CN112135814B

CN112135814B - 含氟吡唑衍生物的制造方法及其中间体

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Publication number: CN112135814B
Application number: CN201980033561.2A
Authority: CN
Inventors: 有末芳
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2021-09-28
Anticipated expiration: 2039-05-29
Also published as: JP6714785B2; TW202014411A; CN112135814A; JPWO2019230831A1; WO2019230831A1

Abstract

一种包含下述工序的方法：工序(i)使式(A)的化合物与肼反应而制造式(B)的化合物；工序(ii)使式(B)的化合物与甲醛反应而制造式(C)的化合物；工序(iii)在碱的存在下使式(C)的化合物反应而制造式(D)的化合物。下述式中，Rf为(C1‑C4)全氟烷基，R为(C1‑C6)烷基。[化1]

Description

含氟吡唑衍生物的制造方法及其中间体

技术领域

本发明涉及下述式(D)的化合物、即含氟吡唑衍生物的制造方法及其中间体。

[化1]

(此处，Rf为(C1-C4)全氟烷基)。

背景技术

吡唑衍生物作为医药和农药的制造中间体被熟知(例如参照WO2005/105755A1、WO2005/095352A1和WO2004/013106A1)。在日本特开2007-031342(专利文献1)中，作为制造5-羟基-1-烷基吡唑衍生物的方法，提出了使具有吸电子性基的β-酮酯化合物与烷基肼在酸性条件下反应的方法。但是，在日本特开2007-031342(专利文献1)中使用的原料是昂贵的。并且，从流通量的观点出发，该原料有时在获得性方面存在比较大的问题。

在日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)中，提出了使用丙烯酸衍生物作为原料来制造1-甲基-5-羟基吡唑的方法。日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的方法包含丙烯酸衍生物与水合肼的加成反应、与甲醛的脱水缩合反应、以及基于碱的环化反应(即闭环反应)。但是，在日本特开平6-166666(专利文献2)中具体公开的丙烯酸衍生物为无取代的丙烯酸酯。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2007-031342号公报

专利文献2：日本特开昭61-229852号公报

专利文献3：日本特开平6-166666号公报(专利文献2的分案申请)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供能够使用获得容易且低成本的原料来制造式(D)的化合物(即含氟吡唑衍生物)的方法及其中间体。

用于解决课题的手段

本发明人对式(D)的化合物的制造方法进行了深入研究。其结果，本发明人意外地发现能够从特定的化合物经由新化合物而制造目标的式(D)的化合物。基于该技术思想，本发明人完成了本发明。

即，在一个方式中，本发明如下所述。

[I-1]一种式(D)的化合物的制造方法，

[化2]

(此处，Rf为(C1-C4)全氟烷基)，

该方法包含以下的工序：

工序(i)使式(A)的化合物与肼反应而制造式(B)的化合物，

[化3]

(此处，R为(C1-C6)烷基，并且Rf如上述定义)，

工序(ii)使式(B)的化合物与甲醛反应而制造式(C)的化合物，

[化4]

(此处，R和Rf如上述定义)，

工序(iii)在碱的存在下使式(C)的化合物反应而制造式(D)的化合物。

[化5]

(此处，R和Rf如上述定义)。

[I-2]如[I-1]所述的方法，其中，

工序(i)的肼选自肼一水合物、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐、二肼一硫酸盐、肼一硫酸盐。

[I-3]如[I-1]所述的方法，其中，

工序(i)的肼为肼一水合物。

[I-4]如[I-1]至[I-3]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(A)的化合物1摩尔，工序(i)中肼的用量为1.0～1.5摩尔。

[I-5]如[I-1]至[I-3]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(A)的化合物1摩尔，工序(i)中肼的用量为1.0～1.2摩尔。

[I-6]如[I-1]至[I-3]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(A)的化合物1摩尔，工序(i)中肼的用量为1.0摩尔以上且小于1.2摩尔。

[I-7]如[I-1]至[I-3]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(A)的化合物1摩尔，工序(i)中肼的用量为1.0～1.1摩尔。

[I-8]如[I-1]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在0℃～50℃进行。

[I-9]如[I-1]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在5℃～35℃进行。

[I-10]如[I-1]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在5℃～25℃进行。

[I-11]如[I-1]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在10℃～30℃进行。

[I-12]如[I-1]至[I-11]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇中的1至5种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-13]如[I-1]至[I-11]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在选自水、甲醇、乙醇和2-丙醇中的1至4种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-14]如[I-1]至[I-11]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)的反应在水与甲醇的混合溶剂的存在下进行。

[I-15]如[I-1]至[I-14]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的甲醛为35％～50％甲醛水溶液和多聚甲醛。

[I-16]如[I-1]至[I-14]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的甲醛为35％～50％甲醛水溶液。

[I-17]如[I-1]至[I-16]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在碱的存在下进行。

[I-18]如[I-17]所述的方法，其中，

工序(ii)的碱为乙酸钠或碳酸氢钠。

[I-19]如[I-1]至[I-16]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在不存在碱的条件下进行。

[I-20]如[I-1]至[I-19]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇中的1至5种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-21]如[I-1]至[I-19]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在选自水、甲醇、乙醇和2-丙醇中的1至4种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-22]如[I-1]至[I-19]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在水与甲醇的混合溶剂的存在下进行。

[I-23]如[I-1]至[I-22]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在5℃～30℃进行。

[I-24]如[I-1]至[I-22]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在0℃～35℃进行。

[I-25]如[I-1]至[I-22]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在5℃～25℃进行。

[I-26]如[I-1]至[I-22]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在10℃～30℃进行。

[I-27]如[I-1]至[I-26]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的碱为碱金属醇盐。

[I-28]如[I-1]至[I-26]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。

[I-29]如[I-1]至[I-26]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的碱为甲醇钠。

[I-30]如[I-1]至[I-29]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇中的1至5种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-31]如[I-1]至[I-29]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在选自水、甲醇、乙醇和2-丙醇中的1至4种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-32]如[I-1]至[I-29]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在水与甲醇的混合溶剂的存在下进行。

[I-33]如[I-1]至[I-32]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在20℃～100℃进行。

[I-34]如[I-1]至[I-32]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在40℃～90℃进行。

[I-35]如[I-1]至[I-32]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在40℃～80℃进行。

[I-36]如[I-1]至[I-32]中任一项所述的方法，其中，

工序(iii)的反应在50℃～70℃进行。

[I-37]如[I-1]至[I-36]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)、工序(ii)和工序(iii)的反应在同一反应容器中进行(即利用一锅法进行)。

[I-38]如[I-1]至[I-36]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)、工序(ii)和工序(iii)的反应在同一溶剂的存在下进行。

[I-39]如[I-1]至[I-38]中任一项所述的方法，其中，

在工序(iii)之后，包含使工序(iii)的生成物与还原剂反应的工序。

[I-40]如[I-39]所述的方法，其中，

还原剂为硼氢化钠。

[I-41]如[I-39]或[I-40]所述的方法，其中，

与还原剂的反应在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇中的1至5种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-42]如[I-39]或[I-40]所述的方法，其中，

与还原剂的反应在选自水、甲醇、乙醇和2-丙醇中的1至4种(优选1至2种)溶剂的存在下进行。

[I-43]如[I-39]或[I-40]所述的方法，其中，

与还原剂的反应在水与甲醇的混合溶剂的存在下进行。

[I-44]如[I-39]至[I-43]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)、工序(ii)和工序(iii)的反应以及与还原剂的反应在同一反应容器中进行(即利用一锅法进行)。

[I-45]如[I-39]至[I-43]中任一项所述的方法，其中，

工序(i)、工序(ii)和工序(iii)的反应以及与还原剂的反应在同一溶剂的存在下进行。

[I-46]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

[I-47]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基或叔丁基。

[I-48]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基。

[I-49]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为叔丁基。

[I-50]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为下述式(A-E-a)的化合物。

[化6]

[I-51]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-Z-a)的化合物。

[化7]

[I-52]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-E-a)的化合物与(A-Z-a)的化合物的混合物。

[化8]

[I-53]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物。

[化9]

[I-54]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-Z-d)的化合物。

[化10]

[I-55]如[I-1]至[I-45]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物与(A-Z-d)的化合物的混合物。

[化11]

[I-56]如[I-1]至[I-55]中任一项所述的方法，其中，

在上述工序(i)之前包含以下的工序(pre-i)：

工序(pre-i)使用钯催化剂，在碱的存在下，使式(1)的化合物与一氧化碳和式(2)的醇反应，制造式(A)的化合物。

[化12]

(此处，X为离去基团，并且R和Rf如上述定义)。

[I-57]如[I-56]所述的方法，其中，

相对于(1)的化合物，式(2)化合物的用量为1～30摩尔。

[I-58]如[I-56]所述的方法，其中，

相对于(1)的化合物，式(2)化合物的用量为5～15摩尔。

[I-59]如[I-56]至[I-58]中任一项所述的方法，其中，

作为钯源的钯化合物选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和乙酰丙酮钯(II)。

[I-60]如[I-56]至[I-59]中任一项所述的方法，其中，

作为钯源的钯化合物选自乙酸钯(II)和氯化钯(II)。

[I-61]如[I-56]至[I-60]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物1摩尔，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计为0.01mol％～10mol％。

[I-62]如[I-56]至[I-60]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物1摩尔，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计为0.05mol％～10mol％。

[I-63]如[I-56]至[I-60]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物1摩尔，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计为0.05mol％～2mol％。

[I-64]如[I-56]至[I-60]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物1摩尔，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计为0.1mol％～10mol％。

[I-65]如[I-56]至[I-60]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物1摩尔，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计为0.1mol％～1mol％。

[I-66]如[I-56]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，

钯催化剂含有式(4)的化合物或其盐作为配位体。

[化13]

(此处，A为直链(C1-C6)烷基)。

[I-67]如[I-56]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，

钯催化剂含有式(4)的化合物或其氢卤酸盐作为配位体。

[化14]

(此处，A为直链(C1-C6)烷基)。

[I-68]如[I-56]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，

钯催化剂含有式(4)的化合物、或者氢溴酸盐或氢碘酸盐作为配位体。

[化15]

(此处，A为直链(C1-C6)烷基)。

[I-69]如[I-66]至[I-68]中任一项所述的方法，其中，

A为直链(C3-C5)烷基。

[I-70]如[I-66]至[I-68]中任一项所述的方法，其中，

A为丁基。

[I-71]如[I-56]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，

钯催化剂含有三苯基膦作为配位体。

[I-72]如[I-56]至[I-71]中任一项所述的方法，其中，

相对于钯催化剂中的钯原子1摩尔，钯催化剂中的配位体的用量为2～10摩尔。

[I-73]如[I-56]至[I-71]中任一项所述的方法，其中，

相对于钯催化剂中的钯原子1摩尔，钯催化剂中的配位体的用量为2～6摩尔。

[I-74]如[I-56]至[I-71]中任一项所述的方法，其中，

相对于钯催化剂中的钯原子1摩尔，钯催化剂中的配位体的用量为2.5～6.0摩尔。

[I-75]如[I-56]至[I-71]中任一项所述的方法，其中，

相对于钯催化剂中的钯原子1摩尔，钯催化剂中的配位体的用量为2.5～3.5摩尔。

[I-76]如[I-56]至[I-75]中任一项所述的方法，其中，

在工序(pre-i)中使用的碱为叔胺。

[I-77]如[I-56]至[I-75]中任一项所述的方法，其中，

在工序(pre-i)中使用的碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺和二异丙基乙胺。

[I-78]如[I-56]至[I-75]中任一项所述的方法，其中，

在工序(pre-i)中使用的碱选自三乙胺和二异丙基乙胺。

[I-79]如[I-56]至[I-75]中任一项所述的方法，其中，

在工序(pre-i)中使用的碱为三乙胺。

[I-80]如[I-56]至[I-79]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物，工序(pre-i)的碱的用量为1当量～5当量。

[I-81]如[I-56]至[I-79]中任一项所述的方法，其中，

相对于式(1)的化合物，工序(pre-i)的碱的用量为1当量～3当量。

[I-82]如[I-56]至[I-81]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在0(零)～100kgf/cm²的一氧化碳的压力下进行。

[I-83]如[I-56]至[I-81]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在5～50kgf/cm²的一氧化碳的压力下进行。

[I-84]如[I-56]至[I-81]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在10～50kgf/cm²的一氧化碳的压力下进行。

[I-85]如[I-56]至[I-81]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在10～30kgf/cm²的一氧化碳的压力下进行。

[I-86]如[I-56]至[I-85]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在50℃～200℃进行。

[I-87]如[I-56]至[I-85]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在90℃～190℃进行。

[I-88]如[I-56]至[I-85]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在90℃～150℃进行。

[I-89]如[I-56]至[I-85]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在100℃～150℃进行。

[I-90]如[I-56]至[I-85]中任一项所述的方法，其中，

工序(pre-i)的反应在100℃～120℃进行。

[I-91]如[I-56]至[I-90]中任一项所述的方法，其中，

X为氯原子、溴原子或碘原子。

[I-92]如[I-56]至[I-90]中任一项所述的方法，其中，

X为氯原子或溴原子。

[I-93]如[I-56]至[I-90]中任一项所述的方法，其中，

X为氯原子。

[I-94]如[I-56]至[I-93]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

[I-95]如[I-56]至[I-93]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基或叔丁基。

[I-96]如[I-56]至[I-93]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基。

[I-97]如[I-56]至[I-93]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为叔丁基。

[I-98]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，

式(1)的化合物为式(1-E-a)的化合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-a)的化合物。

[化16]

[I-99]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，其中，

式(1)的化合物为式(1-Z-a)的化合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-a)的化合物与(A-Z-a)的化合物的混合物。

[化17]

[I-100]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，其中，

式(1)的化合物为式(1-E-a)的化合物与式(1-Z-a)的化合物的混合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-a)的化合物与(A-Z-a)的化合物的混合物。

[化18]

[I-101]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，其中，

式(1)的化合物为式(1-E-a)的化合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物。

[化19]

[I-102]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，其中，

式(1)的化合物为式(1-Z-a)的化合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物与(A-Z-d)的化合物的混合物。

[化20]

[I-103]如[I-56]至[I-97]中任一项所述的方法，其中，

式(1)的化合物为式(1-E-a)的化合物与式(1-Z-a)的化合物的混合物，并且式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物与(A-Z-d)的化合物的混合物。

[化21]

[I-104]一种下述式(C)的化合物。

[化22]

(此处，R为(C1-C6)烷基，并且Rf为(C1-C4)全氟烷基)。

[I-105]如[I-104]所述的化合物，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

[I-106]如[I-104]所述的化合物，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基或叔丁基。

[I-107]如[I-104]所述的化合物，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基。

[I-108]如[I-104]所述的化合物，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为叔丁基。

在其他方式中，本发明如下。

[II-1]一种式(D)的化合物的制造方法，

[化23]

(此处，Rf为(C1-C4)全氟烷基)，

该方法包含以下的工序：

工序(i)使式(A)的化合物与肼反应而制造式(B)的化合物，

[化24]

(此处，R为(C1-C6)烷基，并且Rf如上述定义)，

工序(ii)使式(B)的化合物与甲醛反应而制造式(C)的化合物，

[化25]

(此处，R和Rf如上述定义)，

[化26]

(此处，R和Rf如上述定义)。

[II-2]如[II-1]所述的方法，其中，

相对于式(A)的化合物1摩尔，工序(i)中的肼的用量为1.0～1.2摩尔。

[II-3]如[II-1]或[II-2]所述的方法，其中，

工序(i)的反应在5～25℃进行。

[II-4]如[II-1]至[II-3]中任一项所述的方法，其中，

工序(ii)的反应在5℃～25℃进行。

[II-5]如[II-1]至[II-3]中任一项所述的方法，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

[II-6]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为下述式(A-E-a)的化合物。

[化27]

[II-7]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-Z-a)的化合物。

[化28]

[II-8]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

[化29]

[II-9]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-E-d)的化合物。

[化30]

[II-10]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为式(A-Z-d)的化合物。

[化31]

[II-11]如[II-1]至[II-4]中任一项所述的方法，其中，

式(A)的化合物为(A-E-d)的化合物与式(A-Z-d)的化合物的混合物。

[化32]

[II-12]如[II-1]至[II-11]中任一项所述的方法，其中，

在上述工序(i)之前包含以下的工序(pre-i)：

[化33]

(此处，X为离去基团，并且R和Rf如上述定义)。

[II-13]如[II-12]所述的方法，其中，

钯催化剂含有作为配位体的式(4)的化合物或其盐。

[化34]

(此处，A为直链(C3-C5)烷基)。

[II-14]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

X为氯原子，Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

[II-15]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化35]

[II-16]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化36]

[II-17]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化37]

[II-18]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化38]

[II-19]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化39]

[II-20]如[II-12]或[II-13]所述的方法，其中，

[化40]

[II-21]一种下述式(C)的化合物。

[化41]

(此处，R为(C1-C6)烷基，并且Rf为(C1-C4)全氟烷基)。

[II-22]如[II-19]所述的化合物，其中，

Rf为三氟甲基，并且R为异丙基、仲丁基或叔丁基。

发明效果

根据本发明，提供能够使用获得容易且低成本的原料来制造式(D)的化合物(即含氟吡唑衍生物)的方法及其中间体。

具体实施方式

以下，详细说明本发明的实施方式。

以下，对本说明书中使用的术语和符号进行说明。

在本说明书中，有时使用以下的缩写和前缀，它们的意思如下。

Et：乙基

Pr、n-Pr和Pr-n：丙基(即正丙基)

i-Pr和Pr-i：异丙基

Bu、n-Bu和Bu-n；丁基(即正丁基)

s-Bu和Bu-s：仲丁基(即secondary butyl)

i-Bu和Bu-i：异丁基

t-Bu和Bu-t：叔丁基(即tertiary butyl)

Cy：环己基

Ph：苯基

Bn：苄基(C₆H₅CH₂-)

n-：正

s-和sec-：仲

i-和iso-：异

t-和tert-：叔

c-和cyc-：环

o-：邻

m-：间

p-：对

在本说明书中，提及取代基(例如Rf、R等)时的术语“如本说明书中记载”和类似的用语的含义参照取代基的所有定义，如果有的话，参照全部的例子、优选的例子、更优选的例子、进一步优选的例子和特别优选的例子等。

(Ca-Cb)是指碳原子数为a～b个。例如“(C1-C4)烷基”中的“(C1-C4)”是指烷基的碳原子数为1～4。

在本说明书中，对于“烷基”之类的常规术语，解释为包括丁基和叔丁基那样的直链和支链这二者。另一方面，例如具体的术语“丁基”是指直链的“正丁基”，而不是指支链的“叔丁基”。并且，意指如“叔丁基”那样的支链异构体的情况下将具体提及。

“烷基”包括非取代烷基和取代烷基。取代烷基是1个以上的(优选为1个)氢原子被任意的取代基取代。取代基的例子包括(C6-C10)芳基、卤原子、氰基(-CN)、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基，优选包括苯基，但不限于这些。

卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

(C1-C6)烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基。另外，(C1-C6)烷基包括环状的(C3-C6)烷基。

(C1-C6)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，但不限于这些。环状的(C3-C6)烷基的例子包括环戊基、环己基，但不限于这些。

(C3-C5)烷基是指具有3～5个碳原子的直链或支链的烷基。

(C3-C5)烷基的例子包括上述(C1-C6)烷基的例子中的适当的例子，但不限于这些。

因此，(C3-C5)烷基的例子包括丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，但不限于这些。

(C1-C4)烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。

(C1-C4)烷基的例子包括上述(C1-C6)烷基的例子中的适当的例子。

因此，(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。

(C1-C3)烷基是指具有1～3个碳原子的直链或支链的烷基。

(C1-C3)烷基的例子包括上述(C1-C6)烷基的例子中的适当的例子。

因此，(C1-C3)烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基。

(C1-C4)全氟烷基是指全部的氢原子被氟原子取代的、具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。

(C1-C4)全氟烷基的例子为三氟甲基(即-CF₃)、五氟乙基(即-CF₂CF₃)、七氟丙基(即-CF₂CF₂CF₃)、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基(即-CF(CF₃)₂)、九氟丁基(即-CF₂CF₂CF₂CF₃)、1,2,2,3,3,3-六氟-1-三氟甲基丙基(即-CF(CF₃)CF₂CF₃)、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基(即-CF₂CF(CF₃)₂)和2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基(即-C(CF₃)₃)。

(C6-C10)芳基的例子为苯基、1-萘基和2-萘基。

(C1-C6)烷氧基是指(C1-C6)烷基-O-(此处，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的意思)。

(C1-C6)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但不限于这些。

(C1-C6)烷氧羰基是指(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-(此处，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的意思)。

C1～C6烷氧羰基的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等，但不限于这些。

在本说明书中，化学式中的波浪线是指以下的含义。

在某种化合物中存在几何异构体(顺反异构体、即E/Z异构体)的情况下，E-异构体(反式异构体)、Z-异构体(顺式异构体)和它们的任意比例的混合物包含在具有波浪线的化学式中。

本发明的式(D)的化合物、即含氟吡唑衍生物的制造方法包含工序(i)、工序(ii)和工序(iii)这三个工序。详细说明各个工序。

<工序(i)>

在工序(i)中，使式(A)的化合物与肼反应而制造式(B)的化合物。

[化42]

(此处，Rf为(C1-C4)全氟烷基，R为(C1-C6)烷基)。

(工序(i)的原料：式(A)的化合物)

在工序(i)中，使用式(A)的化合物(即含氟不饱和羧酸酯)作为起始化合物(原料)。式(A)的化合物可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。并且，式(A)的化合物可以通过后述的方法进行制造。

在本说明书中，Rf为(C1-C4)全氟烷基。从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，Rf的优选例包括三氟甲基和五氟乙基，更优选包括三氟甲基。

在本说明书中，R为(C1-C6)烷基。从收率、副产物抑制、经济效率、生成物的有用性等观点出发，R的优选例包括异丙基、仲丁基和叔丁基，更优选包括异丙基和叔丁基，进一步优选包括异丙基。

式(A)的化合物的具体例包括下述所示的化合物和任意比例的它们的E/Z混合物，但不限于这些，

[化43]

[化44]

[化45]

[化46]

从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，式(A)的化合物的优选具体例包括下述式(A-E-a)的化合物、下述式(A-Z-a)的化合物、下述式(A-E-a)的化合物与下述式(A-Z-a)的混合物、下述式(A-E-d)的化合物、下述式(A-Z-d)的化合物、下述式(A-E-d)的化合物与下述式(A-Z-d)的混合物，

[化47]

从与上述同样的观点出发，式(A)的化合物的更优选具体例包括下述式(A-E-a)的化合物、下述式(A-Z-a)的化合物、下述式(A-E-a)的化合物与下述式(A-Z-a)的混合物，

[化48]

(工序(i)的肼)

只要反应进行，则对于在工序(i)中使用的肼没有特别限制。肼的例子包括肼一水合物、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐、二肼一硫酸盐、肼一硫酸盐、肼一氢溴酸盐、肼醋酸盐、无水肼以及它们的衍生物等，但不限于这些。上述肼类可以单独使用或两种以上以任意比例组合使用。

从安全性、获得性、价格、经济效率等观点出发，肼的优选例包括肼一水合物、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐、二肼一硫酸盐、肼一硫酸盐，更优选包括肼一水合物。

对于上述肼类的形态，本领域技术人员可以适当地选择。上述肼类的形态的例子包括仅肼类的固体、液体和气体以及任意浓度的水溶液等。例如上述肼类可以作为水溶液使用。这种情况下，只要反应进行，则水溶液中的肼的浓度可以为任意浓度。水溶液的具体例包括“肼一水合物80％”，“肼一水合物80％”相当于“51％肼水溶液”，但不限于此。

(工序(i)中肼的用量)

只要反应进行，则肼的用量可以为任意的量。对于肼的用量，本领域技术人员可以适当地调整。但是，从收率、抑制副产物、经济效率、安全性等观点出发，例如相对于式(A)的化合物(原料)1摩尔，肼的用量为1.0～1.5摩尔、优选为1.0～1.3摩尔、更优选为1.0～1.2摩尔、进一步优选为1.0摩尔以上且小于1.2摩尔、更进一步优选为1.0～1.1摩尔。

(工序(i)的溶剂)

工序(i)的反应可以在存在或不存在溶剂的条件下进行。对于是否使用溶剂，本领域技术人员可以适当地决定。使用溶剂的情况下，只要反应进行，则溶剂可以为任意的溶剂。对于该溶剂，本领域技术人员可以适当地选择。

工序(i)的溶剂的例子包括水；醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇(即1-丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等)；醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基-叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙二醇二乙醚(diglyme)、三乙二醇二甲醚(triglyme)等)；腈类(例如乙腈等)；酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)等)；亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)；芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)；卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等)以及它们的任意比例的任意组合，但不限于这些。

从反应性和经济效率等观点出发，工序(i)的溶剂的优选例包括水、醇类以及它们的组合，更优选包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇、仲丁醇、叔丁醇以及它们的组合，进一步优选包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇以及它们的组合，进一步优选包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇以及它们的组合，进一步优选包括水、甲醇以及它们的组合，进一步优选包括水与甲醇的组合(即水与甲醇的混合溶剂)。

只要能够充分搅拌反应体系，则对于工序(i)的溶剂的用量没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(A)的化合物(原料)1摩尔，工序(i)的溶剂的用量为0(零)～10L(升)、优选为0.1～5L、更优选为0.3～2L。使用2种以上的溶剂的组合时，对于2种以上的溶剂的比例，只要进行反应，则可以为任意比例。

(工序(i)的反应温度)

从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，在一个方式中，工序(i)的反应温度例如为0℃～50℃、优选为0℃～35℃、更优选为0℃～30℃、进一步优选为0℃～25℃。在一其他方式中，工序(i)的反应温度例如为5℃～50℃、优选为5℃～35℃、更优选为5℃～30℃、进一步优选为5℃～25℃。另外，在另一其他方式中，工序(i)的反应温度例如为10℃～30℃。

(工序(i)的反应时间)

对于工序(i)的反应时间没有特别限制。从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，工序(i)的反应时间例如通常为0.5小时～24小时、优选为1小时～12小时。但是，对于反应时间，本领域技术人员可以适当地调整。

(工序(i)的生成物：式(B)的化合物)

工序(i)的生成物为式(B)的化合物，其对应作为原料使用的式(A)的化合物。式(B)的化合物的具体例包括以下例子，但不限于这些，

[化49]

[化50]

从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，式(B)的化合物的优选具体例包括以下例子，

[化51]

从与上述同样的观点出发，式(B)的化合物的更优选的具体例包括以下例子，

[化52]

在工序(i)中制造的式(B)的化合物作为工序(i)的原料使用。在工序(i)中得到的式(B)的化合物可以进行分离而用于下一工序，也可以进一步精制而用于下一工序。或者，式(B)的化合物可以不进行分离而用于下一工序。

<工序(ii)>

在工序(ii)中，使式(B)的化合物与甲醛反应而制造式(C)的化合物。

[化53]

(工序(ii)的原料：式(B)的化合物)

工序(ii)中的起始化合物(原料)为式(B)的化合物。作为式(B)的化合物，使用上述工序(i)的生成物。式(B)的化合物也可以作为公知化合物而存在。另外，也可以由公知化合物按照公知的方法进行制造。这样的化合物可以包含在工序(ii)中的原料的一部分。

式(B)的化合物的具体例、优选的具体例和更优选的具体例如上所述。

(工序(ii)的甲醛)

只要反应进行，则对于在工序(ii)中使用的甲醛没有特别限制。甲醛的例子包括10％～50％甲醛水溶液、多聚甲醛和三氧杂环已烷等，但不限于这些。甲醛水溶液也称作福尔马林。甲醛类可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。

对于甲醛的形态，本领域技术人员可以适当地选择。但是，从获得性、操作的容易性、价格、经济效率等观点出发，在一个方式中，甲醛的优选例包括35％～50％甲醛水溶液和多聚甲醛，更优选包括35％～38％甲醛水溶液和多聚甲醛。在其他方式中，甲醛的优选例包括35％～50％甲醛水溶液，更优选包括35％～38％甲醛水溶液。

(工序(ii)的甲醛的用量)

只要反应进行，则甲醛的用量可以为任意的量。对于甲醛的用量，本领域技术人员可以适当地调整。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(A)的化合物(原料)1摩尔，甲醛的用量为1.0～1.5摩尔、优选为1.0～1.2摩尔。

(工序(ii)的碱)

工序(ii)的反应可以在存在或不存在碱的条件下进行。对于是否在工序(ii)中使用碱，本领域技术人员可以适当地决定。但是，只要反应满意地进行，则在不存在碱的条件下实施是经济的。在工序(ii)中使用碱时，只要反应进行，则碱可以为任意的碱。工序(ii)的碱的例子包括乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，但不限于这些。从收率、反应性和经济效率等观点出发，工序(ii)的碱的优选例包括乙酸钠和碳酸氢钠，更优选包括乙酸钠。工序(ii)的碱可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。只要反应进行，则工序(ii)的碱的形态可以为任意的形态。对于工序(ii)的碱的形态，本领域技术人员可以适当地选择。

(工序(ii)的碱的用量)

只要反应进行，则工序(ii)的碱的用量可以为任意的量。例如工序(ii)的碱的用量可以为催化剂量。从收率、副产物抑制和经济效率等观点出发，在一个方式中，相对于式(B)的化合物100摩尔％，工序(ii)的碱的用量为0(零)～100摩尔％、优选为0(零)～50摩尔％、更优选为0～30摩尔％。在另一方式中，相对于式(B)的化合物100摩尔％，工序(ii)的碱的用量为1～30摩尔％，优选为5～30摩尔％。

(工序(ii)的溶剂)

从反应顺利进行等观点出发，优选工序(ii)的反应在溶剂的存在下实施。只要反应进行，则在工序(ii)中使用的溶剂可以为任意的溶剂。工序(ii)的溶剂的例子包括在工序(i)的说明中列举的例子。工序(ii)的溶剂的优选例、更优选例以及进一步优选例也与工序(i)的这些例子相同。

只要能够充分搅拌反应体系，则对于工序(ii)的溶剂的用量没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(B)的化合物(原料)1摩尔，工序(ii)的溶剂的用量为0(零)～10L(升)、优选为0.1～5L、更优选为0.3～2L。使用2种以上的溶剂的组合时，只要反应进行，则2种以上的溶剂的比例可以为任意的比例。

(工序(ii)的反应温度)

从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，在一个方式中，工序(ii)的反应温度例如为0℃～35℃、优选为5℃～30℃、更优选为5℃～25℃。在另一方式中，工序(ii)的反应温度例如为10℃～30℃。

(工序(ii)的反应时间)

对于工序(ii)的反应时间没有特别限制。从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，工序(ii)的反应时间例如通常为0.5小时～24小时、优选为1小时～12小时。但是，对于反应时间，本领域技术人员可以适当地调整。

(工序(ii)的生成物：式(C)的化合物)

工序(ii)的生成物为与作为原料使用的式(B)的化合物相当的式(C)的化合物。式(C)的化合物为新的化合物。

式(C)的化合物的具体例包括以下例子，但不限于这些，

[化54]

[化55]

从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，式(C)的化合物的优选具体例包括以下例子，

[化56]

从与上述同样的观点出发，式(C)的化合物的更优选的具体例包括以下例子，

[化57]

在工序(ii)中制造的式(C)的化合物作为工序(iii)的原料使用。在工序(ii)中得到的式(C)的化合物可以进行分离而用于下一工序，也可以进一步精制而用于下一工序。或者，式(C)的化合物可以不进行分离而用于下一工序。

<工序(iii)>

在工序(iii)中，在碱的存在下使式(C)的化合物反应而制造式(D)的化合物。

[化58]

(工序(iii)的原料：式(C)的化合物)

工序(iii)中的起始化合物(原料)为式(C)的化合物。式(C)的化合物为在上述工序(ii)中制造的新的化合物。可以说本发明的制造方法因得到式(C)的化合物而成立。

式(C)的化合物的具体例、优选的具体例和更优选的具体例如上所述。

(工序(iii)的碱)

只要反应进行，则在工序(iii)中使用的碱可以为任意的碱。工序(iii)的碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)；碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)；碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱金属羧酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾等)；碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)；胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、吡啶等)等，但不限于这些。

从收率、反应性和经济效率等观点出发，工序(iii)的碱的优选例包括碱金属醇盐。从与上述同样的观点出发，工序(iii)的碱的优选具体例包括甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，更优选包括甲醇钠。

工序(iii)的碱可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。只要反应进行，则工序(iii)的碱的形态可以为任意的形态。对于工序(iii)的碱的形态，本领域技术人员可以适当地选择。

(工序(iii)的碱的用量)

只要反应进行，则工序(iii)的碱的用量可以为任意的量。对于碱的用量，本领域技术人员可以适当地调整。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(C)的化合物(原料)，碱的用量为1.0～2.0当量、优选为1.0～1.5当量、更优选为1.0～1.3当量。

(工序(iii)的溶剂)

从反应顺利进行等观点出发，优选工序(iii)的反应在溶剂的存在下实施。只要反应进行，则在工序(iii)中使用的溶剂可以为任意的溶剂。工序(iii)的溶剂的例子包括在工序(i)的说明中列举的例子。工序(iii)的溶剂的优选例、更优选例以及进一步优选例与工序(i)的这些例子相同。

只要能够充分搅拌反应体系，则对于工序(iii)的溶剂的用量没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(C)的化合物(原料)1摩尔，工序(iii)的溶剂的用量为0(零)～10L(升)、优选为0.1～5L、更优选为0.3～2L。使用2种以上的溶剂的组合时，只要反应进行，则2种以上的溶剂的比例可以为任意的比例。

(工序(iii)的反应温度)

从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，在一个方式中，工序(iii)的反应温度例如为20℃～150℃、优选为20℃～100℃、更优选为20℃～100℃、进一步优选为40℃～90℃、进一步优选为40℃～80℃。在另一方式中，工序(iii)的反应温度例如为50℃～90℃、优选为50℃～70℃。

(工序(iii)的反应时间)

对于工序(iii)的反应时间没有特别限制。从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，工序(iii)的反应时间在一个方式中例如通常为0.05小时～24小时、优选为0.1小时～12小时。在其他方式中，例如通常为0.5小时～24小时、优选为1小时～12小时。但是，对于反应时间，本领域技术人员可以适当地调整。

(工序(iii)的生成物：式(D)的化合物)

工序(iii)的生成物为与作为原料使用的式(C)的化合物相当的式(D)的化合物。

从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，式(D)的化合物的优选具体例包括以下例子，

[化59]

从与上述同样的观点出发，式(D)的化合物的更优选的具体例包括以下例子，

[化60]

作为工序(iii)的生成物的式(D)的化合物为医药或农药等有用的制造中间体。

有时在工序(iii)的生成物中包含源自在工序(ii)中使用的甲醛的杂质。据推测源自甲醛的杂质为甲醛的聚合物。即使包含杂质，也能够在工序(iii)的反应结束后不对式(D)的化合物进行分离或精制而直接作为医药或农药等的制造中间体使用。

式(D)的化合物也可以进行分离而作为医药或农药等的制造中间体使用。也可以在分离后进一步进行精制而作为该制造中间体使用。

在(D)工序(iii)的反应结束后，可以进行后述的还原处理。工序(iii)的反应生成物可以进行分离而提供于还原处理。或者，也可以不进行分离(例如在工序(iii)的反应混合物的状态下)供于还原处理。

<还原处理>

还原处理为后处理的一部分。在还原处理中，使工序(iii)的生成物与还原剂反应。通过进行还原处理，容易以高纯度分离作为工序(iii)的生成物的式(D)的化合物。另外，据推测经由还原处理，由此将源自甲醛的杂质转换成容易去除的形态。

但是，还原处理可以进行，也可以不进行。对于是否进行还原处理，本领域技术人员可以根据目的和状况而适当地决定。如上所述，即使不进行还原处理，也能够将作为工序(iii)的生成物的式(D)的化合物作为医药或农药等的制造中间体使用。

(还原剂)

只要反应进行，则在还原处理中使用的还原剂可以为任意的还原剂。还原剂的例子包括含氧酸盐(例如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等)；硼氢化合物(例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化三(仲丁基)硼锂、硼烷-四氢呋喃络合物等)；氢化铝化合物(例如氢化锂铝、氢化二异丁基铝等)；氢化硅化合物(例如三乙基硅烷、三氯硅烷等)等，但不限于这些。优选的还原剂的例子包括连二亚硫酸钠、硼氢化钠，进一步优选的还原剂的例子包括硼氢化钠。

从收率、反应性、获得性、处理容易性、价格、经济效率等观点出发，还原剂的优选例包括硼氢化合物。从与上述同样的观点出发，还原剂的具体优选例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钙，更优选例包括硼氢化钠。

还原剂可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。只要反应进行，则还原剂的形态可以为任意的形态。对于还原剂的形态，本领域技术人员可以适当地选择。

(还原剂的用量)

对于还原剂的用量，只要得到所期望的效果，则可以为任意的量。对于还原剂的用量，本领域技术人员可以适当地调整。但是，从效果、收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(D)的化合物(原料)1摩尔，还原剂的用量为0.1～1.0摩尔、优选为0.3～0.7摩尔。

(还原处理的溶剂)

从反应顺利进行等观点出发，优选还原处理的反应在溶剂的存在下实施。只要反应进行，则在还原处理中使用的溶剂可以为任意的溶剂。还原处理的溶剂的例子包括在工序(i)的说明中列举的例子。还原处理的溶剂的优选例、更优选例以及进一步优选例也与还原处理的这些例子相同。

只要能够充分搅拌反应体系，则对于还原处理的溶剂的用量没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(D)的化合物(原料)1摩尔，还原处理的溶剂的用量为0(零)～10L(升)、优选为0.1～5L、更优选为0.3～2L。使用2种以上的溶剂的组合时，只要反应进行，则2种以上的溶剂的比例可以为任意的比例。

(还原处理的反应温度)

从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，还原处理的反应温度例如为0℃～50℃、优选为5℃～35℃、更优选为5℃～25℃。

(还原处理的反应时间)

对于还原处理的反应时间没有特别限制。从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，还原处理的反应时间例如通常为0.5小时～24小时、优选为1小时～12小时。但是，对于反应时间，本领域技术人员可以适当地调整。

<工序(pre-i)>

本发明的制造方法可以在工序(i)之前包含下述反应路线图所示的工序(pre-i)。在工序(pre-i)中，使用钯催化剂，在碱的存在下使式(1)的化合物与一氧化碳和式(2)的醇反应，制造式(A)的化合物。在工序(pre-i)中，制造成为工序(i)的原料的式(A)的化合物。以下，对工序(pre-i)进行详细说明。

[化61]

(此处，X为离去基团，并且R和Rf如本说明书中记载)。

(工序(pre-i)的原料：起始化合物：式(1)的化合物)

在工序(pre-i)中，使用式(1)的化合物作为起始化合物(原料)。式(1)的化合物可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。

在本说明书中，X为离去基团。X只要在反应时作为离去基团发挥功能，则可以为任意的原子或原子团。从收率、反应性、获得性、价格等观点出发，X的例子包括除了氟原子以外的卤原子；C1～C4烷基磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基等)；C1～C4卤代烷基磺酰氧基(例如三氟甲烷磺酰氧基)；可以具有C1～C4烷基或卤原子的苯磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基等)，优选包含氯原子、溴原子和碘原子，更优选包含溴原子和氯原子，进一步优选包含氯原子。

式(1)的化合物的具体例包括以下例子，但不限于这些，

(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯、(E)-1-溴-3,3,3-三氟丙烯、(E)-1-碘-3,3,3-三氟丙烯、(E)-1-氯-3,3,4,4,4-五氟丁-1-烯、(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯、(Z)-1-溴-3,3,3-三氟丙烯、(Z)-1-碘-3,3,3-三氟丙烯和(Z)-1-氯-3,3,4,4,4-五氟丁-1-烯等以及它们的任意比例的E/Z混合物。

从收率、反应性、获得性、价格、生成物的有用性等观点出发，式(1)的化合物的优选具体例包括以下例子，

(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯、(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯以及任意比例的它们的混合物。

“(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯”也被称为“HFO-1233zd(E)”。“(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯”也被称为“HFO-1233zd(Z)”。HFO-1233zd(E)和HFO-1233zd(Z)作为下一代的制冷剂、发泡剂和/或溶剂而被熟知，是环境友好的化合物。(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯为下述式(1-E-a)的化合物。(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯为下述式(1-Z-a)的化合物。

[化62]

(工序(pre-i)的原料：醇：式(2)的化合物)

上述起始化合物与式(2)的化合物(醇)反应。式(2)的化合物可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。

[化63]

R-OH

(2)

(此处，R如本说明书中记载)。

式(2)的化合物的具体例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(2-丙醇也被称为异丙醇)、丁醇(即1-丁醇)、仲丁醇(即2-丁醇)、异丁醇(即2-甲基丙烷-1-醇)、叔丁醇(即2-甲基-2-丙醇)、戊醇、己醇等，但不限于这些。

从与上述同样的观点出发，式(2)的化合物的具体的优选例包括2-丙醇、仲丁醇、叔丁醇，更优选例优选2-丙醇、叔丁醇，进一步优选例优选2-丙醇。

只要反应进行，则式(2)的化合物的用量可以为任意的量。对于式(2)的化合物的用量，本领域技术人员可以根据目的和状况而适当地调整。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，式(2)的化合物的用量例如为1～30摩尔、优选为3～20摩尔、更优选为5～15摩尔、进一步优选为10～15摩尔。

需要说明的是，式(2)的化合物(即醇)也可以兼用作溶剂。式(2)的化合物可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。

(工序(pre-i)的钯催化剂)

在工序(pre-i)中，反应在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂包含作为钯源的钯化合物和配位体。这样的催化剂可以由后述的钯化合物和指定的配位体在反应体系内(原位(in situ))制备，也可以在反应体系外预先制备而投入至反应体系内。钯催化剂可以包含钯化合物和配位体以外的成分。

(作为工序(pre-i)的钯源的钯化合物)

使用钯化合物作为钯催化剂中的钯源。只要反应进行，则可以使用任意的钯化合物。钯化合物可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。

作为钯源的钯化合物的例子包括金属钯、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)₂)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)、乙酰丙酮钯(II)、双(苯甲腈)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、其他钯(0)络合物和钯(II)络合物以及钯碳、钯负载氧化铝等，但不限于这些。

从收率、反应性、获得性、价格等观点出发，作为钯源的钯化合物的优选例包括乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酰丙酮钯(II)，更优选的例子包括乙酸钯(II)和氯化钯(II)。

(工序(pre-i)的钯的用量)

只要反应进行，则作为钯源的钯的用量可以为任意的量。对于作为钯源的钯化合物的用量，本领域技术人员可以根据目的和状况而适当调整。从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，在一个方式中，例如相对于式(1)的化合物(原料)1摩尔(即100mol％)，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计(即以金属钯换算)为0.01mol％～10mol％、优选为0.01mol％～5mol％、更优选为0.01mol％～2mol％、进一步优选为0.01mol％～1mol％。在另一方式中，例如相对于式(1)的化合物(原料)1摩尔(即100mol％)，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计(即以金属钯换算)为0.05mol％～10mol％、优选为0.05mol％～5mol％、更优选为0.05mol％～2mol％、进一步优选为0.05mol％～1mol％。进一步，在另一方式中，例如相对于式(1)的化合物(原料)1摩尔(即100mol％)，作为钯源的钯化合物的用量以钯原子计(即以金属钯换算)为0.1mol％～10mol％、优选为0.1mol％～5mol％、更优选为0.1mol％～2mol％、进一步优选为0.1mol％～1mol％。

作为钯源的钯化合物可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。只要反应进行，则作为钯源的钯化合物的形态可以为任意的形态。对于钯化合物的形态，本领域技术人员可以适当地选择。

(工序(pre-i)的钯催化剂中的配位体)

只要反应进行，则工序(pre-i)的钯催化剂中的配位体可以为任意的配位体。配位体可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。配位体的例子包括本说明书中记载的例子，但不限于这些。

钯催化剂中的配位体的优选例包括式(4)的化合物或其盐。式(4)的化合物具有2个金刚烷基。式(4)的化合物可以为公知的化合物，或者可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。

[化64]

式(4)中的A为(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基中的1个以上的(优选1个)氢原子可以通过任意的取代基取代。取代基只要不妨碍式(4)的化合物作为配位体的作用，则可以使用任意的取代基。取代基的具体例包括(C6-C10)芳基、卤原子、氰基(-CN)、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基，优选的具体例包括苯基。

从收率、反应性、获得性、价格等观点出发，式(4)中的A的优选例包括直链(C3-C5)烷基(即丙基、丁基和戊基)，更优选例包括丁基(即正丁基)。

式(4)的化合物的具体例包括以下例子，但不限于这些，

二(1-金刚烷基)-正丙基膦、二(1-金刚烷基)-异丙基膦、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(Ad₂PBu)、二(1-金刚烷基)-叔丁基膦、二(1-金刚烷基)-正戊基膦。

“二(1-金刚烷基)-正丁基膦”作为“cataCXium A(注册商标、Evonik DegussaGMBH)”而被熟知。

式(4)的化合物的盐的例子包括氢卤酸盐。氢卤酸盐的具体例包括盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐，优选例包括氢溴酸盐和氢碘酸盐。

从与上述同样的观点出发，式(4)的化合物或其盐的优选具体例包括以下例子，

二(1-金刚烷基)-正丙基膦、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(Ad₂PBu)、二(1-金刚烷基)-正戊基膦、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢溴酸盐(Ad₂PBu·HBr)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘酸盐(Ad₂PBu·HI)。更优选的具体例包括二(1-金刚烷基)-正丁基膦(Ad₂PBu)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢溴酸盐(Ad₂PBu·HBr)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘酸盐(Ad₂PBu·HI)。

以下示出式(4)的化合物或其盐的代表例。

[化65]

[化66]

(工序(pre-i)的配位体的用量)

从收率、经济效率等观点出发，例如相对于钯原子1摩尔，工序(pre-i)的配位体的用量通常为2摩尔以上、优选为2～10摩尔、更优选为2～6摩尔、进一步优选为2.5～6.0摩尔。进一步，使用式(4)的化合物或其盐作为配位体时，相对于钯原子1摩尔，配位体的用量特别优选为2.5～3.5摩尔。

换言之，钯原子与配位体的摩尔比例如通常为1：2以上、优选为1：2～1：10、更优选为1：2～1：6、进一步优选为1.0：2.5～1.0：6.0。进一步，使用式(4)的化合物或其盐作为配位体时，钯原子与配位体的摩尔比特别优选为1.0：2.5～1.0：3.5。

(工序(pre-i)的碱)

工序(pre-i)中的反应在碱的存在下进行。只要反应进行，则工序(pre-i)的碱可以为任意的碱。工序(pre-i)的碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇盐、羧酸盐等，但不限于这些。

无机碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)；碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)；碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)；碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)；碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钙等)；金属氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等)；磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)；磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)等，但不限于这些。

有机碱的例子包括叔胺(例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)；仲胺(例如二乙胺、二丙胺、二异丙胺等)；伯胺(例如丁胺等)；环状胺(例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等)；芳香族胺(例如N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯胺等)；吡啶类(例如吡啶、4-(二甲氨基)-吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2,6-二甲基吡啶等)；喹啉类及其异构体(例如喹啉、异喹啉等)等，但不限于这些。

金属醇盐的例子包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，但不限于这些。

羧酸盐的例子包括乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾等，但不限于这些。

从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，工序(pre-i)的碱的优选例包括叔胺，优选包括三乙胺、三丙胺、三丁胺和二异丙基乙胺，更优选包括三乙胺和二异丙基乙胺，进一步优选包括三乙胺。

只要反应进行，则工序(pre-i)的碱的用量可以为任意的量。对于工序(pre-i)的碱的用量，本领域技术人员可以根据目的和状况而适当地调整。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(1)的化合物(原料)，工序(pre-i)的碱的用量为1当量以上、优选为1～5当量、更优选为1～3当量。工序(pre-i)的碱可以单独使用或2种以上以任意比例组合使用。只要反应进行，则工序(pre-i)的碱的形态可以为任意的形态。对于工序(pre-i)的碱的形态，本领域技术人员可以适当地选择。

(工序(pre-i)的溶剂)

工序(pre-i)的反应可以在溶剂的存在下进行。对于是否使用溶剂，本领域技术人员可以适当地决定。在使用溶剂的情况下，只要反应进行，则溶剂可以为任意的溶剂。对于该溶剂，本领域技术人员可以适当地选择。

工序(pre-i)的溶剂的例子包括芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等)；脂肪族烃类(例如己烷、环己烷、乙基环己烷等)；卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等)；醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基-叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙二醇二乙醚(diglyme)、三乙二醇二甲醚(triglyme)等)；酮类(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)；腈类(例如乙腈等)；酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)等)；亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)；砜类(例如环丁砜等)和任意比例的它们的任意组合，但不限于这些。

如上述那样，可以将作为原料的式(2)的化合物(即醇)兼用作溶剂。醇的具体例、优选的具体例和更优选的具体例分别与上述的式(2)的化合物的这些例子相同。如实施例所示，即使在将式(2)的醇兼用作溶剂时，反应也充分地进行。

只要能够充分搅拌反应体系，则对于溶剂的用量没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，例如相对于式(1)的化合物(原料)1摩尔，溶剂的用量为0～10L、优选为0.1～5L、更优选为0.5～1L。使用2种以上的溶剂的组合时，只要反应进行，则2种以上的溶剂的比例可以为任意的比例。

(一氧化碳)

在工序(pre-i)的反应中，使用一氧化碳。只要反应进行，则对于工序(pre-i)的一氧化碳的压力没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，工序(pre-i)的一氧化碳的压力例如为0(零)～100kgf/cm²(表压)、优选为5～100kgf/cm²(表压)、更优选为5～50kgf/cm²(表压)、进一步优选为10～50kgf/cm²(表压)、进一步优选为10～30kgf/cm²(表压)。

在本说明书中，压力全部以表压表示。因此，0(零)kgf/cm²的压力为大气压。

(工序(pre-i)的反应温度)

对于工序(pre-i)的反应温度没有特别限制。但是，从收率、抑制副产物、经济效率等观点出发，在一个方式中，工序(pre-i)的反应温度例如为50℃～200℃、优选为90℃～190℃、更优选为90℃～180℃、更优选为90℃～150℃、进一步优选为90℃～130℃。在其他方式中，工序(pre-i)的反应温度例如为100℃～200℃、优选为100℃～190℃、更优选为100℃～180℃、更优选为100℃～150℃、进一步优选为100℃～130℃、进一步优选为100℃～120℃。

(工序(pre-i)的反应时间)

对于工序(pre-i)的反应时间没有特别限制。从收率等观点出发，工序(pre-i)的反应时间例如通常为1小时以上、优选为1小时～10天、更优选为1小时～5天。对于反应时间，本领域技术人员可以根据目的和状况而适当地调整。

(工序(pre-i)的生成物：式(A)的化合物)

在工序(pre-i)中制造的生成物为与作为原料使用的式(1)和(2)的化合物对应的式(A)的化合物。式(A)的化合物的具体例、优选的具体例和更优选的具体例作为工序(i)的原料如上所述。

虽然上文已经叙述，但作为工序(i)的原料使用的式(A)的化合物(含氟不饱和羧酸酯)可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。

例如如后述的参考例1所示，可以使用四氟化硫(SF₄)来制造含氟不饱和羧酸酯。但是，在使用四氟化硫的方法中，收率降低。进一步，四氟化硫的腐蚀性高。因此，期望得到改善。

因上述状况，本发明人对作为工序(i)的原料的式(A)的化合物的制造方法进行了研究。其结果，本发明人发现了新的式(A)的化合物的制造方法。即，成功地通过包含工序(pre-i)的方法而制造式(A)的化合物。包含工序(pre-i)的方法能够降低对环境的负荷，并且能够经济地制造式(A)的化合物。

进一步，也明确了在工序(pre-i)中，即使使用低成本的配位体，反应也能够满意地进行以及使用特定的配位体，能够减少催化剂的量(即钯化合物的量和配位体的量)。

因此，该方法在工业实施中，还可以根据目的和状况而提供各种优选的选项和灵活性(flexibility)。

另一方面，也明确了作为工序(i)的原料的式(A)的化合物的任意异构体、它们的混合物均能够使用。并且，还出乎意料地明确了作为工序(pre-i)的原料的式(1)的化合物的任意异构体、它们的混合物均能够使用。从这些方面出发，在本发明中，提供工业实施中的各种优选的选项和灵活性(flexibility)，并且能够低成本地制造目标化合物。

实施例

以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。

所制造的化合物的各物性的测定使用以下的设备和条件。

(¹⁹F-NMR：¹⁹F核磁共振光谱)

设备：JEOL JMN-ECS-300或JEOL JMN-Lambda-400(株式会社JEOL RESONANCE制)

溶剂：CDCl₃

内部标准物质：三氟甲苯(C₆H₅CF₃)

(¹H-NMR：¹H核磁共振光谱)

设备：JEOL JMN-ECS-300或JEOL JMN-Lambda-400(株式会社JEOL RESONANCE制)

溶剂：CDCl₃

内部标准物质：四甲基硅烷(TMS)

(GC-MS：气相色谱质谱分析)

分析装置：6890N Network GC System(Agilent Technologies制)

质量检测器：5973N MSD(Agilent Technologies制)

(转化率(Conversion))

本发明中的转化率是反应中所消耗的起始化合物的量相对于起始化合物(原料)的投料量的百分数。

即转化率用以下的式子表示：

转化率(％)＝(所消耗的起始化合物的量)/(投料的起始化合物的量)×100

例如转化率由反应混合物的¹⁹F-NMR中的峰积分值的比(峰面积比)计算得到。

(收率)

本发明中的收率可以由所生成的目标化合物(生成物)的摩尔数相对于起始化合物(原料)的摩尔数进行计算。即，收率通过以下的式子表示：

收率(％)＝(所生成的目标化合物(生成物)的mol数)/(起始化合物(原料)的mol数)×100

在本说明书中，术语“室温”是指“10～30℃”。

<实施例1>

(工序(pre-i))

使用配位体Ad₂PBu的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

例如作为工序(i)的原料的式(A)的化合物可以如下述路线图所示那样进行制造。

[化67]

将作为起始化合物的(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)(0.65g、5mmol、100mol％)、作为催化剂的乙酸钯(以下有时简称为Pd(OAc)₂)(11mg、0.05mmol、1mol％)和Ad₂PBu(36mg、0.1mmol、2mol％)、作为醇的2-丙醇(3.8mL、比重：0.79、50mmol、1000mol％)以及作为碱的三乙胺(1.4mL、比重：0.73、10mmol、200mol％)收纳于不锈钢制耐压容器(高压釜)中。向高压釜内填充一氧化碳至10kgf/cm²(160mol％)，在100℃搅拌4天。

反应结束后，对高压釜进行冰冷，使残压释放。将三氟甲苯(C₆H₅CF₃、0.37g、2.5mmol、50mol％)作为内部标准加入至反应混合物。通过¹⁹F NMR对该反应混合物进行分析。其结果是，作为目标化合物的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)的收率为99％。

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-66.6(dd、J＝2.0、6.6Hz、3F).

在实施例1中，通过使用配位体Ad₂PBu，能够以99％的高收率由起始化合物(1-E-a)得到目标化合物(A-E-a)。

起始化合物(1-E-a)为能够容易获得且环境友好的化合物。示出能够降低给环境带来的负荷，能够经济地制造目标化合物。

<实施例2～20>

(工序(pre-i)中的配位体的研究)

4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

除了如下述表1所示变更配位体以外，与实施例1同样地进行反应。其中，为了研究由于配位体的差异所带来的影响，在18小时停止反应。

以下示出反应路线图。

[化68]

以下，示出在实施例中使用的配位体和相关的配位体以及它们的简称。

[化69]

[化70]

[化71]

[化72]

[化73]

[化74]

通过与上述同样地使用三氟甲苯作为内部标准的¹⁹F NMR对所得到的反应混合物进行分析，求出收率。

将结果列于表1。

[表1]

通过使用各种配位体，能够得到目标化合物。其中，配位体Ad₂PBu及其类似物稳定地带来高收率，是特别优选的。

<实施例21～35>

(工序(pre-i)中使用配位体Ad₂PBu的反应条件的研究)

4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

使用特别优选的配位体Ad₂PBu，研究反应条件。

除了如下述表2所示变更一氧化碳的填充压力、反应温度和配位体Ad₂PBu的量以外，与实施例1同样地进行反应。其中，为了研究由于反应条件的差异所带来的影响，相对于起始化合物(1-E-a)使用0.1mol％的Pd(OAc)₂，在18小时停止反应。

以下示出反应路线图。

[化75]

将结果列于表2。

[表2]

确认到在宽范围的温度、宽范围的CO压力和宽范围的钯原子与配位体的摩尔比时，反应良好地进行。

由实施例21～24可理解在10～50kgf/cm²的CO压力的宽范围，反应良好地进行。并且，更优选10～30kgf/cm²的CO压力。

由实施例21、25～27可理解在100～180℃的宽温度的范围，反应良好地进行。并且，更优选100～120℃。

由实施例28～35可理解在1：2～1：10的钯原子与配位体的摩尔比，反应良好地进行。并且，更优选1.0：2.5～1.0：6.0。进一步，也可以理解在配位体为Ad₂PBu的情况下，特别优选1.0：2.5～1.0：3.5。

<实施例36>

(工序(pre-i))

使用配位体Ad₂PBu的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

除了将反应时间变更成3天以外，与实施例32同样地进行反应和分析。尽管将0.1mol％这样少量的钯用于催化剂，但仍大致定量地以高达99％的优异收率生成目标化合物。

<实施例37>

(工序(pre-i))

使用配位体Ad₂PBu的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

将作为起始化合物的(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)(19.6g、0.15mol、100mol％)、作为催化剂的Pd(OAc)₂(34mg、0.00015mol、0.1mol％)和Ad₂PBu(161mg、0.00045mol、0.3mol％)、作为醇的2-丙醇(114mL、比重：0.79、1.5mol、1000mol％)以及作为碱的三乙胺(42mL、比重：0.73、0.3mol、200mol％)收纳于不锈钢制耐压容器(高压釜)中。向高压釜内填充一氧化碳，在120℃搅拌5天。在反应中逐次地供给一氧化碳，使内压保持在25kgf/cm²。

反应结束后，对高压釜进行冰冷，使残压释放。反应混合物的¹⁹F NMR分析的结果，转化率为90％。

将二乙醚(100mL、0.66L/mol)加入至反应混合物后，将混合物在室温搅拌5分钟。将所析出的结晶过滤，利用二乙醚(50mL、0.33L/mol)进行清洗。合并滤液而得到含有目标化合物的二乙醚溶液199.7g。

通过与上述同样地使用三氟甲苯作为内部标准的¹⁹F NMR对所得到的二乙醚溶液进行分析。以能够满意的收率(77％)得到目标化合物。

将二乙醚溶液分别蒸馏后，通过NMR分析鉴定目标化合物。以下示出结果。

¹H NMR(400MHz、CDCl₃)：δ(ppm、TMS基准)：6.77(dq、J＝6.6、15.9Hz、1H)、6.48(dq、J＝2.0、15.9Hz、1H)、5.12(sept、J＝6.1Hz、1H)、1.31(d、J＝6.1Hz、6H).

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-66.6(dd、J＝2.0、6.6Hz、3F).

在上述实施例所示的工序(pre-i)中得到的化合物(三氟丁烯酸异丙酯)可以用作工序(i)的原料。

<实施例38>

(工序(pre-i))

使用1-氯-3,3,3-三氟丙烯的E-异构体(1-E-a)作为原料的方法

使用配位体Ad₂PBu的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

以下示出反应路线图。

[化76]

将作为起始化合物的(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)(2.6g、20mmol、100mol％)、作为催化剂的Pd(OAc)₂(45mg、0.2mmol、1mol％)和Ad₂PBu(143mg、0.4mmol、2mol％)、作为醇的2-丙醇(15.2mL、比重：0.79、200mmol、1000mol％)以及作为碱的三乙胺(5.5mL、比重：0.73、40mmol、200mol％)收纳于不锈钢制耐压容器(高压釜)中。以20kgf/cm²向高压釜内填充一氧化碳，在120℃搅拌8小时。

通过与上述同样地使用三氟甲苯作为内部标准的¹⁹F NMR对所得到的反应混合物进行分析，求出收率。其结果，作为目标化合物的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)的收率为97％。能够以高收率且以短的反应时间得到目标化合物(A-E-a)。

<实施例39>

(工序(pre-i))

使用1-氯-3,3,3-三氟丙烯的E-异构体(1-E-a)作为原料的方法

使用配位体PPh₃的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

以下示出反应路线图。

[化77]

除了将催化剂变更成Pd(OAc)₂(5mol％)和PPh₃(20mol％)以外，与实施例38同样地进行反应和分析。其结果，作为目标化合物的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)的收率为90％。使用低成本的配位体PPh₃，良好地进行了反应。

<实施例40>

(工序(pre-i))

使用1-氯-3,3,3-三氟丙烯的Z-异构体(1-Z-a)作为原料的方法

以下示出反应路线图。

[化78]

除了将起始化合物从(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)变更成(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-Z-a)以外，与实施例38同样地进行反应和分析。其结果，以E/Z比为42：58(约1：1)且收率99％生成了4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)与4,4,4-三氟异丁烯酸丙酯(A-Z-a)的混合物。

通过常规方法得到的粗制的化合物(A-E-a)与化合物(A-Z-a)的E/Z混合物作为后述的实施例49中的工序(i)的原料使用。其结果，明确了作为工序(pre-i)中的起始化合物，不仅可以使用式(1)的E-异构体，也可以使用式(1)的Z-异构体。

<实施例41>

(工序(pre-i))

使用1-氯-3,3,3-三氟丙烯的E/Z混合物作为原料的方法

以下示出反应路线图。

[化79]

除了将起始化合物从(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)变更成(E)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-E-a)与(Z)-1-氯-3,3,3-三氟丙烯(1-Z-a)的E/Z比为50：50(1：1)的E/Z混合物以外，与实施例38同样地进行反应和分析。其结果，以E/Z比为72：28(约2.6：1)且收率97％生成了4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)与4,4,4-三氟异丁烯酸丙酯(A-Z-a)的混合物。

因此，也明确了可以使用式(1)的化合物的E/Z混合物作为工序(pre-i)中的起始化合物。

<实施例42>

(工序(pre-i))

4,4,4-三氟丁烯酸叔丁酯(A-E-d)的制造

以下示出反应路线图。

[化80]

除了将醇从2-丙醇变更成叔丁醇以外，与实施例38同样地进行反应和分析。其结果，作为目标化合物的三氟丁烯酸叔丁酯(A-E-d)的收率为92％。即使代替2-丙醇而使用叔丁醇来作为醇，反应也良好地进行。

<实施例43>

4,4,4-三氟丁烯酸乙酯(A-E-b)的制造

以下示出反应路线图。

[化81]

除了使用乙醇(2.9mL、比重：0.79、50mmol、1000mol％)代替2-丙醇以外，与实施例36同样地进行反应和分析。

以收率40％生成了目标化合物(A-E-b)，以收率46％生成了作为副产物的3-乙氧基-4,4,4-三氟丁酸乙酯。11％的原料(起始化合物、1-E-a)因未反应而残留。

3-乙氧基-4,4,4-三氟丁酸乙酯(副产物)的光谱数据：

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-78.6(d、J＝6.7Hz、3F).

<实施例44>

4,4,4-三氟丁烯酸甲酯(A-E-c)的制造

以下示出反应路线图。

[化82]

除了使用甲醇(2.0mL、比重：0.79、50mmol、1000mol％)代替2-丙醇以外，与实施例36同样地进行反应和分析。

以收率1％生成了目标化合物(A-E-c)，以收率84％生成了作为副产物的3-甲氧基-4,4,4-三氟丁酸甲酯。

3-甲氧基-4,4,4-三氟丁酸甲酯(副产物)的光谱数据：

¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ(ppm、TMS基准)：4.13(ddd、J＝3.4、6.7、9.8、1H)、3.73(s、3H)、3.56(s、3H)、2.68(dd、J＝3.4、16.6Hz、1H)、2.59(dd、J＝9.8、16.6Hz、1H).

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-78.6(d、J＝6.7Hz、3F)ppm.

GC-MS(EI)：m/z＝155[M-OMe]、136[M-OMe-F]、113[M-CH₂CO₂Me]、89、75、63、59[CO₂Me].

在实施例43和44中，除了目标化合物(A-E-b、A-E-c)以外，还生成了上述的副产物。进行了从起始化合物(1-E-a)向目标化合物(A-E-b、A-E-c)的所期望的反应。并且，推测也发生了醇对目标化合物中的双键的加成反应(过度反应)。推测由于该加成反应(过度反应)而生成了副产物。

为了抑制过度反应而由起始化合物以高收率得到目标化合物，示出优选2-丙醇(即R＝异丙基)、叔丁醇(即R＝叔丁基)等仲醇和叔醇作为式(2)的醇。因此，明确了优选体积比较大的醇。

如下述实施例45所示，通过进行工序(i)、工序(ii)和工序(iii)这3个工序，得到目标化合物(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑)。

<实施例45>

(工序(i))

4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯(B-a)的制造

以下示出反应路线图。

[化83]

将肼一水合物(1.00g、20.0mmol、120mol％)溶解于甲醇(17mL、1L/mol)。一边将内温维持在10℃前后，一边向其中加入作为原料的三氟丁烯酸异丙酯(B-a)(3.00g、16.5mmol、100mol％)，在室温搅拌1小时。

将水(50mL)加入至反应混合物，利用乙酸乙酯(100mL)对所得到的混合物进行萃取，依次利用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)对有机层进行洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥后，在40℃以下进行减压浓缩。作为生成物得到了2.90g无色液体。通过¹H NMR和¹⁹FNMR对该生成物进行分析，鉴定为4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯(B-a)。纯度：91.3wt％。收率：75％。

以下示出¹H NMR和¹⁹F NMR的数据。

¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ(ppm)：5.06(1H、sept、J＝6.2Hz)、3.72-3.63(1H、m)、3.22(3H、brs)、2.57-2.68(2H、m)、1.26(6H、d、J＝6.2Hz).

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-75.1(d、J＝6.8Hz).

在日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的实施例中，为了抑制副产物，使用了2.0当量(200摩尔％)的肼，可理解需要相当大量的肼。进一步，日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)提出了能够对过量的肼进行回收再使用(再循环)。但是，在本发明中，明确了1.2当量的肼足够。本发明在无需肼的再循环的方面是有利的。

(工序(ii))

4,4,4-三氟-3-(2-亚甲基肼基)丁酸异丙酯(C-a)的制造

以下示出反应路线图。

[化84]

将在上述工序(i)中得到的4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯(B-a)(2.00g、纯度：91.3wt％、8.52mmol、100mol％)溶解于甲醇(9mL、1L/mol)。一边将内温维持在10℃前后，一边向其中加入乙酸钠(0.21g、2.56mmol、30mol％)和37％福尔马林(0.69g、8.52mmol、100mol％)，在10～15℃搅拌1小时。

将水(50mL)加入至反应混合物，利用二氯甲烷(100mL)对所得到的混合物进行萃取，依次利用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)对有机层进行洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥后，在30℃以下进行减压浓缩。作为生成物得到1.82g无色液体。通过对¹H NMR和¹⁹FNMR对该生成物进行分析，鉴定为4,4,4-三氟-3-(2-亚甲基肼基)丁酸异丙酯(C-a)。纯度：92.4wt％。收率：87％。

以下示出¹H NMR数据和¹⁹F NMR的数据。

¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ(ppm)：6.67(1H、d、J＝11.2Hz)、6.19(1H、dd、J＝1.0、11.2Hz)、5.74(1H、brd、J＝5.8Hz)、5.05(1H、sept、J＝6.1Hz)、4.30-4.20(1H、m)、2.79(1H、dd、J＝8.8、16.1Hz)、2.71(1H、dd、J＝4.4、16.1Hz)、1.25(6H、d、J＝6.1Hz)..

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-75.8(d、J＝6.8Hz).

(工序(iii))

5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(D-a)的制造。

以下示出反应路线图。

[化85]

将在上述工序(ii)中得到的4,4,4-三氟-3-(2-亚甲基肼基)丁酸异丙酯(C-a)(1.00g、纯度：92.4wt％、4.08mmol)溶解于甲醇(4mL、1L/mol)。一边加热至60℃，一边向其中一次加入叔丁醇钾(0.60g、5.30mmol、130mol％)。混合物自发地放热而在短时间内成为回流状态，立即变化成黄色。将混合物在同温度下搅拌5分钟，利用冰浴冷却至室温以下。然后，加入浓盐酸直至pH试纸的pH成为1为止，停止反应，得到反应混合物。反应混合物的定量¹⁹F NMR的结果，在反应混合物中包含目标的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(D-a)，收率为89％。该化合物为公知化合物。

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-64.0(s).

<实施例46>

(工序(i)、(ii)和(iii))

利用一锅法制造目标的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(D-a)。

以下示出反应路线图。

[化86]

(工序(i))

将作为原料的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)(1.0g、5.5mmol)溶解于甲醇(2.8mL)。一边将内温维持在10℃前后，一边向其中加入肼一水合物(0.33g、6.6mmol)，在室温搅拌1小时。

(工序(ii))

接着，一边将内温保持在10℃前后，一边向其中加入37％福尔马林(0.45g、5.5mmol)，在10～15℃进一步搅拌1小时。

(工序(iii))

接着，加入甲醇钠(1mol/L甲醇溶液、6.9mL、7.2mmol)，在60℃加热搅拌10分钟。

(后处理)

冷却至室温后，向其中以固体形式加入硼氢化钠(0.10g、2.8mmol)，在室温搅拌30分钟。利用乙酸乙酯(20mL)将反应混合物稀释后，一边进行冰冷一边滴加浓盐酸(约1mL)直至pH成为1为止。利用过滤将无机物去除，在硫酸镁上干燥后，蒸馏去除溶剂。作为糊料状的固体得到1.1g粗生成物。向粗生成物中加入甲苯(10mL)，进行共沸脱水后，将所得到的混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)。向该溶液中加入饱和食盐水(5mL)和浓盐酸(1mL)并进行搅拌后，将有机层和水层分离。使所得到的有机层在硫酸镁上干燥后，蒸馏去除溶剂。作为在NMR上纯粹的固体，得到0.80g目标化合物(D-a)。收率为88％。

日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)在工序(ii)中，从副产物的抑制和副产物的去除的观点出发，提出使用相当大量的肼(例如在日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的实施例中所示的2.0当量、即200mol％)和/或基于蒸馏的精制。本发明在不需要这二者的方面是有利的。

并且，日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)中，从副产物的抑制和副产物的去除的观点出发，提出了在工序(ii)中使用碱。进一步，还提出了基于碱的存在下的蒸馏的精制。根据本发明，明确了在工序(ii)中，无需基于那样的蒸馏的精制，得到更高的收率。

<比较例1>

如下述反应路线图所示，尝试制造目标的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(D-a)。

[化87]

将作为原料的三氟丁烯酸乙酯(A-E-b)(1.0g、6.0mmol)溶解于乙醇(6mL)。在冰浴上加入肼一水合物(0.36g、7.2mmol)，搅拌1小时。

接着，加入多聚甲醛(0.21g、7.2mmol)和微量的碳酸氢钠，在40℃搅拌1小时。

接着，加入乙醇钠(0.53g、7.8mmol)，将混合物加热回流。生成黑色的复杂的混合物，在混合物中未检测到目标化合物(D-a)。

<比较例2>

如下述反应路线图所示，尝试制造5-羟基-1-甲基-3-甲基吡唑。

[化88]

将作为原料的丁烯酸叔丁酯(0.50g、3.5mmol)溶解于乙醇(3mL)。加入肼一水合物(0.36g、7.2mmol)，在回流温度搅拌1小时。

接着，加入多聚甲醛(0.13g、4.2mmol)和碳酸氢钠(0.029g、0.35mmol)，在40℃搅拌1小时。

接着，加入叔丁醇钾(0.51g、4.6mmol)，将混合物加热回流。生成复杂的混合物，在混合物中未检测到目标化合物。

<比较例3>

如下述反应路线图所示，尝试制造目标化合物(5-羟基-1-甲基-3-三氯甲基吡唑)。

[化89]

将作为原料的三氯丁烯酸异丙酯(1.0g、4.3mmol)溶解于甲醇(4.3mL)。一边将内温保持在10℃前后，一边向其中加入肼一水合物(0.26g、5.2mmol)，在室温搅拌1小时。

接着，一边将内温保持在10℃前后，一边加入37％福尔马林(0.35g、4.3mmol)，在室温进一步搅拌1小时。

接着，加入甲醇钠(1mol/L甲醇溶液、5.6mL、5.6mmol)，在60℃加热搅拌10分钟。生成复杂的混合物，在混合物中未检测到目标化合物。

<实施例47>

(工序(i)和(ii))

以下示出反应路线图。

[化90]

(工序(i))

将肼一水合物(1.5g、30.6mmol)溶解于乙醇(25mL)。在回流下滴加作为原料的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)(5.0g、25.5mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至40℃。

(工序(ii))

接着，加入碳酸氢钠(0.21g、2.6mmol)和多聚甲醛(0.92g、30.6mmol)，在同温度进一步搅拌1小时。

冷却至室温后，利用乙酸乙酯(200mL)对反应混合物进行稀释。将有机层和水层分离，依次利用水和饱和食盐水对所得到的有机层进行洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥后，进行减压浓缩，得到包含目标化合物(C-a)的5.8g无色液体(纯度：42.6wt％、纯度换算收率：40％)。

在实施例47中，在比较高的温度下进行工序(i)和工序(ii)的反应。另一方面，在上述实施例46中，在比较低的温度下进行工序(i)和工序(ii)的反应。其结果，在实施例47中，收率比较低，在实施例46中，收率高。因此，明确了若在比较低的温度下进行工序(i)和工序(ii)的反应，则以更高的收率得到目标化合物。

<实施例48>

如下述反应路线图所示，利用一锅法制造目标的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(D-a)。

[化91]

(工序(i))

将作为原料的三氟丁烯酸叔丁酯(1.0g、5.1mmol)溶解于甲醇(5mL)。一边将内温保持在10℃前后，一边向其中加入肼一水合物(0.31g、6.1mmol)，在室温搅拌1小时。

(工序(ii))

接着，一边将内温维持在10℃前后，一边向其中加入37％福尔马林(0.41g、5.1mmol)，在10～15℃进一步搅拌1小时。

(工序(iii))

接着，加入甲醇钠(1mol/L甲醇溶液、6.4mL、6.6mmol)，在60℃加热搅拌10分钟。

(后处理)

冷却至室温后，向其中以固体形式添加硼氢化钠(0.10g、2.6mmol)，在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并进行搅拌后，将有机层和水层分离。一边对所得到的水层进行冰冷一边滴加浓盐酸(约1mL)直至pH成为1为止。利用乙酸乙酯(20mL)对水层进行2次萃取，使所得到的有机层在硫酸镁上干燥后，蒸馏去除溶剂。作为在NMR上纯粹的固体得到0.72g目标化合物。收率为85％。

在日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的实施例33中，使用与本说明书的实施例48相同的酯残基，在类似的条件下进行反应。实施例48中的收率为85％，另一方面，日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的实施例33中的收率为66％。确认到日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)所述的方法不及本发明的方法。即，本发明的方法优于日本特开昭61-229852号(专利文献2)和日本特开平6-166666(专利文献3)的方法。

<实施例49>

(工序(i))

4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯(B-a)的制造

使用式(A)的E/Z混合物作为原料的方法

以下示出反应路线图。

[化92]

在实施例49中，使用在实施例40中得到的粗制的化合物(A-E-a)与化合物(A-Z-a)的E/Z混合物作为原料。

将肼一水合物(47mg、0.94mmol、120mol％)溶解于甲醇(0.8mL、1L/mol)。一边将内温维持在5～10℃，一边向其中加入作为原料的粗制的三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)与三氟异丁烯酸异丙酯(A-Z-a)的E/Z混合物(纯度70.7wt％、E：Z＝42：58、200mg、0.78mmol、100mol％)，在同温度搅拌1小时。

将三氟甲苯(C₆H₅CF₃、57mg、0.39mmol)作为内部标准加入至反应混合物中。通过¹⁹FNMR对该反应混合物进行分析。其结果，4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯的收率为87％。

4,4,4-三氟-3-肼基丁酸异丙酯的光谱数据：

¹⁹F NMR(376MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-75.16(d、J＝7.3Hz、3F).

对于作为工序(i)的原料的式(A)的化合物，明确了可以使用E-异构体、Z-异构体、它们的混合物中的任意一者。

并且，对于作为工序(pre-i)的原料的式(1)的化合物，也明确了可以使用E-异构体、Z-异构体、它们的混合物中的任意一者。

<参考例1>

使用四氟化硫(SF₄)的4,4,4-三氟丁烯酸丙酯(A-E-a)的制造

[化93]

将富马酸异丙酯(100mg、0.63mmol、100mol％)加入至不锈钢制耐压容器(高压釜)中，对容器内进行氮气置换。向其中加入液化四氟化硫(SF₄、1mL、比重：1.95(-78℃)、18mmol、2850mol％)，在氮气气氛下将容器密封，在100℃搅拌108小时。反应结束后，对高压釜进行冰冷，使残压释放。将三氟甲苯(C₆H₅CF₃、47mg、0.32mmol、50mol％)作为内部标准加入至反应混合物中。通过¹⁹F NMR对该反应混合物进行分析。

其结果，4,4,4-三氟丁烯酸异丙酯(目标化合物、A-E-a)的收率为33％，以收率13％生成了4,4,4-三氟丁烯酸。

三氟丁烯酸异丙酯(A-E-a)的光谱数据：

¹⁹F NMR(282MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-66.55(dd、J＝2.3、6.8Hz、3F).

三氟丁烯酸的光谱数据：

¹⁹F NMR(282MHz、CDCl₃)δ(ppm)：-67.26(dd、J＝2.3、5.4Hz、3F).

需要说明的是，在上述参考例1中使用的四氟化硫(SF₄)可以为公知的化合物，可以由公知的化合物按照公知的方法进行制造。例如如下述制造例1～3所示那样进行制造。

二氯化硫(SCl₂)可以依据Inorganic laboratory preparations、New York：Chemical Pub.Co.、pp.120-121(1962)所记载的方法进行制造。例如二氯化硫如下述制造例1所示那样进行制造。

<制造例1>

二氯化硫(SCl₂)的制造

[化94]

将一氯化硫(S₂Cl₂、100g、0.74mol)和铁粉(0.2g)加入至具有氯吹入口和氮吹入口的三口烧瓶中，利用氮气吹扫体系内。将氮吹入口关闭，一边搅拌，一边从氯吹入口吹入氯气(Cl₂、70g、1.04mol、将氯瓶载置于天平上进行称量)。观察到在30～40℃的温和放热。在吹入结束后，在氯气氛下，将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入三氯化磷(PCl₃、1mL)，将上清液利用倾滗转移至具有Vigreux柱(10cm)的蒸馏烧瓶。通过常压蒸馏而收集沸点53.0～59.0℃的暗红色液体。收量：96.9g(64％)。

四氟化硫(SF₄)可以依据日本特开昭56-054209所记载的方法进行制造。例如四氟化硫如下述制造例2所示那样进行制造。

<制造例2>

由二氯化硫和氟化氢吡啶制造四氟化硫

[化95]

SCl₂+HF-Pyridine→SF₄

在干冰-丙酮浴中，在氮气气氛下向PFA容器中填充氟化氢吡啶(HF含量：70％、HF浓度：38.5mol/L、42mL、以HF计为1.6mol)。向其中缓慢加入吡啶(29mL)。升温至室温后，一次加入二氯化硫(SCl₂、11.4mL、比重1.62、0.178mol)。一边将混合物在50℃进行搅拌，一边产生四氟化硫气体(SF₄)。使用PFA管，另外导入在利用干冰-丙酮浴冷却的PFA试验管中产生的四氟化硫气体，使四氟化硫液化。得到2mL的稍微呈淡黄色的液体。(比重：1.95(-78℃)、收率：60％)。

四氟化硫(SF₄)也可以依据日本特表2011-524327所记载的方法进行制造。例如四氟化硫如下述制造例3所示那样进行制造。

<制造例3>

由硫、氟化钾和溴制造四氟化硫

[化96]

S+4KF+2Br₂→SF₄+4KBr

在氮气气氛下的手套箱中，将硫(8.0g、0.25mol)和氟化钾(喷雾干燥、61g、1.05mol)量取至研钵中，一边磨碎一边仔细混合。将该混合物填充至200mL的SUS高压釜中。向其中一次加入溴(120g、0.75mol)，并进行密封。将该混合物在浴温80℃加热15小时后，进行冰冷。

另外，将搅拌子和硫(2g)加入至玻璃制造的茄形瓶中，利用干冰-丙酮浴进行冷却。将高压釜和茄形瓶用PFA管连接，在氮气气氛下，将高压釜中的主要包含四氟化硫(SF₄)的气体导入至茄形瓶而使其液化。将液化的粗制的四氟化硫与硫一起在-78℃搅拌30分钟。

进行升温，将四氟化硫通入氯仿(5mL、室温下)中并同时使其鼓泡，一边利用干冰-丙酮浴进行冷却一边填充至加入有硫(1g)的100mL的带阀的SUS圆筒。得到19.1g四氟化硫(SF₄)。收率：71％。