 염기의 형태는, 반응이 진행되는 한은, 어느 쪽의 형태이어도 된다. 공정 (i)의 염기의 형태는, 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.
공정 (i)의 염기의 사용량은, 반응이 진행되는 한은, 어떠한 양이어도 된다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 염기가 알칼리 금속수소화물(바람직하게는 수소화나트륨)인 경우에는, 공정 (i)의 염기의 사용량은, 하나의 양상에서는, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 통상 2.0당량 이상, 바람직하게는 2.0당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 2.5당량 내지 3.5당량, 더욱 바람직하게는 2.5당량 내지 3.1당량이고, 다른 양상에서는, 예를 들어, 바람직하게는 2.8당량 내지 3.5당량이다.
상기와 마찬가지의 관점에서, 염기가 알칼리 금속 아마이드(바람직하게는 리튬 아마이드)인 경우에는, 공정 (i)의 염기의 사용량은, 하나의 양상에서는, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 통상 2.0당량 이상, 바람직하게는 2.0당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 2.5당량 내지 3.5당량이고, 다른 양상에서는, 예를 들어, 바람직하게는 2.8당량 내지 3.5당량이다.
염기가 복수의 화합물을 포함할 경우에는, 공정 (i)의 염기의 사용량(화합물의 총사용량)은, 하나의 양상에서는, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 통상 2.0당량 이상, 바람직하게는 2.0당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 2.5당량 내지 3.5당량이고, 다른 양상에서는, 예를 들어, 더 바람직하게는 2.8당량 내지 3.5당량이다.
전술한 바와 같이, 본 명세서 중, "염기의 당량"의 정의는 이하와 같거나, 또는 용어 "당량"은 이하의 예에 준해서 해석된다. 예를 들면, 염기가 수소화나트륨(NaH) 및 리튬 아마이드(LiNH2) 등의 1가의 염기일 때는, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 1당량의 염기"는, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 1몰의 염기"를 의미하고, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.5당량의 염기"는, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 0.5몰의 염기"를 의미한다. 다른 예로서는, 염기가 수소화칼슘(CaH2) 등의 2가의 염기일 때는, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 1당량의 염기"는, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 0.5몰의 염기"를 의미하고, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.5당량의 염기"는, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 0.25몰의 염기"를 의미한다.
염기는, 소정의 사용량을 일괄로 반응에 가할 수 있다. 혹은, 복수회 분할해서 가해도 되고, 적하에 의해 가해도 된다.
(공정 (i)의 3급 알코올)
공정 (i)의 3급 알코올로서는, 예를 들어, 식 (6)의 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00025
(여기서, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이해도 되고, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로 알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이고, R13, R14 및 R15로부터 선택되는 2개가 서로 결합해서 환을 형성해도 된다.)
공정 (i)의 3급 알코올의 예는, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올, 2-메틸-3-부틴-2-올, 1-메틸사이클로펜탄올, 1-에틸사이클로펜탄올, 1-프로필사이클로펜탄올, 1-메틸사이클로헥산올, 1-에틸사이클로헥산올, 1-프로필사이클로펜탄올, 2-메틸아다만탄올, 3-페닐-3-펜탄올, 2-페닐-2-부탄올, 2-메틸-1-페닐-2-프로판올, 2-메틸-1-페닐-2-부탄올, 3-벤질-3-헥산올, 2-α-나프틸-2-프로판올, 2-메틸-1-β-나프틸-2-프로판올 등, 바람직하게는 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올, 2-메틸-1-페닐-2-프로판올 등, 더 바람직하게는 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올, 2-메틸-1-페닐-2-프로판올을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 3급 알코올은 단독으로 또는 임의의 비율의 2종 이상의 조합으로 사용해도 된다. "tert-부탄올"은 "tert-부틸알코올"이라고도 한다.
공정 (i)의 3급 알코올의 사용량은, 반응이 진행되는 한은, 어떠한 양이어도 된다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 염기가 알칼리 금속수소화물(바람직하게는 수소화나트륨)인 경우에는, 공정 (i)의 3급 알코올의 사용량은, 하나의 양상에서는, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.3당량 이상, 바람직하게는 0.3당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 0.4당량 내지 2.1당량, 더욱 바람직하게는 0.5당량 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.5당량 내지 1.5당량이고, 다른 양상에서는, 바람직하게는 0.4당량 내지 3.2당량, 더 바람직하게는 0.9당량 내지 2.1당량, 더욱 바람직하게는 1.0당량 내지 2.0당량이다.
상기와 마찬가지의 관점에서, 염기가 알칼리 금속 아마이드(바람직하게는 리튬 아마이드)인 경우에는, 공정 (i)의 3급 알코올의 사용량은, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 하나의 양상에서는, 0.3당량 이상, 바람직하게는 0.3당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 0.3당량 내지 2.5당량, 더욱 바람직하게는 0.5당량 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.5당량 내지 1.5당량, 다른 양상에서는, 바람직하게는 0.4당량 내지 1.1당량이다.
염기가 복수의 화합물을 포함할 경우에는, 공정 (i)의 3급 알코올의 사용량은, 하나의 양상에서는, 예를 들어, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.3당량 이상, 바람직하게는 0.3당량 내지 4.0당량, 더 바람직하게는 0.3당량 내지 2.5당량이고, 다른 양상에서는 예를 들어, 0.5당량 내지 2.5당량, 바람직하게는 0.5당량 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.5당량 내지 1.5당량이다.
전술한 바와 같이, 본 명세서 중, "3급 알코올의 당량"의 정의는 이하와 같거나, 또는 용어 "당량"은 이하의 예에 준해서 해석된다. 예를 들면, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 1당량의 tert-부탄올"은, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 1몰의 tert-부탄올"을 의미한다. 예를 들면, "식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1당량에 대하여, 0.5당량의 tert-부탄올"은, "1몰의 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물)에 대하여, 0.5몰의 tert-부탄올"을 의미한다.
3급 알코올은, 소정의 사용량을 일괄로 반응에 가할 수 있다. 혹은, 복수회 분할해서 가해도 되고, 적하에 의해 가해도 된다.
(공정 (i)의 용매)
반응의 원활한 진행 등의 관점에서, 공정 (i)의 반응은 용매의 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 공정 (i)의 용매의 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다; 방향족 탄화수소 유도체류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠 등), 할로겐화 지방족 탄화수소류(예를 들어, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 등), 에터류(예를 들어, 다이에틸에터, 다이아이소프로필에터, 사이클로펜틸메틸에터(CPME), 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산, 모노글라임, 다이글라임 등), 아마이드류(예를 들어, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP) 등), 설폭사이드류(예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 등), 및 임의의 비율의 이들의 임의의 조합.
공정 (i)의 용매는, 공정 (i)의 반응이 진행되는 한은, 어느 쪽의 용매이어도 된다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 공정 (i)의 용매의 바람직한 예로서는, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 및 임의의 비율의 이들의 임의의 조합, 더 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 더욱 바람직하게는 톨루엔을 포함한다.
공정 (i)의 용매의 사용량은, 반응계의 교반이 충분히 가능한 한은, 어떠한 양이어도 된다. 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 식 (2)의 화합물(아닐린 화합물) 1몰에 대하여, 10ℓ(리터) 이하, 바람직하게는 0.1 내지 10ℓ, 더 바람직하게는 0.1 내지 5ℓ, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5ℓ의 범위를 예시할 수 있다.
(공정 (i)의 반응 온도)
수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 염기가 알칼리 금속수소화물(바람직하게는 수소화나트륨)인 경우에는, 공정 (i)의 반응 온도는, 하나의 양상에서는, 예를 들어, -5℃(마이너스 5℃) 내지 80℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 다른 양상에서는, 예를 들어, 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 가장 바람직하게는 25℃ 내지 35℃이다.
상기와 마찬가지의 관점에서, 염기가 알칼리 금속 아마이드(바람직하게는 리튬 아마이드)인 경우에는, 공정 (i)의 반응 온도는, 하나의 양상에서는, 예를 들어, -5℃(마이너스 5℃) 내지 80℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 다른 양상에서는, 예를 들어, -20℃(마이너스 20℃) 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 15℃이다.
염기가 복수의 화합물을 포함할 경우에는, 하나의 양상에서는, 예를 들어, -5℃(마이너스 5℃) 내지 80℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 다른 양상에서는, 예를 들어, 0℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 가장 바람직하게는 25℃ 내지 35℃이고, 또 다른 양상에서는, 예를 들어, -20℃(마이너스 20℃) 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 15℃이다.
(공정 (i)의 반응 시간)
공정 (i)의 반응 시간은, 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 수율, 부생물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 반응 시간은, 예를 들어, 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 48시간, 더 바람직하게는 1시간 내지 36시간, 더욱 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
식 (3)의 화합물은, 공정 (ii)의 원료로서 사용할 수 있다. 식 (3)의 화합물은, 공정 (ii)의 반응이 진행되는 한은, 단리시켜 다음 공정에 이용해도 되고, 더욱 정제해서 다음 공정에 이용해도 되고, 또는 단리시키는 일 없이 다음 공정에 이용해도 된다. 또한, 공정 (i)의 반응 종료 후, 예를 들어, 공정 (i)의 후처리로서, 염산 또는 아세트산을 사용해도 된다. 부가해서, 공정 (i)의 반응 종료 후, (공정 (i)의 후처리로서) 질소 등의 불활성 가스를 용액에 불어넣어서 부생물을 제거해도 된다. 부생물의 제거는 감압 하에 행해도 된다. 부생물의 예로서는 암모니아를 들 수 있다.
(공정 (i)의 생성물; 식 (3)의 화합물, 즉, 나이트로소 화합물)
공정 (i)에서 얻어지는 식 (3)의 화합물의 구체적인 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린,
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린,
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린.
생성물의 유용성 등의 관점에서, 식 (3)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는, 이하를 포함한다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린,
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린.
상기와 마찬가지의 관점에서, 식 (3)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는, 이하이다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린.
(공정 (ii))
공정 (ii)에 대해서 설명한다.
공정 (ii)는, 식 (3)의 화합물을 식 (4)의 화합물과 반응시켜서, 식 (5)의 화합물을 제조하는 공정이다:
Figure pct00026
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다).
(원료; 말론산 다이에스터 화합물)
공정 (ii)의 원료로서, 식 (4)의 화합물, 즉, 말론산 다이에스터 화합물을 이용한다. 식 (4)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다.
식 (4)의 화합물의 예는, 말론산 다이메틸, 말론산 다이에틸, 말론산 다이프로필, 말론산 다이아이소프로필, 말론산 다이부틸, 말론산 다이아이소부틸, 말론산 다이-t-부틸 등, 바람직하게는 말론산 다이메틸, 말론산 다이에틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
식 (4)의 화합물의 사용량은, 반응이 진행되는 한은, 어떠한 양이어도 된다. 식 (4)의 화합물의 사용량은 당업자가 적절하게 조정할 수 있다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 식 (3)의 화합물(나이트로소 화합물) 1몰에 대하여, 1.0몰 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0몰 내지 2.0몰, 더 바람직하게는 1.0몰 내지 1.5몰이다.
(공정 (ii)의 조건)
공정 (ii)의 반응은, 바람직하게는 염기성 조건하에서 행해진다. 하나의 양상에서는, 공정 (ii)의 반응은, 통상 pH9 이상, 바람직하게는 pH9 내지 pH20, 더 바람직하게는 pH9 내지 pH14에서 행해진다. 다른 양상에서는, pH8 이상, 바람직하게는 pH8 내지 pH20, 더 바람직하게는 pH8 내지 pH14에서 행해진다. 또 다른 양상에서는, pH8 내지 pH12, 바람직하게는 pH9 내지 pH12, 더 바람직하게는 pH10 내지 pH12에서 행해진다. 따라서, 공정 (ii)의 반응 전에, pH를 조정해도 된다. pH의 조정은 산성 물질을 사용하고, 예를 들어, 아세트산이나 염산을 사용할 수 있다. 산의 사용량은, 목적하는 pH를 얻을 수 있는 양이면 된다. 따라서, 산의 사용량은, 당업자가 적절하게 조정할 수 있다. 또한, 공정 (ii)의 반응은, 염기의 존재 하에 행해도 된다. 공정 (ii)에서 사용되는 염기는, 반응이 진행되는 한은, 어느 쪽의 염기이어도 된다.
공정 (ii)의 염기의 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
알칼리 금속수산화물(예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등),
알칼리 토금속수산화물(예를 들어, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등),
알칼리 금속 탄산염(예를 들어, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등),
알칼리 토금속 탄산염(예를 들어, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨 등),
알칼리 금속 탄산수소염(예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 등),
알칼리 토금속 탄산수소염(예를 들어, 탄산수소칼슘 등),
유기염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데카-7-엔(DBU), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 피리딘, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 등) 등.
수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 공정 (ii)의 염기의 바람직한 구체적인 예는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 트라이에틸아민을 포함한다.
공정 (ii)의 염기는, 단독으로 또는 임의의 비율의 2종 이상의 조합으로 사용해도 된다. 공정 (ii)의 염기의 형태는, 반응이 진행되는 한은, 어느 쪽의 형태이어도 된다. 공정 (ii)의 염기의 형태는, 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.
공정 (ii)의 염기의 사용량은, 반응이 진행되는 한은, 어떠한 양이어도 된다. 그러나, 수율, 부생성물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 공정 (ii)의 염기의 사용량은, 예를 들어, 식 (3)의 화합물(나이트로소 화합물) 1당량에 대하여, 통상 1당량 이상, 바람직하게는 1당량 내지 20당량, 더 바람직하게는 1당량 내지 15당량, 더욱 바람직하게는 1당량 내지 10당량이다. 그러나, 공정 (ii)의 염기의 사용량은, 당업자가 적절하게 조정할 수 있다.
공정 (ii)의 반응은, 상간 이동 촉매의 존재 하 또는 비존재하에 행할 수 있다. 상간 이동 촉매를 이용할 것인가의 여부는, 당업자가 적절하게 결정할 수 있다. 상간 이동 촉매의 예는, 4급 암모늄염(예를 들어, 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB), 테트라부틸암모늄황산수소염, 트라이메틸벤질암모늄클로라이드 등), 4급 포스포늄염(예를 들어, 테트라부틸포스포늄브로마이드, 테트라옥틸포스포늄브로마이드, 테트라페닐포스포늄브로마이드 등), 크라운 에터류(예를 들어, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6 등) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
공정 (ii)에 있어서 상간 이동 촉매를 사용할 때, 공정 (ii)의 상간 이동 촉매의 사용량은, 예를 들어, 식 (3)의 화합물(나이트로소 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.001몰 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.005몰 내지 0.3몰이다.
(공정 (ii)의 물)
공정 (ii)의 반응은, 물의 존재 하 또는 비존재하에 행할 수 있다. 그러나, 공정 (ii)의 반응은, 바람직하게는 물의 존재 하에 행해진다. 공정 (ii)의 물의 사용량은, 예를 들어, 식 (3)의 화합물(나이트로소 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.5몰 내지 10.0몰, 바람직하게는 1.0몰 내지 5.0몰이다. 물은 단독으로 가해도 되고, 또는 상기 pH 조정에 있어서 이용하는 염산 유래이어도 된다.
(공정 (ii)의 용매)
반응의 원활한 진행 등의 관점에서, 공정 (i)의 반응은, 용매의 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 공정 (ii)의 용매, 그 사용량 등은, 공정 (ii)의 것들과 같아도 된다. 또한, 물이 존재해도 된다.
(공정 (ii)의 반응 온도)
공정 (ii)의 반응 온도는 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 수율, 부생물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 반응 온도는, 예를 들어, -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
(공정 (ii)의 반응 시간)
공정 (ii)의 반응 시간은 특별히 제한되지 않는다. 수율, 부생물 억제, 경제 효율 등의 관점에서, 반응 시간은, 예를 들어, 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 24시간, 더 바람직하게는 0.5시간 내지 15시간이다.
(후처리 및 정제)
염기 또는 염에 의한 카복실산염의 생성 및/또는 산에 의한 유리 카복실산의 생성을 행할 수 있다. 예를 들면, 생성물의 물에 의한 추출, 생성물의 유기용매에 의한 추출, 산에 의한 결정 석출, 염기에 의한 결정 석출 등의 조작을 행해도 된다. 예를 들면, 목적물인 카복실산나트륨염 또는 카복실산리튬염을 포함하는 수용액 등을 산에 의해 처리하고, 목적물인 유리 카복실산의 결정을 석출시켜도 된다. 목적물인 카복실산나트륨염 또는 카복실산리튬염을, 물에 의해 추출해도 된다. 목적물인 유리 카복실산을 포함하는 유기용매 용액 등을 염기로 처리하고, 목적물인 카복실산나트륨염 또는 카복실산리튬염의 결정을 석출시켜도 된다. 목적물인 카복실산나트륨염 또는 카복실산리튬염을 포함하는 수용액 등을 칼륨염 또는 칼슘염으로 처리하고, 카복실산 칼륨염 또는 카복실산 칼슘염의 결정을 석출시켜도 된다. 목적물인 유리 카복실산을 유기용매에 의해 추출해도 된다. 게다가, 경우에 따라, 목적물인 카복실산나트륨염 또는 카복실산리튬염 또는 목적물인 유리 카복실산, 또는 이들의 수용액 또는 유기용매 용액을, 적절하게 선택되는 물 또는 유기용매 또는 임의의 비율의 이들의 임의의 혼합 용매로 세정해도 된다. 게다가, 경우에 따라, 용매의 회수를 행해도 된다. 예를 들면, 반응에 이용한 용매를 회수해도 되고, 후처리 및 정제에 있어서 이용한 용매를 회수해도 된다.
(공정 (ii)의 생성물; 식 (5)의 화합물, 즉, 퀴녹살린 화합물)
공정 (ii)에서 얻어지는 식 (5)의 화합물의 구체적인 예는, 이하를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다;
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-프로폭시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-아이소프로폭시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-부톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-t-부톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-메틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-에틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-프로필페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-아이소프로필페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-부틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-(4-t-부틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
5-클로로-1-페닐-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-에톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-프로폭시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-아이소프로폭시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-부톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-t-부톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-메틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-에틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-프로필페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-아이소프로필페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-부틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-t-부틸페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-페닐-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
및
이들의 칼륨염, 나트륨염, 리튬염, 메틸 에스터 및 에틸 에스터 등.
생성물의 유용성 등의 관점에서, 식 (5)의 화합물의 바람직한 구체적인 예는 이하를 포함한다:
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산,
더 바람직하게는 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산.
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 중, 실온은 10℃ 내지 35℃이다.
본 명세서 중, 실시예 및 비교예의 각 물성과 수율의 측정에는 다음의 기기를 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에서 얻어진 생성물은 공지의 화합물이고, 당업자에게 알려진 상법에 의해 동정되고 그리고 정량되었다.
pH의 측정; 유리 전극식 수소 이온 농도지시계로서, 형식: HM-20P 또는 HM-30P(토아디케이케이 주식회사(DKK-TOA CORPORATION) 제품), 및 전기 화학계로서, 형식: 3200I(애질런트 테크놀로지 주식회사(Agilent Technologies Japan, Ltd.) 제품).
고속액체 크로마토그래피(HPLC) 분석; 형식: LC-2010A HT(주식회사 시마즈세이사쿠쇼(島津製作所)사 제품).
"OCNB"은, 하기에 나타낸 바와 같은, "2-클로로나이트로벤젠"을 의미한다.
Figure pct00027
"p-A"는, 하기에 나타낸 바와 같은, "p-아니시딘"을 의미한다.
Figure pct00028
"MNA"는, 하기에 나타낸 바와 같은, "N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로아닐린"을 의미한다.
Figure pct00029
"CMNA"는, 하기에 나타낸 바와 같은, "3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로아닐린"을 의미한다.
Figure pct00030
"DMM"은, 하기에 나타낸 바와 같은, "말론산 다이메틸"을 의미한다.
Figure pct00031
"DEM"은, 하기에 나타낸 바와 같은, "말론산 다이에틸"을 의미한다.
Figure pct00032
"CAＱ"는, 하기에 나타낸 바와 같은, "5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산"을 의미한다.
Figure pct00033
실시예 1
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00034
질소 기류 하, 수소화나트륨(순도: 65.1%, 유동 파라핀 분산, 5.5g, 149.2m㏖, 296㏖%)을 톨루엔(28.0g, 0.64ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 55 내지 60℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 50.7%,
OCNB(원료): 0.6%,
p-아니시딘(원료): 0.1%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 31.1%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 2.4%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 53.5%(수율),
OCNB(원료): 0.8%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 25.0%.
실시예 2 내지 4
tert-부탄올의 양을 표 1에 나타낸 바와 같이 변경한 이외에는, 실시예 1과 동일하도록 반응과 분석을 하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 실시예 1의 결과도 표 1에 요약한다.
Figure pct00035
실시예 5
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00036
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.72g, 153.9m㏖, 306㏖%)를 톨루엔(28.0g, 0.64ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.7g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 67.6%,
OCNB(원료): 11.2%,
p-아니시딘(원료): 1.7%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 6.6%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 3.0%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 74.9%(수율),
OCNB(원료): 4.3%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 2.8%.
실시예 6 내지 10
리튬 아마이드의 양 및 tert-부탄올의 양을 표 2에 나타낸 바와 같이 변경한 이외에는, 실시예 5와 마찬가지로 반응과 분석을 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 실시예 5의 결과도 표 2에 요약한다. 염기와 tert-부탄올의 사용량을 적절하게 조정함으로써, 수율이 증가하는 것을 일 수 있다.
Figure pct00037
실시예 11
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00038
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.72g, 153.9m㏖, 306㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.7g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 그 후 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 80.9%,
OCNB(원료): 1.1%,
p-아니시딘(원료): 0.2%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 5.2%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 3.4%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 75.0%(수율),
OCNB(원료): 흔적량(trace)(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 1.9%.
실시예 12
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00039
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.72g, 153.9m㏖, 306㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.7g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 74.9m㏖, 149㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 그 후 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 73.5%,
OCNB(원료): 14.4%,
p-아니시딘(원료): 0.3%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 3.3%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 2.1%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 84.1%(수율),
OCNB(원료): 48.0%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 1.1%.
실시예 13
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00040
질소 기류 하, 수소화나트륨(순도: 65.1%, 유동 파라핀 분산, 5.5g, 149.2m㏖, 298㏖%)을 톨루엔(28.0g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.7g, 49.9m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 55℃ 내지 60℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.0m㏖, 100㏖%) 및 나이트로벤젠(6.2g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 56.1%,
나이트로벤젠(원료): 20.8%,
p-아니시딘(원료): 0.7%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 51.3%(수율),
나이트로벤젠(원료): 18.4%(회수율).
실시예 14
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00041
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.75g, 155.2m㏖, 310㏖%)를 톨루엔(28.1g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.0m㏖, 100㏖%) 및 나이트로벤젠(6.2g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 55.1%,
나이트로벤젠(원료): 12.7%,
p-아니시딘(원료): 0.5%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 44.6%(수율),
나이트로벤젠(원료): 30.3%(회수율).
실시예 1 내지 14에 따르면, 극단적인 저온을 필요로 하지 않고 목적하는 나이트로소 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 실시예 1 내지 14에 따르면, 원료인 아닐린 화합물의 사용량을 저감시킬 수 있다.
실시예 15
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산의 제조
Figure pct00042
공정 (i)
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 7.50g, 310.3m㏖, 311㏖%)를 톨루엔(56.1g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(7.4g, 99.8m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(28.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 여기에 p-아니시딘(12.3g, 99.9m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(15.8g, 100.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(28.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다. 목적 중간체인 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
공정 (ii)
상기 공정 (i)에서 얻어진 반응 혼합물에 물(1.8g, 99.9m㏖, 100㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 내부온도 0 내지 10℃에서 적하한 후, 말론산 다이에틸(16.0g, 99.9m㏖, 100㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 동일 온도에서 1시간에 걸쳐서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 여기에 물(0.2g)을 가하고, 더욱 2시간 교반하였다.
여기에 4% 염산(231.8g)을 적하하여, 용액의 pH를 9.5로 조정하였다. 내부온도를 35 내지 40℃로 승온시키고, 혼합물을 톨루엔과 물에 분배하였다. 톨루엔상을 제거하였다. 얻어진 수상을 톨루엔(43.5g×2회)으로 세정한 후, 내부온도 25 내지 30℃에서 35% 염산(31.9g)을 수상에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 톨루엔(19.8g) 및 물(25.0g)로 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 목적 생성물로서 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산(21.1g, 순도 96.4%, 수율 61.4%)을 얻었다.
실시예 16
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산의 제조
Figure pct00043
공정 (i)
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.7g, 153.1m㏖, 306㏖%)를 톨루엔(28.0g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.7g, 49.9m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(11.0g, 0.25ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(3.0g, 0.1ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 계속해서 p-아니시딘(6.2g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.3ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다. 목적 중간체인 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
공정 (ii)
내부온도를 0 내지 10℃로 유지하고, 상기 공정 (i)에서 얻어진 반응 혼합물에 물(2.8g, 155.4m㏖, 311㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 15분에 걸쳐서 적하한 후, 말론산 다이에틸(8.0g, 50.0m㏖, 100㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 동일 온도에서 1시간에 걸쳐서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
여기에, 4% 염산(94.0g)을 1시간에 걸쳐서 적하하고, pH를 8.3으로 조정하였다. 내부온도를 35 내지 40℃로 승온시키고, 물(5.0g)을 가한 후, 혼합물을 톨루엔과 물에 분배하였다. 톨루엔상을 제거하였다. 얻어진 수상을 톨루엔(21.8g×2회)으로 세정한 후, 내부온도 20 내지 30℃에서 35% 염산(10.4g)을 1시간에 걸쳐서 수상에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 톨루엔(9.9g) 및 물(12.5g)로 순차 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 목적 생성물로서 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산(11.0g, 순도 95.7%, 수율 66.5%)을 얻었다.
실시예 17
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산의 제조
Figure pct00044
공정 (i)
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 7.5g, 310.3m㏖, 311㏖%)를 톨루엔(20.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(7.4g, 99.8m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(4.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(23.6g, 149.8m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(4.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, p-아니시딘(12.3g, 99.9m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(84.4g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 8시간 질소를 버블링시켜 암모니아를 제거하였다. 목적 중간체인 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
공정 (ii)
내부온도를 0 내지 10℃로 유지하고, 상기 공정 (i)에서 얻어진 반응 혼합물에 물(2.3g, 149.9m㏖, 150㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 첨가한 후, 말론산 다이에틸(16.0g, 99.9m㏖, 100㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 동일 온도에서 1시간에 걸쳐서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 7시간 교반하였다. 여기에, 4% 염산을 1시간에 걸쳐서 적하하여, pH를 8.1로 조정하였다. 내부온도를 35 내지 40℃로 승온시키고, 물(5.0g)을 가한 후, 혼합물을 톨루엔과 물에 분배하였다. 톨루엔상을 제거하였다. 얻어진 수상을 톨루엔(43.5g×2회)으로 세정한 후, 내부온도 20 내지 30℃에서 35% 염산(20.8g)을 1시간에 걸쳐서 수상에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 톨루엔(19.8g) 및 물(25.0g)로 순차 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 목적 생성물로서 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산(25.40g, 순도 98.0%, 수율 75.3%)을 얻었다.
실시예 18
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산의 제조
Figure pct00045
질소 기류 하, 수소화나트륨(순도: 65.1%, 유동 파라핀 분산, 10.9g, 295.7m㏖, 296㏖%)을 톨루엔(56.1g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(7.4g, 99.8m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(27.0g, 0.31ℓ/㏖) 용액을 내부온도 55 내지 60℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(16.5g, 104.7m㏖, 105㏖%) 및 p-아니시딘(12.3g, 99.9m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(27.0g, 0.31ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 목적 중간체인 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
공정 (ii)
내부온도를 0℃ 내지 10℃까지 냉각시킨 후, pH가 9.7이 될 때까지 35% 염산(26.0g)을 적하하였다. TBAB(3.2g, 9.9m㏖, 10㏖%(p-아니시딘에 대하여)) 및 말론산 다이메틸(9.9g, 74.9m㏖, 75㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 후, pH가 13.3이 될 때까지, 48% KOH 수용액(4.3g)을 2시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 2시간 교반시킨 후, 48% KOH 수용액(19.1g)을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 17시간 교반하였다.
4% 염산(87.0g)을 동일 온도에서 1시간에 걸쳐서 적하하여, pH를 7.7로 조정하였다. 내부온도를 35 내지 40℃로 승온시키고, 혼합물을 톨루엔과 물에 분배하였다. 톨루엔상을 제거하였다. 얻어진 수상을 톨루엔(43.5g×2회)으로 세정한 후, 내부온도 25 내지 30℃에서 35% 염산(10.4g)을 2시간에 걸쳐서 수상에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 톨루엔(19.8g) 및 물(25.0g)로 순차 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 목적 생성물로서 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산(13.9g, 순도 95.2%, 수율 39.9%)을 얻었다.
실시예 19
5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산의 제조
Figure pct00046
공정 (i)
반응 용기 중, 질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 98.0%, 7.50g, 320.1m㏖, 320㏖%)를 톨루엔(20.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(7.4g, 99.8m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(4.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(23.6g, 149.8m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(4.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 계속해서 p-아니시딘(12.3g, 99.9m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(126.2g, 1.46ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 목적 중간체인 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
공정 (ii)
내부온도를 0 내지 10℃로 유지하고, 상기 공정 (i)에서 얻어진 반응 혼합물에 물(2.7g, 149.8m㏖, 150㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 적하 후, 감압 하 암모니아를 제거하였다. 계속해서, 말론산 다이에틸 (16.0g, 99.9m㏖, 100㏖%(p-아니시딘에 대하여))을 동일 온도에서 2시간에 걸쳐서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간(종점은 분석으로 결정) 교반하였다.
별도의 반응 용기에, tert-부탄올(7.4g, 99.8m㏖, 100㏖%)과 물(75㎖, 0.8ℓ/㏖)의 혼합 용액을 첨가하고, 내부온도를 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 여기에 먼저 반응시킨 반응 혼합물 및 35% 염산(23.7g)을 30분에 걸쳐서 동시에 적하하여, pH를 7.8로 조정하였다. 내부온도를 25 내지 30℃로 승온시키고, 35% 염산(20.8g)을 약 1시간 적하하고, 동일 온도에서 30분 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 톨루엔(39.6g) 및 물(25.0g)로 순차 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 목적 생성물로서 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-요오드-1,2-다이하이드로퀴녹살린-3-카복실산(24.37g, 순도 99.33%, 수율 73.2%)을 얻었다.
실시예 15 내지 19에 따르면, 극단적인 저온을 필요로 하지 않고 목적하는 식 (5)의 퀴녹살린 화합물을 얻을 수 있다. 또, 실시예 15 내지 19에 따르면, 원료인 아닐린 화합물의 사용량을 저감시킬 수 있다.
실시예 20
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00047
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 2.54g, 105.1m㏖, 210㏖%) 및 수소화나트륨(순도: 66.3%, 유동 파라핀 분산, 1.85g, 51.1m㏖, 102㏖%)을 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 74.9m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가한 후, 내부온도를 25℃ 내지 30℃까지 승온시켰다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.1g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 68.2%,
OCNB(원료): 14.8%,
p-아니시딘(원료): 0.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 8.7%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 2.1%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 81.0%(수율),
OCNB(원료): 45.9%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 6.9%.
실시예 21
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00048
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 1.87g, 77.4m㏖, 155㏖%) 및 수소화나트륨(순도: 66.3%, 유동 파라핀 분산, 2.81g, 77.6m㏖, 155㏖%)을 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 74.9m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가한 후, 내부온도를 25℃ 내지 30℃까지 승온시켰다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.1g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 51.0%,
OCNB(원료): 13.2%,
p-아니시딘(원료): 0.2%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 23.0%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 3.5%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다.
분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 57.9%(수율),
OCNB(원료): 45.4%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 20.0%.
실시예 22
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00049
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 1.2g, 49.7m㏖, 99㏖%) 및 수소화나트륨(순도: 66.3%, 유동 파라핀 분산, 3.8g, 105.0m㏖, 210㏖%)을 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 74.9m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가한 후, 내부온도를 25℃ 내지 30℃까지 승온시켰다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.1g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다; 3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 42.8%,
OCNB(원료): 12.2%,
p-아니시딘(원료): 0.3%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 28.1%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 5.4%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 51.7%(수율),
OCNB(원료): 44.8%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 26.0%.
실시예 23
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00050
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 98.0%, 2.46g, 105.0m㏖, 210㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 74.9m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, 나트륨 아마이드(순도: 90.0%, 1.95g, 45.0m㏖, 90㏖%)를 가하고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 4시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 17시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 53.9%,
OCNB(원료): 14.2%,
p-아니시딘(원료): 0.2%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 18.8%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 3.5%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 61.6%(수율),
OCNB(원료): 48.1%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 16.2%.
실시예 24
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00051
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 98.0%, 2.46g, 105.0m㏖, 210㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.8g, 75.0m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, 나트륨tert-부톡사이드(순도: 98.0%, 4.91g, 50.1m㏖, 100㏖%)를 가하고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 4시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 17시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 47.5%,
OCNB(원료): 21.8%,
p-아니시딘(원료): 0.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 18.7%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 1.9%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 54.9%(수율),
OCNB(원료): 70.4%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 15.2%.
실시예 25
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00052
질소 기류 하, 수소화칼륨(순도: 30.0%, 20.72g, 155.0m㏖, 310㏖%)을 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(11.82g, 75.0m㏖, 150㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 내부온도를 20℃까지 승온시키고, p-아니시딘(6.16g, 50.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 42.6%,
OCNB(원료): 11.3%,
p-아니시딘(원료): N.D,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 28.3%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 6.7%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 52.0%(수율),
OCNB(원료): 41.7%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 26.4%.
실시예 26
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00053
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 99.0%, 3.7g, 160.0m㏖, 317㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 2-메틸-2-부탄올(4.4g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 78.2%,
OCNB(원료): 0.2%,
p-아니시딘(원료): 0.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 4.1%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 1.7%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 74.0%(수율),
OCNB(원료): 흔적량,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 3.0%.
실시예 27
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00054
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 99.0%, 3.7g, 160.0m㏖, 317㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 2-메틸-1-페닐-2-프로판올(7.5g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 66.8%,
OCNB(원료): 0.4%,
p-아니시딘(원료): 0.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 7.9%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.3%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 65.7%(수율),
OCNB(원료): 1.3%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 5.9%.
실시예 28
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00055
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 99.0%, 3.7g, 160.0m㏖, 317㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 2-메틸-3-부텐-2-올(4.3g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 71.9%,
OCNB(원료): 2.5%,
p-아니시딘(원료): 0.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 5.8%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 1.8%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 78.8%(수율),
OCNB(원료): 3.0%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 4.8%.
실시예 29
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조(2-메틸-3-페닐-1-프로판올)
Figure pct00056
질소 기류 하, 수소화나트륨(순도: 66.3%, 유동 파라핀 분산, 5.4g, 149.2m㏖, 296㏖%)을 톨루엔(28.0g, 0.64ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 2-메틸-3-부텐-2-올(4.3g, 49.9m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 55 내지 60℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 55.0%,
OCNB(원료): 2.5%,
p-아니시딘(원료): 0.4%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 28.8%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 3.5%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 45.0%(수율),
OCNB(원료): 6.2%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 18.0%.
실시예 30
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린의 제조
Figure pct00057
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 99.0%, 3.7g, 160.0m㏖, 320㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, 아닐린(4.65g, 49.9m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(42.1g, 0.97ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린(목적 생성물): 89.5%,
아닐린(원료): N.D,
OCNB(원료): 1.6%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린(목적 생성물): 91.5%(수율),
OCNB(원료): 5.0%(회수율).
실시예 31
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린의 제조
Figure pct00058
질소 기류 하, 수소화나트륨(순도: 66.3%, 유동 파라핀 분산, 5.44g, 150.3m㏖, 300㏖%)을 톨루엔(28.0g, 0.65ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 tert-부탄올(3.71g, 50.1m㏖, 100㏖%)의 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖) 용액을 내부온도 55 내지 60℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여기에 아닐린(4.66g, 50.0m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린(목적 생성물): 54.9%,
OCNB(원료): 2.2%,
아닐린(원료): N.D,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-2-나이트로소-N-페닐아닐린(목적 생성물): 55.0%(수율),
OCNB(원료): 6.8%(회수율).
실시예 20 내지 31에 따르면, 극단적인 저온을 필요로 하지 않고 목적하는 나이트로소 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 실시예 20 내지 31에 따르면, 원료인 아닐린 화합물의 사용량을 저감시킬 수 있다.
비교예 1
tert-부탄올(t-BuOH)을 이용하지 않은 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 반응과 분석을 하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 0.5%,
OCNB(원료): 82.6%,
p-아니시딘(원료): 11.6%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 2.7%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.3%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 흔적량(수율),
OCNB(원료): 94.6%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 흔적량.
비교예 2
t-BuOH를 이용하지 않은 이외에는 실시예 5와 마찬가지로 반응과 분석을 하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): N.D,
OCNB(원료): 87.4%,
p-아니시딘(원료): 12.6%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): N.D,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): N.D,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): N.D(수율),
OCNB(원료): 100%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): N.D.
비교예 3
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00059
질소 기류 하, tert-부톡시나트륨(순도: 98.0%, 5.96g, 60.8m㏖, 304㏖%)을 톨루엔(16.8g, 0.97ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 내부온도 0 내지 10℃에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 p-아니시딘(2.46g, 20.0m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(3.15g, 20.0m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(5.6g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 36.7%,
OCNB(원료): 17.6%,
p-아니시딘(원료): 2.4%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 29.7%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 5.7%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 30.6%(수율),
OCNB(원료): 43.3%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 17.0%.
비교예 4
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00060
질소 기류 하, tert-부톡시리튬(순도: 97.0%, 12.8g, 155.1m㏖, 308㏖%)을 톨루엔(42.0g, 0.96ℓ/㏖)에 현탁시키고, 내부온도 0℃ 내지 10℃에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%) 및 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(14.0g, 0.32ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20시간 교반하였다. 실시예 1과 마찬가지로 분석을 한 바, 목적으로 하는 나이트로소 화합물은 약간 생성되고, 대부분의 미반응 원료가 잔존하고 있었다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 0.6%,
OCNB(원료): 76.9%,
p-아니시딘(원료): 22.0%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 흔적량(수율),
OCNB(원료): 100.0%(회수율).
비교예 5
문헌[Tetrahedron (2016) 8252-8260](비특허문헌 2)에 기재된 방법
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00061
질소 기류 하, 내부온도를 -65℃로 냉각시키고, tert-부톡시칼륨(순도: 97.0%, 3.4g, 29.4m㏖, 294㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(60.0㎖, 6.0ℓ/㏖)에 현탁시킨 바, 혼합물이 얼었다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 p-아니시딘(1.23g, 10.0m㏖, 100㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10.0㎖, 1.0ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 그 후, 2-클로로나이트로벤젠(1.58g, 10.0m㏖, 100㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10.0㎖, 1.0ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30분 교반한 후, 냉각욕을 제거하고 30분에 걸쳐서 실온까지 승온시켰다. 실온에서 50분 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(250.0㎖)에 붓고, 아세트산에틸(100.0㎖)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(50.0㎖) 및 포화 식염수(50.0㎖)로 순차 세정해서, 목적 생성물을 포함하는 아세트산에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산에틸 용액의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 29.3%,
OCNB(원료): 0.7%,
p-아니시딘(원료): 0.9%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 15.0%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.1%,
얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 절대 검량선법에 의해 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 30.5%,
OCNB(원료): 0.7%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 11.3%.
비교예 6
반응 온도를 실온로 변경한 이외에는, 문헌[Tetrahedron (2016) 8252-8260](비특허문헌 2)에 기재된 방법과 마찬가지로 반응과 후처리를 실시하였다.
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00062
질소 기류 하, tert-부톡시칼륨(순도: 97.0%, 3.4g, 29.4m㏖, 302㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(60.0㎖, 6.01ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 p-아니시딘(1.2g, 9.7m㏖, 100㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10.0㎖, 1.00ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 실온에서 첨가하고, 그 후, 2-클로로나이트로벤젠(1.5g, 9.5m㏖, 98㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10.0㎖, 1.00ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(250.0㎖)에 붓고, 아세트산에틸(100.0㎖)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(50.0㎖) 및 포화 식염수(50.0㎖)로 순차 세정해서, 목적 생성물을 포함하는 아세트산에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산에틸 용액의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 7.3%,
OCNB(원료): 3.6%,
p-아니시딘(원료): 1.4%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 1.6%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.1%,
얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 절대 검량선법에 의해 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 0.5%,
OCNB(원료): 10.8%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 1.2%.
비교예 7
문헌[Synlett (2015) 1352-1356](비특허문헌 1)에 기재된 방법
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00063
질소 기류 하, 내부온도를 -60℃로 냉각시키고, tert-부톡시칼륨(순도: 97.0%, 3.4g, 29.4m㏖, 302㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50.0㎖, 5.13ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 p-아니시딘(1.2g, 9.7m㏖, 100㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3.0㎖, 0.31ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가한 후, 2-클로로나이트로벤젠(1.5g, 9.5m㏖, 98㏖%)을 N,N-다이메틸폼아마이드(8.0㎖, 0.82ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 적하하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 혼합물을 30분 교반하였다. 내부온도를 -30℃로 승온시키고, 1시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(250.0㎖)에 붓고, 아세트산에틸(100.0㎖)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(50.0㎖) 및 포화 식염수(50.0㎖)로 순차 세정해서, 목적 생성물을 포함하는 아세트산에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산에틸 용액의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 22.2%,
OCNB(원료): 7.0%,
p-아니시딘(원료): 0.9%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 31.1%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.2%,
얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 절대 검량선법에 의해 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 18.2%,
OCNB(원료): 16.1%,
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 4.2%.
비교예 8
문헌[Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886](비특허문헌 3)에 기재된 방법
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
Figure pct00064
질소 기류 하, p-아니시딘(1.23g, 10.0m㏖, 199㏖%)을 다이메틸설폭사이드(DMSO)(20.0㎖, 4.00ℓ/㏖)에 용해시켰다. 여기에 수소화나트륨(66.3%, 유동 파라핀 분산, 0.36g, 9.95m㏖, 198㏖%)을 실온에서 가한 후, 2-클로로나이트로벤젠(0.79g, 5.0m㏖, 100㏖%)을 가하였다. 내부온도를 실온에서 유지하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 냉각시킨 포화 식염수에 붓고, 석출된 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 톨루엔에 용해시켜, 목적 생성물을 포함하는 톨루엔 용액을 얻었다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 0.5%,
OCNB(원료): 27.5%,
p-아니시딘(원료): 1.5%
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 15.5%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 0.3%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 0.8%(수율),
OCNB(원료): 56.5%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 8.0%.
비교예 9
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
전술한 바와 같이, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)의 방법에 있어서는, 2-클로로나이트로벤젠의 반응은 저온을 필요로 하고 있다. 비교예 9에서는, 그러한 저온을 피해서, 해당 반응의 온도를 25 내지 30℃로 변경하고, 일본국 공개 특허 2018-70520(특허문헌 3)의 방법을 행하였다. 그 결과, 하기와 같이 낮은 수율을 부여하였다. 일본국 특허 공개 2018-70520(특허문헌 3)의 방법에서는, 그러한 저온을 회피할 수 없었다.
Figure pct00065
수소화나트륨(66.3%, 유동 파라핀 분산, 0.36g, 9.95m㏖, 313㏖%)을 THF(5㎖, 1.58ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 질소 기류 하, 내부온도를 55 내지 60℃로 유지하면서, p-아니시딘(1.17g, 9.50m㏖, 299㏖%)을 THF(5㎖, 1.58ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 한편으로, 질소 기류 하, 2-클로로나이트로벤젠(0.50g, 3.17m㏖, 100㏖%)을 THF(5㎖, 1.58ℓ/㏖)에 용해시켰다. 여기에 p-아니시딘과 수소화나트륨을 이용해서 먼저 조제한 혼합물을 내부온도 25 내지 30℃에서 가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 그 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 목적 생성물을 포함하는 아세트산에틸 용액을 얻었다.
반응 혼합물의 HPLC 분석(면적백분율; 254㎚) 결과, 반응 혼합물 중의 용매 등을 제외한 주된 성분은 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 23.4%,
OCNB(원료): 0.9%,
p-아니시딘(원료): N.D
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 34.5%,
CMNA(부생성물; 목적 생성물의 나이트로체): 2.1%,
HPLC 절대 검량선법에 의해 반응 혼합물을 분석해서 수율 등을 구하였다. 분석 결과는 이하와 같았다;
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린(목적 생성물): 31.0%(수율),
OCNB(원료): 3.8%(회수율),
MNA(부생성물; Cl치환체(탈Cl체)): 34.8%.
비교예 10
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)-2-나이트로소아닐린의 제조
3급 알코올(tert-부탄올) 대신에 2급 알코올(2-프로판올, 즉, 2-프로판올)을 이용한 이외에는, 실시예 5와 마찬가지로 해서 반응과 분석을 하였다.
Figure pct00066
질소 기류 하, 리튬 아마이드(순도: 95.0%, 3.72g, 153.9m㏖, 306㏖%)를 톨루엔(10.0g, 0.23ℓ/㏖)에 현탁시켰다. 여기에 2-프로판올(2.99g, 49.8m㏖, 99㏖%)의 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖) 용액을 내부온도 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐서 적하하고, 계속해서 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 내부온도를 동일 온도로 유지하고, 여기에 2-클로로나이트로벤젠(7.9g, 50.1m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(2.0g, 0.05ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 그 후 p-아니시딘(6.2g, 50.3m㏖, 100㏖%)을 톨루엔(37.0g, 0.85ℓ/㏖)에 용해시킨 용액을 적하하였다. 적하 후, 온도가 50℃ 이상으로 상승하고, 흑연이 발생했기 때문에 반응을 정지시켰다.
비교예 1 내지 4 및 9 내지 10에 나타낸 바와 같이, 3급 알코올 및 염기 중 어느 한쪽이 이용되지 않을 경우에는, 목적하는 식 (3)의 나이트로소 화합물을 얻을 수 없거나, 또는 저수율이 되는 것을 알 수 있다.
비교예 5 내지 8에 나타낸 바와 같이, 선행 기술의 방법을 제초제 펜퀴노트리온의 치환기의 조합을 갖는 원료에 적용해도, 반응은 충분하게는 진행되지 않았다. 요컨대, 선행 기술은, 제초제 펜퀴노트리온의 제조에 적용할 수 없는 것이 확인되었다.
예를 들면, 비교예 8에 나타낸 바와 같이, 극단적인 저온을 필요로 하지 않고 나이트로소 화합물을 제조할 수 있는 선행 기술은, 제초제 펜퀴노트리온의 제조에 적용했을 때에, 만족한 수율을 부여하지 않았다.
본 발명에 따르면, 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물의 공업적으로 바람직한 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 식 (3)의 화합물 및 식 (5)의 화합물은, 농약 중간체 및 의약 중간체, 특히 제초제 중간체로서 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 파일럿 플랜트 또는 공업적인 생산과 같은 큰 규모에서의 제조에 적합하다. 바꿔 말하면, 본 발명의 방법은 경제적이고, 환경에도 친화적이며, 높은 공업적인 이용 가치를 갖는다. 요컨대, 본 발명은 높은 산업상의 이용 가능성을 지닌다.

Claims (31)

  1. 하기 식 (3)의 화합물의 제조 방법으로서,
    3급 알코올 및 염기를 이용함으로써, 하기 식 (1)의 화합물을 하기 식 (2)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00067

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다).
  2. 제1항에 있어서, 3급 알코올 및 염기를 각각 첨가한 후, 식 (1)의 화합물과 식 (2)의 화합물의 반응을 행하는, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당량 환산으로 염기의 사용량이 3급 알코올의 사용량보다 많은, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속수소화물 및 알칼리 금속 아마이드로부터 선택되는 1종의 화합물, 또는 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 제2 화합물을 포함하는 복수의 화합물인, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수소화나트륨, 리튬 아마이드, 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지인, 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속수소화물인, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수소화나트륨인, 제조 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 4.0당량인, 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 아마이드인, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 리튬 아마이드인, 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 복수의 화합물을 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 복수의 화합물이, 제1 화합물로서의 리튬 함유 염기와, 알칼리 금속수소화물, 알칼리 금속 아마이드, 알콕사이드, 알킬 금속, 알칼리 금속 및 유기염기로부터 선택되는 제2 화합물을 포함하는, 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 복수의 화합물이, 리튬 아마이드와 수소화나트륨의 2가지, 리튬 아마이드와 나트륨 아마이드의 2가지 또는 리튬 아마이드와 나트륨tert-부톡사이드의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 복수의 화합물이 리튬 아마이드 및 수소화나트륨의 2가지를 포함하는, 제조 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 2.0당량 내지 4.0당량이고, 3급 알코올의 사용량이 식 (2)의 화합물 1당량에 대하여 0.3당량 내지 2.5당량인, 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 3급 알코올이 식 (6)의 화합물인, 제조 방법:
    Figure pct00068

    (식 중, R13, R14 및 R15는 동일 또는 상이해도 되고, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로 알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬이고, R13, R14 및 R15로부터 선택되는 2개가 서로 결합해서 환을 형성해도 된다).
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 3급 알코올이 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부텐-2-올 및 2-메틸-1-페닐-2-프로판올로부터 선택되는, 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 -5℃ 내지 80℃에서 행해지는, 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 0℃ 내지 50℃에서 행해지는, 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 염소 원자이고;
    R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
    R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
    R7이 수소 원자 또는 메톡시인, 제조 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 염소 원자이고;
    R2, R3 및 R4가 수소 원자이고;
    R5, R6, R8 및 R9가 수소 원자이고;
    R7이 메톡시인, 제조 방법.
  24. 하기 식 (5)의 화합물의 제조 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00069

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R12는 수소 원자, 알칼리 금속원자 또는 (C1-C4)알킬이다.)
    공정 (i) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해, 식 (3)의 화합물을 얻는 공정:
    Figure pct00070

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 위에서 정의한 바와 같다.),
    공정 (ii) 식 (3)의 화합물을 식 (4)의 화합물과 반응시켜서, 식 (5)의 화합물을 얻는 공정:
    Figure pct00071

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다).
  25. 제24항에 있어서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 이상에서 행해지는, 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서, 공정 (ii)의 반응이 pH8 내지 14에서 행해지는, 제조 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 비존재하에 행해지는, 제조 방법.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 (ii)의 반응이 상간 이동 촉매의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 (ii)의 반응이 물의 존재 하에 행해지는, 제조 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
    R12가 수소 원자, 리튬 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자, 메틸 또는 에틸인, 제조 방법.
  31. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R11이 메틸 또는 에틸이고;
    R12가 수소 원자인, 제조 방법.
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