WO2019230831A1 - 含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

下の工程を含む方法：工程（ｉ）　式（Ａ）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（Ｂ）の化合物を製造する、工程(ii)　式（Ｂ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｃ）の化合物を製造する、工程(iii)　塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を反応させて、式（Ｄ）の化合物を製造する。ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルであり、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。

Description

含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体

　本発明は、下記式（Ｄ）の化合物、すなわち含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体に関する。

（ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）

　ピラゾール誘導体は、医薬及び農薬の製造中間体として知られている（例えば、WO2005/105755 A1、WO2005/095352 A1及びWO2004/013106 A1を参照）。特開2007-031342（特許文献１）には、５－ヒドロキシ－１－アルキルピラゾール誘導体を製造する方法として、電子吸引性基を有するβ－ケトエステル化合物とアルキルヒドラジンとを、酸性条件下で反応させる方法が提案されている。しかしながら、特開2007-031342（特許文献１）で用いられる原料は高価である。加えて、流通量の観点から、その原料は入手性に比較的問題がある場合がある。

　特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）には、アクリル酸誘導体を原料として用いて、１－メチル－５－ヒドロキシピラゾールを製造する方法が提案されている。特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の方法は、アクリル酸誘導体と水和ヒドラジンとの付加反応、ホルムアルデヒドとの脱水縮合反応、及び塩基による環化反応（すなわち、閉環反応）を含んでいる。しかしながら、特開平6-166666（特許文献２）に具体的に開示されているアクリル酸誘導体は、無置換のアクリル酸エステルである。

特開2007-031342号公報 特開昭61-229852号公報 特開平6-166666号公報（特許文献２の分割出願）

　本発明の目的は、入手が容易で安価な原料を用いて、式（Ｄ）の化合物（すなわち、含フッ素ピラゾール誘導体）を製造できる方法及びその中間体を提供することにある。

　本発明者は、式（Ｄ）の化合物の製造方法について鋭意検討した。その結果、本発明者は意外にも、特定の化合物から新規化合物を経て目的の式（Ｄ）の化合物を製造できることを見出した。この知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。

　すなわち、一つの態様では、本発明は以下のとおりである。

　［Ｉ－１］　式（Ｄ）：

（ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）
の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
工程（ｉ）　式（Ａ）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（Ｂ）の化合物を製造する、

（ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そしてＲｆは上記で定義した通りである。）
工程(ii)　式（Ｂ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｃ）の化合物を製造する、

（ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）
工程(iii)　塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を反応させて、式（Ｄ）の化合物を製造する。

（ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）

　［Ｉ－２］　［Ｉ－１］に記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンが、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、二ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一硫酸塩から選択される方法。

　［Ｉ－３］　［Ｉ－１］に記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンが、ヒドラジン一水和物である方法。

　［Ｉ－４］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０～１．５モルである方法。

　［Ｉ－５］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０～１．２モルである方法。

　［Ｉ－６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０モル以上１．２モル未満である方法。

　［Ｉ－７］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）のヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０～１．１モルである方法。

　［Ｉ－８］　［Ｉ－１］から［Ｉ－７］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、０℃～５０℃で行われる方法。

　［Ｉ－９］　［Ｉ－１］から［Ｉ－７］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、５℃～３５℃で行われる方法。

　［Ｉ－１０］　［Ｉ－１］から［Ｉ－７］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、５℃～２５℃で行われる方法。

　［Ｉ－１１］　［Ｉ－１］から［Ｉ－７］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、１０℃～３０℃で行われる方法。

　［Ｉ－１２］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールから選択される１から５の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－１３］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、水、メタノール、エタノール及び２－プロパノールから選択される１から４の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－１４］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－１５］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１４］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）のホルムアルデヒドが、３５％～５０％ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒドである方法。

　［Ｉ－１６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１４］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）のホルムアルデヒドが、３５％～５０％ホルムアルデヒド水溶液である方法。

　［Ｉ－１７］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、塩基の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－１８］　［Ｉ－１７］に記載の方法であって、
工程（ii）の塩基が、酢酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである方法。

　［Ｉ－１９］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、塩基の非存在下で行われる方法。

　［Ｉ－２０］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールから選択される１から５の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－２１］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、水、メタノール、エタノール及び２－プロパノールから選択される１から４の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－２２］　［Ｉ－１］から［Ｉ－１９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－２３］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、５℃～３０℃で行われる方法。

　［Ｉ－２４］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、０℃～３５℃で行われる方法。

　［Ｉ－２５］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、５℃～２５℃で行われる方法。

　［Ｉ－２６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、１０℃～３０℃で行われる方法。

　［Ｉ－２７］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の塩基が、アルカリ金属アルコキシドである方法。

　［Ｉ－２８］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである方法。

　［Ｉ－２９］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の塩基が、ナトリウムメトキシドである方法。

　［Ｉ－３０］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールから選択される１から５の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－３１］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、水、メタノール、エタノール及び２－プロパノールから選択される１から４の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－３２］　［Ｉ－１］から［Ｉ－２９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－３３］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、２０℃～１００℃で行われる方法。

　［Ｉ－３４］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、４０℃～９０℃で行われる方法。

　［Ｉ－３５］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、４０℃～８０℃で行われる方法。

　［Ｉ－３６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３２］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の反応が、５０℃～７０℃で行われる方法。

　［Ｉ－３７］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）、工程（ii）及び工程（iii）の反応が、同一の反応容器中で行われる（すなわち、ワンポットプロセスで行われる）方法。

　［Ｉ－３８］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３６］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）、工程（ii）及び工程（iii）の反応が、同一の溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－３９］　［Ｉ－１］から［Ｉ－３８］のいずれかに記載の方法であって、
工程（iii）の後に、工程（iii）の生成物を還元剤と反応させることを含む方法。

　［Ｉ－４０］　［Ｉ－３９］に記載の方法であって、
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである方法。

　［Ｉ－４１］　［Ｉ－３９］又は［Ｉ－４０］に記載の方法であって、
還元剤との反応が、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールから選択される１から５の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－４２］　［Ｉ－３９］又は［Ｉ－４０］に記載の方法であって、
還元剤との反応が、水、メタノール、エタノール及び２－プロパノールから選択される１から４の（好ましくは１から２の）溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－４３］　［Ｉ－３９］又は［Ｉ－４０］に記載の方法であって、
還元剤との反応が、水とメタノールの混合溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－４４］　［Ｉ－３９］から［Ｉ－４３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）、工程（ii）及び工程（iii）の反応並びに還元剤との反応が、同一の反応容器中で行われる（すなわち、ワンポットプロセスで行われる）方法。

　［Ｉ－４５］　［Ｉ－３９］から［Ｉ－４３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｉ）、工程（ii）及び工程（iii）の反応並びに還元剤との反応が、同一の溶媒の存在下で行われる方法。

　［Ｉ－４６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－４７］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－４８］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピルである方法。

　［Ｉ－４９］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－５０］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が下記式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。

　［Ｉ－５１］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物である方法。

　［Ｉ－５２］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－５３］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。

　［Ｉ－５４］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物である方法。

　［Ｉ－５５］　［Ｉ－１］から［Ｉ－４５］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－５６］　［Ｉ－１］から［Ｉ－５５］のいずれかに記載の方法であって、
以下の工程（pre-i）を、前記工程（ｉ）の前に含む方法：
工程（pre-i）　パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式（１）の化合物を一酸化炭素及び式（２）のアルコールと反応させて、式（Ａ）の化合物を製造する。

（ここで、Ｘは脱離基であり、そしてＲ及びＲｆは上記で定義した通りである。）

　［Ｉ－５７］　［Ｉ－５６］に記載の方法であって、
式（２）化合物の使用量が、（１）の化合物に対して、１～３０モルである方法。

　［Ｉ－５８］　［Ｉ－５６］に記載の方法であって、
式（２）化合物の使用量が、（１）の化合物に対して、５～１５モルである方法。

　［Ｉ－５９］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－５８］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物が、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びパラジウム（II）アセチルアセトネートから選択される方法。

　［Ｉ－６０］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－５９］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物が酢酸パラジウム（II）及び塩化パラジウム（II）から選択される方法。

　［Ｉ－６１］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６０］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、パラジウム原子として、０．０１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である、方法。

　［Ｉ－６２］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６０］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、パラジウム原子として、０．０５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である、方法。

　［Ｉ－６３］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６０］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、パラジウム原子として、０．０５ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％である、方法。

　［Ｉ－６４］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６０］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、パラジウム原子として、０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である、方法。

　［Ｉ－６５］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６０］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、パラジウム原子として、０．１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％である、方法。

　［Ｉ－６６］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６５］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒が、配位子として式（４）の化合物又はその塩を含む方法。

（ここで、Ａは直鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）

　［Ｉ－６７］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６５］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒が、配位子として式（４）の化合物又はそのハロゲン化水素酸塩を含む方法。

（ここで、Ａは直鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）

　［Ｉ－６８］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６５］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒が、配位子として式（４）の化合物、又は臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩を含む方法。

（ここで、Ａは直鎖（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）

　［Ｉ－６９］　［Ｉ－６６］から［Ｉ－６８］のいずれかに記載の方法であって、
Ａが直鎖（Ｃ３－Ｃ５）アルキルである方法。

　［Ｉ－７０］　［Ｉ－６６］から［Ｉ－６８］のいずれかに記載の方法であって、
Ａがブチルである方法。

　［Ｉ－７１］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－６５］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒が、配位子としてトリフェニルホスフィンを含む方法。

　［Ｉ－７２］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７１］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子１モルに対して、２～１０モルである方法。

　［Ｉ－７３］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７１］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子１モルに対して、２～６モルである方法。

　［Ｉ－７４］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７１］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子１モルに対して、２．５～６．０モルである方法。

　［Ｉ－７５］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７１］のいずれかに記載の方法であって、
パラジウム触媒中の配位子の使用量が、パラジウム触媒中のパラジウム原子１モルに対して、２．５～３．５モルである方法。

　［Ｉ－７６］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）で用いられる塩基が、３級アミンである方法。

　［Ｉ－７７］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）で用いられる塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。

　［Ｉ－７８］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）で用いられる塩基が、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。

　［Ｉ－７９］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）で用いられる塩基が、トリエチルアミンである方法。

　［Ｉ－８０］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の塩基の使用量が、式（１）の化合物に対して、１当量～５当量である方法。

　［Ｉ－８１］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－７９］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の塩基の使用量が、式（１）の化合物に対して、１当量～３当量である方法。

　［Ｉ－８２］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、０（ゼロ）～１００ｋｇｆ／ｃｍ^２の一酸化炭素の圧力で行われる方法。

　［Ｉ－８３］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、５～５０ｋｇｆ／ｃｍ^２の一酸化炭素の圧力で行われる方法。

　［Ｉ－８４］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、１０～５０ｋｇｆ／ｃｍ^２の一酸化炭素の圧力で行われる方法。

　［Ｉ－８５］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８１］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、１０～３０ｋｇｆ／ｃｍ^２の一酸化炭素の圧力で行われる方法。

　［Ｉ－８６］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、５０℃～２００℃で行われる方法。

　［Ｉ－８７］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、９０℃～１９０℃で行われる方法。

　［Ｉ－８８］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、９０℃～１５０℃で行われる方法。

　［Ｉ－８９］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、１００℃～１５０℃で行われる方法。

　［Ｉ－９０］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－８５］のいずれかに記載の方法であって、
工程（pre-i）の反応が、１００℃～１２０℃で行われ方法。

　［Ｉ－９１］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９０］のいずれかに記載の方法であって、
Ｘが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である方法。

　［Ｉ－９２］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９０］のいずれかに記載の方法であって、
Ｘが塩素原子又は臭素原子である方法。

　［Ｉ－９３］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９０］のいずれかに記載の方法であって、
Ｘが塩素原子である方法。

　［Ｉ－９４］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９３］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－９５］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９３］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－９６］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９３］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピルである方法。

　［Ｉ－９７］［Ｉ－５６］から［Ｉ－９３］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［Ｉ－９８］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。

　［Ｉ－９９］　Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－１００］　Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－１０１］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。

　［Ｉ－１０２］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－１０３］　［Ｉ－５６］から［Ｉ－９７］のいずれかに記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［Ｉ－１０４］下記式（Ｃ）の化合物。

（ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）

　［Ｉ－１０５］　［Ｉ－１０４］に記載の化合物であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである化合物。

　［Ｉ－１０６］　［Ｉ－１０４］に記載の化合物であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである化合物。

　［Ｉ－１０７］　［Ｉ－１０４］に記載の化合物であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピルである化合物。

　［Ｉ－１０８］　［Ｉ－１０４］に記載の化合物であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがｔｅｒｔ－ブチルである化合物。

　別の態様では、本発明は以下のとおりである。

　［ＩＩ－１］　式（Ｄ）：

（ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）
の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
工程（ｉ）　式（Ａ）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（Ｂ）の化合物を製造する、

（ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そしてＲｆは上記で定義した通りである。）
工程(ii)　式（Ｂ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｃ）の化合物を製造する、

（ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）
工程(iii)　塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を反応させて、式（Ｄ）の化合物を製造する。

（ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）

　［ＩＩ－２］　［ＩＩ－１］に記載の方法であって、
工程（ｉ）におけるヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０～１．２モルである方法。

　［ＩＩ－３］　［ＩＩ－１］又は［ＩＩ－２］に記載の方法であって、
工程（ｉ）の反応が、５～２５℃で行われる方法。

　［ＩＩ－４］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－３］のいずれかに記載の方法であって、
工程（ii）の反応が、５℃～２５℃で行われる方法

　［ＩＩ－５］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－３］のいずれかに記載の方法であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。

　［ＩＩ－６］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が下記式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－７］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－８］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－９］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－１０］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－１１］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－４］のいずれかに記載の方法であって、
式（Ａ）の化合物が（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と式（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－１２］　［ＩＩ－１］から［ＩＩ－１１］のいずれかに記載の方法であって、
以下の工程（pre-i）を、前記工程（ｉ）の前に含む方法：
工程（pre-i）　パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式（１）の化合物を一酸化炭素及び式（２）のアルコールと反応させて、式（Ａ）の化合物を製造する。

（ここで、Ｘは脱離基であり、そしてＲ及びＲｆは上記で定義した通りである。）

　［ＩＩ－１３］　［ＩＩ－１２］に記載の方法であって、
パラジウム触媒が、配位子としての式（４）の化合物又はその塩を含む方法。

（ここで、Ａは直鎖（Ｃ３－Ｃ５）アルキルである。）

　［ＩＩ－１４］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
Ｘが塩素原子であり、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。
　［ＩＩ－１５］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－１６］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－１７］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－１８］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。

　［ＩＩ－１９］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－２０］　［ＩＩ－１２］又は［ＩＩ－１３］に記載の方法であって、
式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。

　［ＩＩ－２１］　下記式（Ｃ）の化合物。

（ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）
　［ＩＩ－２２］　［ＩＩ－１９］に記載の化合物であって、
Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである化合物。

　本発明によれば、入手が容易で安価な原料を用いて、式（Ｄ）の化合物（すなわち、含フッ素ピラゾール誘導体）を製造できる方法及びその中間体が提供される。

　以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。

　本明細書において用いられる用語及び記号について、以下に説明する。

　本明細書中、以下の略語及び接頭語が使用されることがあり、それらの意味は以下の通りである。
　　　Ｅｔ：エチル
　　　Ｐｒ、ｎ－Ｐｒ及びＰｒ－ｎ：プロピル（すなわち、ノルマルプロピル）
　　　ｉ－Ｐｒ及びＰｒ－ｉ：イソプロピル
　　　Ｂｕ、ｎ－Ｂｕ及びＢｕ－ｎ；ブチル（すなわち、ノルマルブチル）
　　　ｓ－Ｂｕ及びＢｕ－ｓ：ｓｅｃ－ブチル（すなわち、セカンダリーブチル）
　　　ｉ－Ｂｕ及びＢｕ－ｉ：イソブチル
　　　ｔ－Ｂｕ及びＢｕ－ｔ：ｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、ターシャリーブチル）
　　　Ｃｙ：シクロヘキシル
　　　Ｐｈ：フェニル
　　　Ｂｎ：ベンジル（Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２－）
　　　ｎ－：ノルマル
　　　ｓ－及びｓｅｃ－：セカンダリー
　　　ｉ－及びｉｓｏ－：イソ
　　　ｔ－及びｔｅｒｔ－：ターシャリー
　　　ｃ－及びｃｙｃ－：シクロ
　　　ｏ－：オルソ
　　　ｍ－：メタ
　　　ｐ－：パラ

　本明細書中、置換基（例えば、Ｒｆ、Ｒ等）に言及するときの用語「本明細書中に記載の通り」及び類似の用語は、置換基の全ての定義並びにもしあれば全ての例、好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例及び特に好ましい例等を参照することにより取り込む。

　（Ｃａ－Ｃｂ）は、炭素原子数がａ～ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」における「（Ｃ１－Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１～４であることを意味する。

　本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと解釈する。一方で、例えば、具体的用語「ブチル」は、直鎖の「ノルマルブチル」を意味し、分枝鎖の「ｔｅｒｔ－ブチル」を意味しない。そして「ｔｅｒｔ－ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。

　「アルキル」は、非置換アルキル及び置換アルキルを含む。置換アルキルは、１個以上の（好ましくは１個の）水素原子が任意の置換基により置換されている。置換基の例は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ハロゲン原子、シアノ（－ＣＮ）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、好ましくはフェニルを含むが、これらに限定されない。

　ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。

　（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。更に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは環状の（Ｃ３－Ｃ６）アルキルを含む。

　（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。環状の（Ｃ３－Ｃ６）アルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。

　（Ｃ３－Ｃ５）アルキルは、３～５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。

　（Ｃ３－Ｃ５）アルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。

　従って、（Ｃ３－Ｃ５）アルキルの例は、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル等を含むが、これらに限定されない。

　（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。

　（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例を含む。

　従って、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。

　（Ｃ１－Ｃ３）アルキルは、１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。

　（Ｃ１－Ｃ３）アルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例を含む。

　従って、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。

　（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルは、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。
　（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル（すなわち、－ＣＦ_３）、ペンタフルオロエチル（すなわち、－ＣＦ_２ＣＦ_３）、ヘプタフルオロプロピル（すなわち、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３）、１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル（すなわち、－ＣＦ(ＣＦ_３)_２）、ノナフルオロブチル、（すなわち、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３）、１，２，２，３，３，３－ヘキサフルオロ－１－トリフルオロメチルプロピル（すなわち、－ＣＦ(ＣＦ_３)ＣＦ_２ＣＦ_３）、１，１，２，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル（すなわち、－ＣＦ_２ＣＦ(ＣＦ_３)_２）及び２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジ（トリフルオロメチル）エチル（すなわち、－Ｃ(ＣＦ_３)_３）である。

　（Ｃ６－Ｃ１０）アリールの例は、フェニル、１－ナフチル及び２－ナフチルである。

　（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。

（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。

　（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニルは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。

　Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を含むが、これらに限定されない。

　本明細書中、化学式中の波線は、以下を意味する。
　ある化合物に幾何異性体（ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体、すなわちＥ／Ｚ異性体）が存在する場合に、Ｅ－異性体（ａｎｔｉ－異性体）、Ｚ－異性体（ｓｙｎ－異性体）及び任意の割合のそれらの混合物が波線を有する化学式に含まれる。

　本発明の式（Ｄ）の化合物、すなわち含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法は、工程（ｉ）、工程（ii）及び工程（iii）の３工程を含む。それぞれの工程について、詳細に説明する。

＜工程（ｉ）＞
　工程（ｉ）では、式（Ａ）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（Ｂ）の化合物を製造する。

（ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルであり、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。）

　（工程（ｉ）の原料：式（Ａ）の化合物）
　工程（ｉ）においては、出発化合物（原料）として式（Ａ）の化合物（すなわち、含フッ素不飽和カルボン酸エステル）を用いる。式（Ａ）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。加えて、式（Ａ）の化合物は、後述する方法により製造してもよい。

　本明細書中、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、Ｒｆの好ましい例は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを含み、より好ましくはトリフルオロメチルを含む。

　本明細書中、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。収率、副生成物抑制、経済効率、生成物の有用性等の観点から、Ｒの好ましい例は、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、より好ましくはイソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、更に好ましくはイソプロピルを含む。

　式（Ａ）の化合物の具体的な例は、下記に示す化合物及び任意の割合のそれらのＥ／Ｚ混合物を含むが、これらに限定されない；

 

　収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（Ａ）の化合物の好ましい具体的な例は、下記式（Ａ－Ｅ－ａ）の化合物、下記式（Ａ－Ｚ－ａ）の化合物、下記式（Ａ－Ｅ－ａ）の化合物と下記式（Ａ－Ｚ－ａ）の混合物、下記式（Ａ－Ｅ－ｄ）の化合物、下記式（Ａ－Ｚ－ｄ）の化合物、下記式（Ａ－Ｅ－ｄ）の化合物と下記式（Ａ－Ｚ－ｄ）の混合物を含む；

　上記と同様の観点から、式（Ａ）の化合物のより好ましい具体的な例は、下記式（Ａ－Ｅ－ａ）の化合物、下記式（Ａ－Ｚ－ａ）の化合物、下記式（Ａ－Ｅ－ａ）の化合物と下記式（Ａ－Ｚ－ａ）の混合物を含む；

　（工程（ｉ）のヒドラジン）
　工程（ｉ）で用いられるヒドラジンは、反応が進行する限りは、特に制限されない。ヒドラジンの例は、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、二ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一臭化水素酸塩、ヒドラジン酢酸塩、無水ヒドラジン、及びこれらの誘導体等を含むが、これらに限定されない。上記ヒドラジン類は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用することができる。

　安全性、入手性、価格、経済効率等の観点から、ヒドラジンの好ましい例は、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、二ヒドラジン一硫酸塩、ヒドラジン一硫酸塩を含み、より好ましくはヒドラジン一水和物を含む。

　上記ヒドラジン類の形態は、当業者が適切に選択することができる。上記ヒドラジン類の形態の例は、ヒドラジン類のみの固体、液体及びガス、並びに任意の濃度の水溶液等を含む。例えば、上記ヒドラジン類は、水溶液として用いてもよい。この場合、水溶液中におけるヒドラジンの濃度は、反応が進行する限り、いずれの濃度でもよい。水溶液の具体的な例は、「ヒドラジン一水和物　８０％」を含み、「ヒドラジン一水和物　８０％」は「５１％ヒドラジン水溶液」に相当するが、これに限定されない。

　（工程（ｉ）のヒドラジンの使用量）
　ヒドラジンの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。ヒドラジンの使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率、安全性等の観点から、ヒドラジンの使用量は、例えば、式（Ａ）の化合物（原料）１モルに対して、１．０～１．５モル、好ましくは１．０～１．３モル、より好ましくは１．０～１．２モル、更に好ましくは１．０モル以上１．２モル未満、更に好ましくは１．０～１．１モルである。

　（工程（ｉ）の溶媒）
　工程（ｉ）の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒を用いるか否かは、当業者が適宜決定することができる。溶媒を使用する場合は、反応が進行する限りは、溶媒はいずれの溶媒でもよい。その溶媒は、当業者が適切に選択することができる。

　工程（ｉ）の溶媒の例は、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール（すなわち、１－ブタノール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン（ＥＤＣ）等）、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

　反応性及び経済効率等の観点から、工程（ｉ）の溶媒の好ましい例は、水、アルコール類、及びそれらの組み合わせを含み、より好ましくは水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、及びそれらの組み合わせを含み、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、及びそれらの組み合わせを含み、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、及びそれらの組み合わせを含み、更に好ましくは水、メタノール、及びそれらの組み合わせ、更に好ましくは水とメタノールの組み合わせ（すなわち、水とメタノールの混合溶媒）を含む。

　工程（ｉ）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の溶媒の使用量は、例えば、式（Ａ）の化合物（原料）１モルに対して、０（ゼロ）～１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．３～２Ｌである。２以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

　（工程（ｉ）の反応温度）
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程（ｉ）の反応温度は、例えば、０℃～５０℃、好ましくは０℃～３５℃、より好ましくは０℃～３０℃、更に好ましくは０℃～２５℃である。別の態様では、工程（ｉ）の反応温度は、例えば、５℃～５０℃、好ましくは５℃～３５℃、より好ましくは５℃～３０℃、更に好ましくは５℃～２５℃である。更に別の態様では、工程（ｉ）の反応温度は、例えば、１０℃～３０℃である。

　（工程（ｉ）の反応時間）
　工程（ｉ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の反応時間は、例えば、通常０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。

　（工程（ｉ）の生成物：式（Ｂ）の化合物）
　工程（ｉ）の生成物は、原料として用いた式（Ａ）の化合物に相当する式（Ｂ）の化合物である。式（Ｂ）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；

　収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（Ｂ）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；

　上記と同様の観点から、式（Ｂ）の化合物のより好ましい具体的な例は、以下を含む；

　工程（ｉ）で製造された式（Ｂ）の化合物は、工程（ｉ）の原料として使用される。工程（ｉ）で得られた式（Ｂ）の化合物は、単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよい。あるいは、式（Ｂ）の化合物は、単離することなく次工程に用いてもよい。

＜工程（ii）＞
　工程（ii）では、式（Ｂ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｃ）の化合物を製造する。

　（工程（ii）の原料：式（Ｂ）の化合物）
　工程（ii）における出発化合物（原料）は、式（Ｂ）の化合物である。式（Ｂ）の化合物としては、前述の工程（ｉ）の生成物が用いられる。式（Ｂ）の化合物は、公知化合物としても存在する。また、公知化合物から公知の方法に準じて製造することもできる。こうした化合物が、工程（ii）における原料の一部に含まれていてもよい。

　式（Ｂ）の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、上記の通りである。

　（工程（ii）のホルムアルデヒド）
　工程（ii）で用いられるホルムアルデヒドは、反応が進行する限りは、特に制限されない。ホルムアルデヒドの例は、１０％～５０％ホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド及びトリオキサン等を含むが、これらに限定されない。ホルムアルデヒド水溶液はホルマリンとも言う。ホルムアルデヒド類は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用してもよい。
　ホルムアルデヒドの形態は、当業者が適切に選択することができる。しかしながら、入手性、操作の容易さ、価格、経済効率等の観点から、一つの態様では、ホルムアルデヒドの好ましい例は、３５％～５０％ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒド、より好ましくは３５％～３８％ホルムアルデヒド水溶液及びパラホルムアルデヒドを含む。別の態様では、ホルムアルデヒドの好ましい例は、３５％～５０％ホルムアルデヒド水溶液、より好ましくは３５％～３８％ホルムアルデヒド水溶液を含む。

　（工程（ii）のホルムアルデヒドヒドの使用量）
　ホルムアルデヒドの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。ホルムアルデヒドの使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、ホルムアルデヒドの使用量は、例えば、式（Ａ）の化合物（原料）１モルに対して、１．０～１．５モル、好ましくは１．０～１．２モルである。

　（工程（ii）の塩基）
　工程（ii）の反応は、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。工程（ii）において塩基を用いるか否かは、当業者が適切に決定することができる。しかしながら、反応が満足に進行する限りは、塩基の非存在下での実施が経済的である。工程（ii）において塩基を用いるとき、反応が進行する限りは、塩基はいずれの塩基でもよい。工程（ii）の塩基の例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を含むが、これらに限定されない。収率、反応性及び経済効率等の観点から、工程（ii）の塩基の好ましい例は、酢酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム、より好ましくは酢酸ナトリウムを含む。工程（ii）の塩基は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用することができる。工程（ii）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ii）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。

　（工程（ii）の塩基の使用量）
　工程（ii）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。例えば、工程（ii）の塩基の使用量は、触媒量でもよい。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、工程（ii）の塩基の使用量は、式（Ｂ）の化合物１００モル％に対して、０（ゼロ）～１００モル％、好ましくは０（ゼロ）～５０モル％、より好ましくは０～３０モル％である。別の態様では、工程（ii）の塩基の使用量は、式（Ｂ）の化合物１００モル％に対して、１～３０モル％好ましくは５～３０モル％である。

　（工程（ii）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（ii）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（ii）で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。工程（ii）の溶媒の例は、工程（ｉ）の説明において列挙したものを含む。工程（ii）の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、工程（ｉ）のそれらと同様である。

　工程（ii）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ii）の溶媒の使用量は、例えば、式（Ｂ）の化合物（原料）１モルに対して、０（ゼロ）～１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．３～２Ｌである。２以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

　（工程（ii）の反応温度）
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程（ii）の反応温度は、例えば、０℃～３５℃、好ましくは５℃～３０℃、より好ましくは５℃～２５℃である。別の態様では、工程（ii）の反応温度は、例えば、１０℃～３０℃である。

　（工程（ii）の反応時間）
　工程（ii）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ii）の反応時間は、例えば、通常０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。

　（工程（ii）の生成物：式（Ｃ）の化合物）
　工程（ii）の生成物は、原料として用いた式（Ｂ）の化合物に相当する式（Ｃ）の化合物である。式（Ｃ）の化合物は、新規な化合物である。

　式（Ｃ）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；

　収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（Ｃ）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；

　上記と同様の観点から、式（Ｃ）の化合物のより好ましい具体的な例は、以下を含む；

　工程（ii）で製造された式（Ｃ）の化合物は、工程（iii）の原料として使用される。工程（ii）で得られた式（Ｃ）の化合物は、単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよい。あるいは、式（Ｃ）の化合物は、単離することなく次工程に用いてもよい。

＜工程（iii）＞
　工程(iii)では、塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を反応させて、式（Ｄ）の化合物を製造する。

　（工程（iii）の原料：式（Ｃ）の化合物）
　工程（iii）における出発化合物（原料）は、式（Ｃ）の化合物である。式（Ｃ）の化合物は、上記工程（ii）で製造された新規な化合物である。式（Ｃ）の化合物が得られたことによって、本発明の製造方法が成立したといえる。
　式（Ｃ）の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、上記の通りである。

　（工程（iii）の塩基）
　工程（iii）で用いられる塩基は、反応が進行する限りは、いずれの塩基でもよい。工程（iii）の塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン等）等を含むが、これらに限定されない。

　収率、反応性及び経済効率等の観点から、工程（iii）の塩基の好ましい例は、アルカリ金属アルコキシドを含む。上記と同様の観点から、工程（iii）の塩基の好ましい具体的な例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、より好ましくはナトリウムメトキシドを含む。

　工程（iii）の塩基は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用してもよい。工程（iii）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（iii）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。

　（工程（iii）の塩基の使用量）
　工程（iii）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。塩基の使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基の使用量は、例えば、式（Ｃ）の化合物（原料）に対して、１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量、より好ましくは１．０～１．３当量である。

　（工程（iii）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（iii）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（iii）で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。工程（iii）の溶媒の例は、工程（ｉ）の説明において列挙したものを含む。工程（iii）の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、工程（ｉ）のそれらと同様である。

　工程（iii）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（iii）の溶媒の使用量は、例えば、式（Ｃ）の化合物（原料）１モルに対して、０（ゼロ）～１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．３～２Ｌである。２以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

　（工程（iii）の反応温度）
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程（iii）の反応温度は、例えば、２０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃、より好ましくは２０℃～１００℃、更に好ましくは４０℃～９０℃、更に好ましくは４０℃～８０℃である。別の態様では、工程（iii）の反応温度は、例えば、５０℃～９０℃、好ましくは５０℃～７０℃である。

　（工程（iii）の反応時間）
　工程（iii）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（iii）の反応時間は、一つの態様では、例えば、通常０．０５時間～２４時間、好ましくは０．１時間～１２時間である。別の態様では、例えば、通常０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。

　（工程（iii）の生成物：式（Ｄ）の化合物）
　工程（iii）の生成物は、原料として用いた式（Ｃ）の化合物に相当する式（Ｄ）の化合物である。

　収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（Ｄ）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；

　上記と同様の観点から、式（Ｄ）の化合物のより好ましい具体的な例は、以下を含む；

　工程（iii）の生成物である式（Ｄ）の化合物は、医薬又は農薬等の有用な製造中間体である。
　工程（iii）の生成物中には、工程（ii）で用いたホルムアルデヒドに由来する不純物が含まれる場合がある。ホルムアルデヒド由来の不純物は、ホルムアルデヒドの重合物と推測される。不純物が含まれていても、工程（iii）の反応終了後、式（Ｄ）の化合物を単離又は精製せずにそのまま、医薬又は農薬等の製造中間体として用いることができる。
　式（Ｄ）の化合物は、単離して医薬又は農薬等の製造中間体として用いてもよい。単離後に更に精製して、当該製造中間体として用いることもできる。

　（Ｄ）工程（iii）の反応終了後、後述する還元処理を行ってもよい。工程（iii）の反応生成物は、単離して還元処理に供することができる。あるいは、単離することなく（例えば、工程（iii）の反応混合物のままで）還元処理に供してもよい。

＜還元処理＞
　還元処理は後処理の一部である。還元処理では、工程(iii)の生成物を還元剤と反応させる。還元処理を行うことによって、工程（iii）の生成物である式（Ｄ）の化合物を高い純度で単離し易くなる。また、還元処理を経ることで、ホルムアルデヒド由来の不純物が、除去しやすい形態に変換されるものと推測される。

　しかしながら、還元処理は、行ってもよく又は行わなくてもよい。還元処理を行うか否かは、目的と状況に応じて、当業者が適切に決定することができる。前述のように、還元処理を行わなくても、工程（iii）の生成物である式（Ｄ）の化合物を医薬又は農薬等の製造中間体として用いることができる。

　（還元剤）
　還元処理で用いられる還元剤は、反応が進行する限りは、いずれの還元剤でもよい。還元剤の例は、オキソ酸塩（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）、水素化ホウ素化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等）、水素化アルミニウム化合物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等)、水素化ケイ素化合物（例えば、トリエチルシラン、トリクロロシラン等）等を含むが、これらに限定されない。好ましい還元剤の例は、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを含み、さらに好ましい還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムを含む。

　収率、反応性、入手性、取り扱いの容易さ、価格、経済効率等の観点から、還元剤の好ましい例は、水素化ホウ素化合物を含む。上記と同様の観点から、還元剤の好ましい具体的な例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウムを含み、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを含む。
　還元剤は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用してもよい。還元剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。還元剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。

　（還元剤の使用量）
　還元剤の使用量は、所望の効果が得られる限りは、いずれの量でもよい。還元剤の使用量は、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、効果、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元剤の使用量は、例えば、式（Ｄ）の化合物（原料）１モルに対して、０．１～１．０モル、好ましくは０．３～０．７モルである。

　（還元処理の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、還元処理の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。還元処理で用いる溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。還元処理の溶媒の例は、工程（ｉ）の説明において列挙したものを含む。還元処理の溶媒の好ましい例、より好ましい例、及び更に好ましい例も、還元処理のそれらと同様である。

　還元処理の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元処理の溶媒の使用量は、例えば、式（Ｄ）の化合物（原料）１モルに対して、０（ゼロ）～１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．３～２Ｌである。２以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

　（還元処理の反応温度）
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元処理の反応温度は、例えば、０℃～５０℃、好ましくは５℃～３５℃、より好ましくは５℃～２５℃である。

　（還元処理の反応時間）
　還元処理の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、還元処理の反応時間は、例えば、通常０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。しかしながら、反応時間は当業者が適切に調整することができる。

＜工程（pre-i）＞
　本発明の製造方法は、下記反応スキームで示される工程（pre-i）を工程（ｉ）の前に含んでもよい。工程（pre-i）では、パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式（１）の化合物を一酸化炭素及び式（２）のアルコールと反応させて、式（Ａ）の化合物を製造する。工程（pre-i）では、工程（ｉ）の原料になる式（Ａ）の化合物が製造される。以下に、工程（pre-i）について詳細に説明する。

（ここで、Ｘは脱離基であり、そしてＲ及びＲｆは本明細書中に記載の通りである）

　（工程（pre-i）の原料：出発化合物：式（１）の化合物）
　工程（pre-i）においては、出発化合物（原料）として式（１）の化合物を用いる。式（１）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。

　本明細書中、Ｘは脱離基である。Ｘは、反応の際に脱離基として機能する限りは、いずれの原子又は原子団でもよい。収率、反応性、入手性、価格等の観点から、Ｘの例は、フッ素原子を除くハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはハロゲン原子を有していてもよいベンゼンスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、４－メチルベンゼンスルホニルオキシ、４－クロロベンゼンスルホニルオキシ等）を含み、好ましくは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含み、より好ましくは臭素原子及び塩素原子を含み、更に好ましくは塩素原子を含む。

　式（１）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｅ）－１－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｅ）－１－ヨード－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｅ）－１－クロロ－３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタ－１－エン、（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｚ）－１－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｚ）－１－ヨード－３，３，３－トリフルオロプロペン及び（Ｚ）－１－クロロ－３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタ－１－エン等、並びに任意の割合のそれらのＥ／Ｚ混合物。

　収率、反応性、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（１）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン、（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン、及び任意の割合のそれらの混合物。

　「（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン」は、「ＨＦＯ－１２３３ｚｄ（Ｅ）」とも称される。「（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン」は、「ＨＦＯ－１２３３ｚｄ（Ｚ）」とも称される。ＨＦＯ－１２３３ｚｄ（Ｅ）とＨＦＯ－１２３３ｚｄ（Ｚ）は、次世代の冷媒、発泡剤及び／又は溶剤として知られ、環境に優しい化合物である。（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンは下記式（１－Ｅ－ａ）の化合物である。（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンは下記式（１－Ｚ－ａ）の化合物である。

（工程（pre-i）の原料：アルコール：式（２）の化合物）
　上述の出発化合物は、式（２）の化合物（アルコール）と反応させる。式（２）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。

（ここで、Ｒは本明細書中に記載の通りである）

　式（２）の化合物の具体的な例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（２－プロパノールはイソプロピルアルコールとも称される）、ブチルアルコール（すなわち、１－ブタノール）、ｓｅｃ－ブチルアルコール（すなわち、２－ブタノール）、イソブチルアルコール（すなわち、２-メチルプロパン-１-オール）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（すなわち、２－メチル－２－プロパノール）、ペンタノール、ヘキサノール等を含むが、これらに限定されない。

　上記と同様の観点から、式（２）の化合物の好ましい具体的な例は、２－プロパノール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含み、より好ましくは２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含み、更に好ましくは２－プロパノールを含む。

　式（２）の化合物の使用量は、反応が進行する限りはいずれの量でもよい。式（２）の化合物の使用量は、目的と状況に応じて、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（２）の化合物の使用量は、例えば、１～３０モル、好ましくは３～２０モル、より好ましくは５～１５モル、更に好ましくは１０～１５モルである。
　なお、式（２）の化合物（すなわち、アルコール）は溶媒を兼ねて使用してもよい。式（２）の化合物は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用することができる。

（工程（pre-i）のパラジウム触媒）
　工程（pre-i）において、反応はパラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒は、パラジウム源としてのパラジウム化合物と、配位子とを含む。こうした触媒は、後述のパラジウム化合物と指定の配位子とから、反応系内で（その場で（in situ））調製してもよく、反応系外で予め調製して反応系内へ投入してもよい。パラジウム触媒は、パラジウム化合物及び配位子以外の成分を含んでいてもよい。

（工程（pre-i）のパラジウム源としてのパラジウム化合物）
　パラジウム触媒中のパラジウム源として、パラジウム化合物を用いる。反応が進行する限りは、任意のパラジウム化合物を用いることができる。パラジウム化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。

　パラジウム源としてのパラジウム化合物の例は、金属パラジウム、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ(ｄｂａ)_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３）、パラジウム（II）アセチルアセトネート、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド及びビス(トリ－ｏ－トリルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、並びに他のパラジウム（０）錯体及びパラジウム（II）錯体、並びにパラジウム炭素、パラジウム担持アルミナ等を含むが、これらに限定されない。

　収率、反応性、入手性、価格等の観点から、パラジウム源としてのパラジウム化合物の好ましい例は、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（II）アセチルアセトネートを含み、より好ましい例は酢酸パラジウム（II）及び塩化パラジウム（II）を含む。

（工程（pre-i）のパラジウムの使用量）
　パラジウム源としてのパラジウムの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、目的と状況に応じて、当業者が適宜調整することができる。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式（１）の化合物（原料）１モル（すなわち、１００ｍｏｌ％）に対して、パラジウム原子として（すなわち、金属パラジウム換算で）、０．０１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、より好ましくは０．０１ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、更に好ましくは０．０１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％である。別の態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式（１）の化合物（原料）１モル（すなわち、１００ｍｏｌ％）に対して、パラジウム原子として（すなわち、金属パラジウム換算で）、０．０５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０５ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、より好ましくは０．０５ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、更に好ましくは０．０５ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％である。更に別の態様では、パラジウム源としてのパラジウム化合物の使用量は、例えば、式（１）の化合物（原料）１モル（すなわち、１００ｍｏｌ％）に対して、パラジウム原子として（すなわち、金属パラジウム換算で）、０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、好ましくは０．１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、より好ましくは０．１ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、更に好ましくは０．１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％である。

　パラジウム源としてのパラジウム化合物は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用してもよい。パラジウム源としてのパラジウム化合物の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。パラジウム化合物の形態は、当業者が適切に選択することができる。

（工程（pre-i）のパラジウム触媒中の配位子）
　反応が進行する限りは、工程（pre-i）のパラジウム触媒中の配位子はいずれの配位子でもよい。配位子は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。配位子の例は、本明細書中に記載されたものを含むが、これらに限定されない。

　パラジウム触媒中の配位子の好ましい例は、式（４）の化合物又はその塩を含む。式（４）の化合物は、２個のアダマンチル基を有する。式（４）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。

　式（４）中のＡは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルにおける１個以上の（好ましくは１個の）水素原子は、任意の置換基により置換されていてもよい。置換基は、式（４）の化合物の配位子としての作用を妨げない限り、任意のものを用いることができる。置換基の具体例は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ハロゲン原子、シアノ（－ＣＮ）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、好ましくはフェニルを含む。

　収率、反応性、入手性、価格等の観点から、式（４）中のＡの好ましい例は、直鎖（Ｃ３－Ｃ５）アルキル（すなわち、プロピル、ブチル及びペンチル）を含み、より好ましくはブチル（すなわち、ｎ－ブチル）を含む。

　式（４）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；ジ（１－アダマンチル）－ｎ－プロピルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－ｉ－プロピルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（Ａｄ_２ＰＢｕ）、ジ（１－アダマンチル）－ｔ－ブチルホスフィン、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ペンチルホスフィン。
　「ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン」は、「ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（登録商標、エボニック　デグサ　ゲーエムベーハー）」として知られている。

　式（４）の化合物の塩の例は、ハロゲン化水素酸塩を含む。ハロゲン化水素酸塩の具体的な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、好ましくは臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩を含む。

　上記と同様の観点から、式（４）の化合物又はその塩の好ましい具体的な例は以下を含む；ジ(１－アダマンチル)－ｎ－プロピルホスフィン、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン（Ａｄ_２ＰＢｕ）、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ペンチルホスフィン、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン臭化水素酸塩（Ａｄ_２ＰＢｕ・ＨＢｒ）、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィンヨウ化水素酸塩（Ａｄ_２ＰＢｕ・ＨＩ）。より好ましい具体的な例は、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン（Ａｄ_２ＰＢｕ）、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィン臭化水素酸塩（Ａｄ_２ＰＢｕ・ＨＢｒ）、ジ(１－アダマンチル)－ｎ－ブチルホスフィンヨウ化水素酸塩（Ａｄ_２ＰＢｕ・ＨＩ）を含む。

　式（４）の化合物又はその塩の代表例を、以下に示す。

（工程（pre-i）の配位子の使用量）
　収率、経済効率等の観点から、工程（pre-i）の配位子の使用量は、例えば、パラジウム原子１モルに対して、通常２モル以上、好ましくは２～１０モル、より好ましくは２～６モル、更に好ましくは２．５～６．０モルである。更に、配位子として式（４）の化合物又はその塩を用いるときは、配位子の使用量は、パラジウム原子１モルに対して、２．５～３．５モルが特に好ましい。

　言い換えれば、パラジウム原子と配位子とのモル比は、例えば、通常１：２以上、好ましくは１：２～１：１０、より好ましくは１：２～１：６、更に好ましくは１．０：２．５～１．０：６．０である。更に、配位子として式（４）の化合物又はその塩を用いるときは、パラジウム原子と配位子とのモル比は、１．０：２．５～１．０：３．５が特に好ましい。

（工程（pre-i）の塩基）
　工程（pre-i）における反応は、塩基の存在下で行われる。反応が進行する限りは、工程（pre-i）の塩基はいずれの塩基でもよい。工程（pre-i）の塩基の例は、無機塩基、有機塩基、金属アルコキシド、カルボン酸塩等を含むが、これらに限定されない。

　無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素カルシウム等）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等）、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム等）、リン酸水素塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム等）等を含むが、これらに限定されない。

　有機塩基の例は、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、２級アミン（例えば、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン等）、１級アミン（例えば、ブチルアミン等）、環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、ピリジン類（例えば、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ルチジン等）、キノリン類およびその異性体（例えば、キノリン、イソキノリン等）等を含むが、これらに限定されない。

　金属アルコキシドの例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等を含むが、これらに限定されない。

　カルボン酸塩の例は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム等を含むが、これらに限定されない。

　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（pre-i）の塩基の好ましい例は、３級アミンを含み、好ましくはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを含み、より好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを含み、更に好ましくはトリエチルアミンを含む。

　工程（pre-i）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。工程（pre-i）の塩基の使用量は、目的と状況に応じて、当業者が適宜調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（pre-i）の塩基の使用量は、例えば、式（１）の化合物（原料）に対して、１当量以上、好ましくは１～５当量、より好ましくは１～３当量である。工程（pre-i）の塩基は、単独で又は任意の割合の２以上の組み合わせで使用してもよい。工程（pre-i）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（pre-i）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。

（工程（pre-i）の溶媒）
　工程（pre-i）の反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒を用いるか否かは、当業者が適宜決定することができる。溶媒を使用する場合、反応が進行する限りは、溶媒はいずれの溶媒でもよい。その溶媒は、当業者が適切に選択することができる。

　工程（pre-i）の溶媒の例は、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン（ＥＤＣ）等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

　上述したように、原料としての式（２）の化合物（すなわち、アルコール）を、溶媒を兼ねて使用してもよい。アルコールの具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、それぞれ前述した式（２）の化合物のそれらと同じである。実施例に示されるように、式（２）のアルコールを、溶媒を兼ねて使用したときでも、十分に反応が進行する。

　溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、溶媒の使用量は、例えば、式（１）の化合物（原料）１モルに対して、０～１０Ｌ、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．５～１Ｌである。２以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

（一酸化炭素）
　工程（pre-i）における反応では、一酸化炭素を用いる。工程（pre-i）の一酸化炭素の圧力は、反応が進行する限りは、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（pre-i）の一酸化炭素の圧力は、例えば、０（ゼロ）～１００ｋｇｆ／ｃｍ^２（ゲージ圧力）、好ましくは５～１００ｋｇｆ／ｃｍ^２（ゲージ圧力）、より好ましくは５～５０ｋｇｆ／ｃｍ^２（ゲージ圧力）、更に好ましくは１０～５０ｋｇｆ／ｃｍ^２（ゲージ圧力）、更に好ましくは１０～３０ｋｇｆ／ｃｍ^２（ゲージ圧力）である。

本明細書中、圧力はすべてゲージ圧力で表わされる。したがって、０（ゼロ）ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力は大気圧である。

（工程（pre-i）の反応温度）
　工程（pre-i）の反応温度は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、工程（pre-i）の反応温度は、例えば、５０℃～２００℃、好ましくは９０℃～１９０℃、より好ましくは９０℃～１８０℃、より好ましくは９０℃～１５０℃、更に好ましくは９０℃～１３０℃である。別の態様では、工程（pre-i）の反応温度は、例えば、１００℃～２００℃、好ましくは１００℃～１９０℃、より好ましくは１００℃～１８０℃、より好ましくは１００℃～１５０℃、更に好ましくは１００℃～１３０℃、更に好ましくは１００℃～１２０℃である。

（工程（pre-i）の反応時間）
　工程（pre-i）の反応時間は、特に制限されない。収率等の観点から、工程（pre-i）の反応時間は、例えば、通常１時間以上、好ましくは１時間～１０日間、より好ましくは１時間～５日間である。反応時間は、目的と状況に応じて、当業者が適切に調整することができる。

（工程（pre-i）の生成物：式（Ａ）の化合物）
　工程（pre-i）で製造される生成物は、原料として用いた式（１）及び（２）の化合物に対応する式（Ａ）の化合物である。式（Ａ）の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例及びより好ましい具体的な例は、工程（ｉ）の原料として上記の通りである。

　前述したが、工程（ｉ）の原料として用いられる式（Ａ）の化合物（含フッ素不飽和カルボン酸エステル）は、公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。

　例えば、後述の参考例１に示されるように、四フッ化硫黄（ＳＦ_４）を用いて含フッ素不飽和カルボン酸エステルを製造できる。しかしながら、四フッ化硫黄を用いる方法では、収率が低くかった。更に、四フッ化硫黄は腐食性が高い。従って、改善が望まれていた。

　上記の状況で、本発明者は、工程（ｉ）の原料である式（Ａ）の化合物の製造する方法を研究した。その結果、本発明者は、新規な式（Ａ）の化合物の製造方法を見出した。すなわち、工程（pre-i）を含む方法により、式（Ａ）の化合物を製造することに成功した。工程（pre-i）を含む方法は、環境への負荷を低減しつつ、式（Ａ）の化合物を経済的に製造できるのである。

　更に、工程（pre-i）においては、安価な配位子を用いても反応が満足に進行すること及び特定の配位子を用いて触媒の量（すなわち、パラジウム化合物の量及び配位子の量）を減少できることも判明した。
　従って、この方法は、工業的な実施において、目的と状況に応じて、様々な好ましい選択肢と柔軟性（フレキシビリティ）を提供することもまた可能である。

　その一方で、工程（ｉ）の原料である式（Ａ）の化合物のいずれの異性体もそれらの混合物も使用できることも判明した。加えて、予期せずして、工程（pre-i）の原料である式（１）の化合物のいずれの異性体もそれらの混合物も使用できることもまた判明した。これらの点からも、本発明では、工業的な実施における様々な好ましい選択肢と柔軟性（フレキシビリティ）が提供され、そして目的化合物を安価に製造できる。

　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されない。

　製造される化合物の各物性の測定には、次の機器及び条件を用いた。

　（^１９Ｆ－ＮＭＲ：^１９Ｆ核磁気共鳴スペクトル）
機器：ＪＥＯＬ　ＪＭＮ－ＥＣＳ－３００又はＪＥＯＬ　ＪＭＮ－Ｌａｍｂｄａ－４００（株式会社ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）
溶媒：ＣＤＣｌ_３
内部基準物質：ベンゾトリフルオリド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３）

　（^１Ｈ－ＮＭＲ：^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル）
機器：ＪＥＯＬ　ＪＭＮ－ＥＣＳ－３００又はＪＥＯＬ　ＪＭＮ－Ｌａｍｂｄａ－４００（株式会社ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）
溶媒：ＣＤＣｌ_３
内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）

　（ＧＣ－ＭＳ：ガスクロマトグラフィー質量分析）
分析装置：６８９０Ｎ　Ｎｅｔｗｏｒｋ　ＧＣ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
質量検出器：５９７３Ｎ　ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）

　（転化率（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ））
　本発明における転化率は、出発化合物（原料）の仕込み量に対する、反応中に消費された出発化合物の量の百分率である。
すなわち、転化率は、以下の式で表される：
転化率（％）＝（消費された出発化合物の量）／（仕込んだ出発化合物の量）×１００
例えば、転化率は、反応混合物の^１９Ｆ－ＮＭＲにおけるピーク積分値の比（ピーク面積比）から算出した。

　（収率）
　本発明における収率は、出発化合物（原料）のモル数に対する、生成した目的化合物（生成物）のモル数から計算することができる。すなわち、収率は、以下の式により表される：
収率（％）＝（生成した目的化合物（生成物）のｍｏｌ数）／（出発化合物（原料）のｍｏｌ数）×１００

　本明細書中、用語「室温」は、「１０～３０℃」を意味する。

＜実施例１＞
　（工程（pre-i））
　配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　例えば、工程（ｉ）の原料である式（Ａ）の化合物は、下記スキームに示すように製造できる。

　ステンレス製耐圧容器（オートクレーブ）に、出発化合物としての（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、触媒としての酢酸パラジウム（以下、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２と略記することがある）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）及びＡｄ_２ＰＢｕ（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、アルコールとしての２－プロパノール（３．８ｍＬ、比重：０．７９、５０ｍｍｏｌ、１０００ｍｏｌ％）、並びに塩基としてのトリエチルアミン（１．４ｍＬ、比重：０．７３、１０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を収容した。オートクレーブ内に１０ｋｇｆ／ｃｍ^２（１６０ｍｏｌ％）まで一酸化炭素を充填し、１００℃で４日間撹拌した。

　反応終了後、オートクレーブを氷冷して、残圧を開放した。反応混合物に、ベンゾトリフルオリド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３、０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）を内部標準として加えた。この反応混合物を^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析した。その結果、目的化合物としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の収率は９９％であった。
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -66.6 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F).

　実施例１では、配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いることにより、９９％もの高い収率で、出発化合物（１－Ｅ－ａ）から目的化合物（Ａ－Ｅ－ａ）を得ることができた。
　出発化合物（１－Ｅ－ａ）は、容易に入手が可能で環境に優しい化合物である。環境に与える負荷は低減され、経済的に目的化合物を製造することができることが示された。

　＜実施例２～２０＞
　（工程（pre-i）における配位子の検討）
　４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　下記表１に示すように配位子を変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。ただし、配位子の差による影響を検討するために、反応を１８時間で停止した。
　反応スキームを以下に示す。

　実施例で使用した配位子及び関連する配位子、並びにそれらの略語を以下に示す。

　得られた反応混合物を、上述と同様にベンゾトリフルオリドを内部標準として用いる^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析して、収率を求めた。
　結果を表１に示す。

　様々な配位子を用いることで、目的化合物を得ることができた。その中でも、配位子Ａｄ_２ＰＢｕ及びその類縁体が安定して高い収率を与え、特に好ましかった。

　＜実施例２１～３５＞
　（工程（pre-i）における配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いる反応条件の検討。）
　４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　特に好ましかった配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いて、反応条件を検討した。
　下記表２に示すように一酸化炭素の充填圧力、反応温度及び配位子Ａｄ_２ＰＢｕの量を変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。ただし、反応条件の差による影響を検討するために、出発化合物（１－Ｅ－ａ）に対して０．１ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）_２を使用し、反応を１８時間で停止した。
　反応スキームを以下に示す。

　得られた反応混合物を、上述と同様にベンゾトリフルオリドを内部標準として用いる^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析して、収率を求めた。
　結果を表２に示す。

　広い範囲の温度、広い範囲のＣＯ圧力及び広い範囲のパラジウム原子と配位子のモル比で、反応が良好に進行することが確認された。
　実施例２１～２４から、１０～５０ｋｇｆ／ｃｍ^２のＣＯ圧力の広い範囲で反応が良好に進行することが理解される。加えて、１０～３０ｋｇｆ／ｃｍ^２のＣＯ圧力がより好ましかった。
　実施例２１、２５～２７から、１００～１８０℃の広い温度の範囲で反応が良好に進行することが理解される。加えて、１００～１２０℃がより好ましかった。
　実施例２８～３５から、１：２～１：１０のパラジウム原子と配位子のモル比で反応が良好に進行することが理解される。加えて、１．０：２．５～１．０：６．０がより好ましかった。更に、配位子がＡｄ_２ＰＢｕである場合は、１．０：２．５～１．０：３．５が特に好ましいことも理解される。

＜実施例３６＞
　（工程（pre-i））
　配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　反応時間を３日間に変更した以外は、実施例３２と同様にして反応と分析を行った。０．１ｍｏｌ％との少量のパラジウムを触媒に使用したにもかかわらず、目的化合物が、ほぼ定量的に９９％もの高い優れた収率で生成していた。

＜実施例３７＞
　（工程（pre-i））
　配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　ステンレス製耐圧容器（オートクレーブ）に、出発化合物としての（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）（１９．６ｇ、０．１５ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、触媒としてのＰｄ(ＯＡｃ)_２（３４ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）及びＡｄ_２ＰＢｕ（１６１ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ、０．３ｍｏｌ％）、アルコールとしての２－プロパノール（１１４ｍＬ、比重：０．７９、１．５ｍｏｌ、１０００ｍｏｌ％）、並びに塩基としてのトリエチルアミン（４２ｍＬ、比重：０．７３、０．３ｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を収容した。オートクレーブ内に一酸化炭素を充填し、１２０℃で５日間撹拌した。反応中、一酸化炭素を逐次的に供給し、内圧を２５ｋｇｆ／ｃｍ^２に保つようにした。

　反応終了後、オートクレーブを氷冷し、残圧を開放した。反応混合物の^１９Ｆ　ＮＭＲ分析の結果、転化率は９０％であった。
　反応混合物にジエチルエーテル（１００ｍＬ、０．６６Ｌ/ｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ、０．３３Ｌ/ｍｏｌ）で洗浄した。濾液を合わせて、目的化合物を含むジエチルエーテル溶液１９９．７gを得た。
　得られたジエチルエーテル溶液を、上述と同様にベンゾトリフルオリドを内部標準として用いる^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析した。満足できる収率（７７％）で目的化合物が得られた。

　ジエチルエーテル溶液を分別蒸留した後、目的化合物をＮＭＲ分析により同定した。結果を以下に示す。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm, TMS基準): 6.77 (dq, J = 6.6, 15.9 Hz, 1H), 6.48 (dq, J = 2.0, 15.9 Hz, 1H), 5.12 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -66.6 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 3F).

　上記実施例に示す工程（pre-i）で得られた化合物（トリフルオロクロトン酸イソプロピル）は、工程（ｉ）の原料に用いることができる。

＜実施例３８＞
　（工程（pre-i））
　１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンのＥ－異性体（１－Ｅ－ａ）を原料として用いる方法
　配位子Ａｄ_２ＰＢｕを用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　ステンレス製耐圧容器（オートクレーブ）に、出発化合物としての（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、触媒としてのＰｄ(ＯＡｃ)_２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）及びＡｄ_２ＰＢｕ（１４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、アルコールとしての２－プロパノール（１５．２ｍＬ、比重：０．７９、２００ｍｍｏｌ、１０００ｍｏｌ％）、並びに塩基としてのトリエチルアミン（５．５ｍＬ、比重：０．７３、４０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を収容した。オートクレーブ内に２０ｋｇｆ／ｃｍ^２で一酸化炭素を充填し、１２０℃で８時間撹拌した。

　得られた反応混合物を、上述と同様にベンゾトリフルオリドを内部標準として用いる^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析して、収率を求めた。その結果、目的化合物としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の収率は９７％であった。高い収率で且つ短い反応時間で目的化合物（Ａ－Ｅ－ａ）を得ることができた。

＜実施例３９＞
　（工程（pre-i））
　１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンのＥ－異性体（１－Ｅ－ａ）を原料として用いる方法
　配位子ＰＰｈ_３を用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　触媒をＰｄ(ＯＡｃ)_２（５ｍｏｌ％）及びＰＰｈ_３（２０ｍｏｌ％）に変更した以外は、実施例３８と同様にして反応と分析を行った。その結果、目的化合物としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の収率は９０％であった。安価な配位子ＰＰｈ_３を使用して、良好に反応が進行した。

＜実施例４０＞
　（工程（pre-i））
　１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンのＺ－異性体（１－Ｚ－ａ）を原料として用いる方法
　反応スキームを以下に示す。

　出発化合物を（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）から（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｚ－ａ）に変更した以外は、実施例３８と同様にして反応と分析を行った。その結果、４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）と４，４，４－トリフルオロイソクロトン酸プロピル（Ａ－Ｚ－ａ）の混合物をＥ／Ｚ比が４２:５８（約１：１）で且つ収率９９％で生成していた。

　常法により得られた粗製の化合物（Ａ－Ｅ－ａ）と化合物（Ａ－Ｚ－ａ）のＥ／Ｚ混合物は、後述の実施例４９における工程（ｉ）の原料として用いた。その結果、工程（pre-i）における出発化合物として、式（１）のＥ－異性体だけではなく、式（１）のＺ－異性体も用いることができることが判明した。

＜実施例４１＞
　（工程（pre-i））
　１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペンのＥ／Ｚ混合物を原料として用いる方法
　反応スキームを以下に示す。

　出発化合物を（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）から（Ｅ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｅ－ａ）と（Ｚ）－１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（１－Ｚ－ａ）のＥ／Ｚ比が５０:５０（１：１）のＥ／Ｚ混合物に変更した以外は、実施例３８と同様にして反応と分析を行った。その結果、４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）と４，４，４－トリフルオロイソクロトン酸プロピル（Ａ－Ｚ－ａ）の混合物がＥ／Ｚ比が７２:２８（約２．６：１）で且つ収率９７％で生成していた。

　従って、工程（pre-i）における出発化合物として、式（１）の化合物のＥ／Ｚ混合物を用いることができることも判明した。

＜実施例４２＞
　（工程（pre-i））
　４，４，４－トリフルオロクロトン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ－Ｅ－ｄ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　アルコールを２－プロパノールからｔｅｒｔ－ブチルアルコールに変更した以外は、実施例３８と同様にして反応と分析を行った。その結果、目的化合物としてのトリフルオロクロトン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ－Ｅ－ｄ）の収率は９２％であった。アルコールとして２－プロパノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチルアルコールを用いても、良好に反応が進行した。

＜実施例４３＞
　４，４，４－トリフルオロクロトン酸エチル（Ａ－Ｅ－ｂ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　２－プロパノールの代わりにエタノール（２．９ｍＬ、比重：０．７９、５０ｍｍｏｌ、１０００ｍｏｌ％）を用いた以外は、実施例３６と同様にして反応と分析を行った。
　目的化合物（Ａ－Ｅ－ｂ）が収率４０％で生成し、副生成物として３－エトキシ－４，４，４－トリフルオロブタン酸エチルが収率４６％で生成していた。１１％の原料（出発化合物、１－Ｅ－a）が未反応で残存していた。
３－エトキシ－４，４，４－トリフルオロブタン酸エチル（副生成物）のスペクトルデータ：
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -78.6 (d, J = 6.7 Hz, 3F).

＜実施例４４＞
　４，４，４－トリフルオロクロトン酸メチル（Ａ－Ｅ－ｃ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　２－プロパノールの代わりにメタノール（２．０ｍＬ、比重：０．７９、５０ｍｍｏｌ、１０００ｍｏｌ％）を用いた以外は、実施例３６と同様にして反応と分析を行った。
目的化合物（Ａ－Ｅ－ｃ）が収率１％で生成し、副生成物として３－メトキシ－４，４，４－トリフルオロブタン酸メチルが収率８４％で生成していた。

３－メトキシ－４，４，４－トリフルオロブタン酸メチル（副生成物）のスペクトルデータ：
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm, TMS基準): 4.13 (ddd, J = 3.4, 6.7, 9.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 3.4, 16.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 9.8, 16.6 Hz, 1H).
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -78.6 (d, J = 6.7 Hz, 3F) ppm.
GC-MS (EI): m/z = 155 [M-OMe], 136 [M-OMe-F], 113 [M-CH₂CO₂Me], 89, 75, 63, 59 [CO₂Me].

　実施例４３及び４４では、目的化合物（Ａ－Ｅ－ｂ，Ａ－Ｅ－ｃ）に加えて、上記の副生成物が生成した。出発化合物（１－Ｅ－ａ）から目的化合物（Ａ－Ｅ－ｂ，Ａ－Ｅ－ｃ）への所望の反応が進行した。加えて、目的化合物中の二重結合へのアルコールの付加反応（過剰反応）も起きたことが推測される。この付加反応（過剰反応）により、副生成物が生成したと推定される。
　過剰反応を抑制して、出発化合物から高い収率で目的化合物を得るためには、式（２）のアルコールとして２－プロパノール（すなわち、Ｒ＝イソプロピル）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（すなわち、Ｒ＝ｔｅｒｔ－ブチル）等の２級アルコール及び３級アルコールが好ましいことが示された。従って、比較的嵩高いアルコールが好ましいことが判明した。

　下記実施例４５に示すように、工程（ｉ）、工程（ii）、及び工程（iii）の３工程を行うことで、目的化合物（５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール）を得た。

＜実施例４５＞
（工程（ｉ））
　４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピル（Ｂ－ａ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　ヒドラジン一水和物（１．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）をメタノール（１７ｍＬ，１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。内温を１０℃前後に維持しながら、そこに原料としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ｂ－ａ）（３．００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を加え、室温で１時間撹拌した。
　反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、４０℃以下で減圧濃縮した。２．９０ｇの無色液体が、生成物として得られた。この生成物を^１Ｈ　ＮＭＲ及び^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析し、４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピル（Ｂ－ａ）が同定された。純度：９１．３ｗｔ%。収率：７５％。

　^１Ｈ　ＮＭＲ及び^１９Ｆ　ＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 5.06 (1H, sept, J = 6.2 Hz), 3.72-3.63 (1H, m), 3.22 (3H, br s), 2.57-2.68 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.2 Hz).
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -75.1 (d, J = 6.8 Hz).

　特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の実施例では、副生成物を抑制するために、２．０当量（２００モル％）のヒドラジンを使用しており、かなりの量のヒドラジンが必要であると理解される。更に、特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）は、過剰のヒドラジンが回収再使用（リサイクル）できることを提案する。しかしながら、本発明では、１．２当量のヒドラジンで十分であることが判明した。本発明は、ヒドラジンのリサイクルが必要ない点で有利である。

　（工程（ii））
　４，４，４－トリフルオロ－３－（２－メチレンヒドラジニル）ブタン酸イソプロピル（Ｃ－ａ）の製造
　反応スキームを以下に示す。

　上記工程（ｉ）で得られた４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピル（Ｂ－ａ）（２．００ｇ，純度：９１．３ｗｔ％，８．５２ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を、メタノール（９ｍＬ，１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。内温を１０℃前後に維持しながら、そこに酢酸ナトリウム（０．２１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）及び３７％ホルマリン（０．６９ｇ，８．５２ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を加えて、１０～１５℃で１時間撹拌した。
　反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、３０℃以下で減圧濃縮した。１．８２ｇの無色液体が、生成物として得られた。この生成物を^１Ｈ　ＮＭＲ及び^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析し、４，４，４－トリフルオロ－３－（２－メチレンヒドラジニル）ブタン酸イソプロピル（Ｃ－ａ）が同定された。純度：９２．４ｗｔ％。収率：８７％。

　^１Ｈ　ＮＭＲデータ及び^１９Ｆ　ＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 6.67 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 1.0, 11.2 Hz), 5.74 (1H, br d, J = 5.8 Hz), 5.05 (1H, sept, J = 6.1 Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 8.8, 16.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 4.4, 16.1 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz)..
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -75.8 (d, J = 6.8 Hz).

　（工程（iii））
　５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール（Ｄ－ａ）の製造。
　反応スキームを以下に示す。

　上記工程（ii）で得られた４，４，４－トリフルオロ－３－（２－メチレンヒドラジニル）ブタン酸イソプロピル（Ｃ－ａ）（１．００ｇ，純度：９２．４ｗｔ％，４．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ，１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。６０℃に加熱しながら、そこにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ，１３０ｍｏｌ％）を一度に加えた。混合物は、自発的に発熱して短時間還流状態となり、直ちに黄色に変化した。混合物を同温で５分間撹拌し、氷浴で室温以下に冷却した。その後、ｐＨ試験紙でｐＨが１になるまで濃塩酸を加えて、反応を停止して、反応混合物を得た。反応混合物の定量^１９Ｆ　ＮＭＲの結果、反応混合物中には目的の５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール（Ｄ－ａ）が含まれており、収率は８９％であった。この化合物は公知化合物である。
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -64.0 (s).

＜実施例４６＞
　（工程（ｉ）、（ii）及び（iii））
　ワンポットで目的の５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール（Ｄ－ａ）を製造した。
　反応スキームを以下に示す。

　（工程（ｉ））
　原料としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）（１．０g，５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２．８ｍＬ）に溶解した。内温を１０℃前後に維持しながら、そこにヒドラジン一水和物（０．３３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。
　（工程（ii））
　次いで、内温を１０℃前後に保ちながら、そこに３７％ホルマリン（０．４５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、１０～１５℃で更に１時間撹拌した。
　（工程（iii））
　次いで、ナトリウムメトキシド（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，６．９ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間加熱撹拌した。

　（後処理）
　室温まで冷却後、そこに水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を固体で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、氷冷しながらｐＨが１になるまで濃塩酸（約１ｍＬ）を滴下した。無機物を濾過で除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。１．１ｇの粗生成物がペースト状の固体として得られた。粗生成物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて共沸脱水した後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に飽和食塩水（５ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。ＮＭＲ上で純粋な固体として、０．８０ｇの目的化合物（Ｄ－ａ）が得られた。収率は８８％であった。

　特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）は、工程（ii）において、副生成物の抑制と副生成物の除去の観点から、かなりの量のヒドラジンの使用（例えば、特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の実施例で示される２．０当量、すなわち２００ｍｏｌ％）及び／又は蒸留による精製を提案する。本発明は、その両方が必要ない点で有利である。

　加えて、特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）は、工程（ii）において、副生成物の抑制と副生成物の除去の観点から、塩基の使用を提案する。更には、塩基の存在下での蒸留による精製も提案する。本発明によれば、工程（ii）において、そのような蒸留による精製は必要ではなく、より高い収率が得られることが判明した。

＜比較例１＞
　下記反応スキームに示すように、目的の５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール（Ｄ－ａ）の製造を試みた。

　原料としてのトリフルオロクロトン酸エチル（Ａ－Ｅ－ｂ）（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解した。氷浴上でヒドラジン一水和物（０．３６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。
　次いで、パラホルムアルデヒド（０．２１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及び微量の炭酸水素ナトリウムを加え、４０℃で１間撹拌した。
　次いで、ナトリウムエトキシド（０．５３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を加熱還流した。黒色の複雑な混合物が生成し、混合物中に目的化合物（Ｄ－ａ）は検出されなかった。

＜比較例２＞
　下記反応スキームに示すように、５－ヒドロキシ－１－メチル－３－メチルピラゾールの製造を試みた。

　原料としてのクロトン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（０．３６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えて、還流温度で１時間撹拌した。
　次いで、パラホルムアルデヒド（０．１３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．０２９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。
　次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を加熱還流した。複雑な混合物が生成し、混合物中に目的化合物は検出されなかった。

＜比較例３＞
　下記反応スキームに示すように、目的化合物（５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリクロロメチルピラゾール）の製造を試みた。

　原料としてのトリクロロクロトン酸イソプロピル（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４．３ｍＬ）に溶解した。内温を１０℃前後に保ちながら、そこにヒドラジン一水和物（０．２６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。
　次いで、内温を１０℃前後に保ちながら、３７％ホルマリン（０．３５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１時間撹拌した。
　次いで、ナトリウムメトキシド（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，５．６ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間加熱撹拌した。複雑な混合物が生成して、混合物中に目的化合物は検出されなかった。

＜実施例４７＞
　（工程（ｉ）及び（ii））
　反応スキームを以下に示す。

（工程（ｉ））
　ヒドラジン一水和物（１．５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解した。還流下、原料としてのトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃まで冷却した。
（工程（ii））
　次いで、炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．９２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で更に１時間撹拌した。
　室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層と水層を分離して、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、目的化合物（Ｃ－ａ）を含む５．８ｇの無色液体を得た（純度：４２．６ｗｔ％、純分換算収率：４０％）。

　実施例４７では、工程（ｉ）と工程（ii）の反応を比較的高い温度で行った。一方で、前述の実施例４６では、工程（ｉ）と工程（ii）の反応を比較的低い温度で行った。その結果、実施例４７では収率が比較的低く、４６では収率が高かった。従って、工程（ｉ）と工程（ii）の反応を比較的低い温度で行うのであれば、より高い収率で目的化合物が得られることが判明した。

＜実施例４８＞
　下記反応スキームに示すように、ワンポットで目的の５－ヒドロキシ－１－メチル－３－トリフルオロメチルピラゾール（Ｄ－ａ）を製造した。

（工程（ｉ））
　原料としてのトリフルオロクロトン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０g，５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。内温を１０℃前後に保ちながら、そこにヒドラジン一水和物（０．３１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。
（工程（ii））
　次いで、内温を１０℃前後に維持しながら、そこに３７％ホルマリン（０．４１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、１０～１５℃で更に１時間撹拌した。
（工程（iii））
　次いで、ナトリウムメトキシド（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，６．４ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間加熱撹拌した。
　（後処理）
　室温まで冷却後、そこに水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を固体で添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）加えて撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた水層を氷冷しながらｐＨが１になるまで濃塩酸（約１ｍＬ）を滴下した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。ＮＭＲ上で純粋な固体として０．７２ｇの目的化合物が得られた。収率は８５％であった。

　特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の実施例３３では、本明細書の実施例４８と同じエステル残基を用いて、類似の条件で反応を行っている。実施例４８における収率は８５％である一方で、特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の実施例３３における収率は６６％である。特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）に記載の方法は、本発明の方法には及ばないことが確認される。すなわち、本発明の方法は特開昭61-229852号（特許文献２）及び特開平6-166666（特許文献３）の方法よりも優れている。

＜実施例４９＞
（工程（ｉ））
　４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピル（Ｂ－ａ）の製造
　原料として式（Ａ）のＥ／Ｚ混合物を用いる方法
　反応スキームを以下に示す。

実施例４９では、原料として、実施例４０で得られた粗製の化合物（Ａ－Ｅ－ａ）と化合物（Ａ－Ｚ－ａ）のＥ／Ｚ混合物を用いた。

　ヒドラジン一水和物（４７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）をメタノール（０．８ｍＬ，１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。内温を５～１０℃に維持しながら、そこに原料としての粗製のトリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）とトリフルオロイソクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｚ－ａ）のＥ／Ｚ混合物（純度７０．７ｗｔ％，Ｅ：Ｚ＝４２：５８，２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を加え、同温で１時間攪拌した。
　反応混合物に、ベンゾトリフルオリド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３，５７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を内部標準として加えた。この反応混合物を^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析した。その結果、４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピルの収率は８７％であった。

４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドラジニルブタン酸イソプロピルのスペクトルデータ：
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -75.16 (d, J = 7.3 Hz, 3F).

　工程（ｉ）の原料である式（Ａ）の化合物について、Ｅ－異性体、Ｚ－異性体、それらの混合物のいずれもが使用できることが判明した。
　加えて、工程（pre-i）の原料である式（１）の化合物についても、Ｅ－異性体、Ｚ－異性体、それらの混合物のいずれもが使用できることが判明した。

＜参考例１＞
　四フッ化硫黄（ＳＦ_４）を用いる４，４，４－トリフルオロクロトン酸プロピル（Ａ－Ｅ－ａ）の製造

　ステンレス製耐圧容器（オートクレーブ）に、フマル酸イソプロピル（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加え、容器内を窒素置換した。そこに、液化四フッ化硫黄（ＳＦ_４、１ｍＬ、比重：１．９５（－７８℃）、１８ｍｍｏｌ、２８５０ｍｏｌ％）を加え、窒素雰囲気下で容器を密封し、１００℃で１０８時間撹拌した。反応終了後、オートクレーブを氷冷し、残圧を開放した。反応混合物に、ベンゾトリフルオリド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３、４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）を内部標準として加えた。この反応混合物を^１９Ｆ　ＮＭＲにより分析した。
　その結果、４，４，４－トリフルオロクロトン酸イソプロピル（目的化合物、Ａ－Ｅ－ａ）の収率は３３％であり、４，４，４－トリフルオロクロトン酸が収率１３％で生成していた。
トリフルオロクロトン酸イソプロピル（Ａ－Ｅ－ａ）のスペクトルデータ：
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -66.55 (dd, J = 2.3, 6.8 Hz, 3F).
トリフルオロクロトン酸のスペクトルデータ：
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -67.26 (dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 3F).

　なお、上記参考例１で用いられた四フッ化硫黄（ＳＦ_４）は、公知の化合物であり、公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。例えば、下記製造例１～３に示すように製造された。

　二塩化硫黄（ＳＣｌ_２）は、Inorganic laboratory preparations, New York: Chemical Pub. Co., pp. 120-121 (1962) に記載の方法に準じて製造することができる。例えば、二塩化硫黄は下記製造例１に示すように製造された。

＜製造例１＞
　二塩化硫黄（ＳＣｌ_２）の製造

　塩素吹込み口及び窒素吹込み口を備えた三ツ口フラスコに、一塩化硫黄（Ｓ_２Ｃｌ_２，１００ｇ，０．７４ｍｏｌ）及び鉄粉（０．２ｇ）を加え、系内を窒素でパージした。窒素吹込み口を閉じ、攪拌しながら、塩素吹込み口より塩素ガス（Ｃｌ_２，７０ｇ，１．０４ｍｏｌ，塩素ボンベを天秤に載せて秤量）を吹き込んだ。３０～４０℃までの穏やかな発熱が観察された。吹き込み終了後、塩素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に三塩化リン（ＰＣｌ_３，１ｍＬ）を加え、上清をデカンテーションでVigreuxカラム（１０ｃｍ）を備えた蒸留フラスコに移した。常圧蒸留により沸点５３．０～５９．０℃の暗赤色液体を集めた。収量：９６．９ｇ（６４％）。

　四フッ化硫黄（ＳＦ_４）は、特開昭56-054209に記載の方法に準じて製造することができる。例えば、四フッ化硫黄は下記製造例２に示すように製造された。

＜製造例２＞
　二塩化硫黄とフッ化水素ピリジンからの四フッ化硫黄の製造

　ドライアイス－アセトンバス中、窒素雰囲気下でＰＦＡ容器にフッ化水素ピリジン（ＨＦ含量：７０％，ＨＦ濃度：３８．５ｍｏｌ／Ｌ，４２ｍＬ，ＨＦとして１．６ｍｏｌ）を充填した。そこにピリジン（２９ｍＬ）をゆっくり加えた。室温まで昇温後、二塩化硫黄（ＳＣｌ_２，１１．４ｍＬ，比重１．６２，０．１７８ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を５０℃で攪拌しながら、四フッ化硫黄ガス（ＳＦ_４）を発生させた。ＰＦＡチューブを使用して、別途ドライアイス－アセトンバスで冷却したＰＦＡ試験管に発生した四フッ化硫黄ガスを導入し、四フッ化硫黄を液化させた。２ｍＬのわずかに薄い黄色の液体が得られた。（比重：１．９５（－７８℃），収率：６０％）。

　四フッ化硫黄（ＳＦ_４）は、特表2011‐524327に記載の方法に準じても製造することができる。例えば、四フッ化硫黄は下記製造例３に示すように製造された。

＜製造例３＞
　硫黄とフッ化カリウムと臭素からの四フッ化硫黄の製造

　窒素雰囲気下のグローブボックス中、乳鉢に硫黄（８．０ｇ，０．２５ｍｏｌ)及びフッ化カリウム（スプレードライ，６１ｇ，１．０５ｍｏｌ）を量り取り、擦り潰しながらよく混合した。この混合物を２００ｍＬのＳＵＳオートクレーブに充填した。そこに臭素（１２０ｇ，０．７５ｍｏｌ）を一度に加え、密封した。この混合物をバス温８０℃で１５時間加熱した後、氷冷した。
　別途、ガラス製のナスフラスコにスターラーバーと硫黄（２ｇ）を加え、ドライアイス－アセトンバスで冷却した。オートクレーブとナスフラスコをＰＦＡチューブでつなぎ、窒素雰囲気下、オートクレーブ中の四フッ化硫黄（ＳＦ_４）を主に含むガスをナスフラスコに導入して、液化させた。液化させた粗製の四フッ化硫黄を硫黄とともに－７８℃で３０分間撹拌した。
　昇温して、四フッ化硫黄をクロロホルム（５ｍＬ，室温下）中にバブリングさせながら通し、硫黄（１ｇ）を入れた１００ｍＬのバルブ付きＳＵＳシリンダーにドライアイス－アセトンバスで冷却しながら充填した。１９．１ｇの四フッ化硫黄（ＳＦ_４）を得た。収率：７１％。
 

Claims (22)

1. 　式（Ｄ）：
   

   

   （ここで、Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）
   の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
   工程（ｉ）　式（Ａ）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（Ｂ）の化合物を製造する、
   

   

   （ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そしてＲｆは上記で定義した通りである。）
   工程(ii)　式（Ｂ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｃ）の化合物を製造する、
   

   

   （ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）
   工程(iii)　塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を反応させて、式（Ｄ）の化合物を製造する。
   

   

   （ここで、Ｒ及びＲｆは上記で定義した通りである。）
2. 　請求項１に記載の方法であって、
   工程（ｉ）におけるヒドラジンの使用量が、式（Ａ）の化合物１モルに対して１．０～１．２モルである方法。
3. 　請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法であって、
   工程（ｉ）の反応が、５～２５℃で行われる方法。
4. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の方法であって、
   工程（ii）の反応が、５℃～２５℃で行われる方法
5. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
   Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
   Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。
6. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
   式（Ａ）の化合物が下記式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。
   

   
7. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
   式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物である方法。
   

   
8. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
   式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。
   

   
9. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
   式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。
   

   
10. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物である方法。
    

    
11. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
    式（Ａ）の化合物が（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と式（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。
    

    
12. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法であって、
    以下の工程（pre-i）を、前記工程（ｉ）の前に含む方法：
    工程（pre-i）　パラジウム触媒を用いて、塩基の存在下、式（１）の化合物を一酸化炭素及び式（２）のアルコールと反応させて、式（Ａ）の化合物を製造する。
    

    

    （ここで、Ｘは脱離基であり、そしてＲ及びＲｆは上記で定義した通りである。）
13. 　請求項１２に記載の方法であって、
    パラジウム触媒が、配位子としての式（４）の化合物又はその塩を含む方法。
    

    

    （ここで、Ａは直鎖（Ｃ３－Ｃ５）アルキルである。）
14. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    Ｘが塩素原子であり、
    Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
    Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである方法。
15. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物である方法。
    

    
16. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。
    

    
17. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ａ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ａ）の化合物の混合物である方法。
    

    
18. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物である方法。
    

    
19. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｚ-ａ）の化合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。
    

    
20. 　請求項１２又は１３に記載の方法であって、
    式（１）の化合物が式（１-Ｅ-ａ）の化合物と式（１-Ｚ-ａ）の化合物の混合物であり、そして
    式（Ａ）の化合物が式（Ａ-Ｅ-ｄ）の化合物と（Ａ-Ｚ-ｄ）の化合物の混合物である方法。
    

    
21. 　下記式（Ｃ）の化合物。
    

    

    （ここで、Ｒは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、そして
    Ｒｆは（Ｃ１－Ｃ４）パーフルオロアルキルである。）
22. 　請求項１９に記載の化合物であって、
    Ｒｆがトリフルオロメチルであり、そして
    Ｒがイソプロピル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである化合物。