JP2005289824A - 5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(1)
【化1】
(式中、R1は水素原子基等を示し、R2は電子吸引性基を示す。)で表されるピラゾール類に、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式(2)
【化2】
(式中、Xは水素原子又は金属を示し、R3はアルキル基等を示し、nは0又は2を示す)表される硫黄化合物を反応させることによる、一般式(3)
【化3】
(式中、R1、R2、R3、nは、前記と同じ意味を示す。)で表される5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【効果】特殊な装置や高価な触媒、遷移金属等を用いず、簡便かつ穏やかに、単一工程で収率よく5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物を製造でき、触媒等に由来する有害廃棄物も出ず、溶媒に水を用いることもでき環境にも優しく、工業的利用価値が高い。
【選択図】なし
Description
芳香族性を有するか又は有しない複素環基などを例示することができる。
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル92.1g(0.5mol)を酢酸60.1g(1.0mol)に溶解させた。攪拌下、溶液を10℃以下に冷却した後、35%メチルヒドラジン水溶液65.8g(0.5mol)を1時間かけて滴下した。滴下後、室温で1時間、引き続き、80℃で5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、トルエン150ml、水600ml及び水酸化ナトリウム48g(1.2mol)を加えた。分液後、得られる水層に35%塩酸154g(1.5mol)を滴下し、生成する結晶を濾取した。結晶を水50mlで2回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物71.8g(収率;86.5%)を淡黄色結晶として得た。
融点:179−180℃
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル18.4g(0.1mol)を酢酸12.0g(0.2mol)に溶解させた。攪拌下、溶液を10℃以下に冷却した後、フェニルヒドラジン11.8g(0.11mol)を0.5時間かけて滴下した。滴下後、室温で1時間、引き続き、80℃で5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水100mlを加えた。生成する結晶を濾取し、水50mlで2回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物22.3g(収率;98.0%)を淡黄色結晶として得た。
融点:190−192℃
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル18.4g(0.1mol)をエタノール20mlに溶解させた。攪拌下、溶液を10℃以下に冷却した後、ヒドラジン6.0g(0.12mol)を0.5時間かけて滴下した。滴下後、室温で1時間、引き続き、還流温度で5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水100ml及び35%塩酸20.6g(0.2mol)を加えた。生成する結晶を濾取し、水10mlで2回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物12.8g(収率;68.1%)を白色結晶として得た。
オキザロ酢酸ジエチルモノナトリウム50.0g(0.24mol)をエタノール500mlに懸濁させ、酢酸25mlを加えた。攪拌下、97%メチルヒドラジン15g(0.33mol)を室温で0.5時間かけて滴下した。滴下後、室温で2時間、引き続き、還流温度で5時間攪拌した。冷却後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチル200ml、水100mlを加えた。分液後、水層を酢酸エチル50mlで再抽出し、合わせた酢酸エチル層を水50ml、飽和食塩水50mlで順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶に、水100mlを加え、結晶を濾取し、水10mlで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物29.2g(収率;71.8%)を淡黄色結晶として得た。
融点:151℃
アニリン5.6g(0.06mol)に水120ml、35%塩酸15mlを加え、溶解させた。0〜5℃に氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム4.2g(0.06mol)を溶解させた水24mlを滴下し、1時間攪拌し、塩化ベンゼンジアゾニウム塩を調製した。次いで、このジアゾニウム塩の水溶液をα−シアノコハク酸ジエチル10.2g(0.06mol)のピリジン120ml溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下後、氷冷下で1時間、引き続き、室温で1時間攪拌した。反応後、2%水酸化ナトリウム水溶液240mlを加え、2時間攪拌した。次いで、反応液を氷冷下、35%塩酸240mlに滴下した。析出した結晶を濾取し、水10mlで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物の粗結晶8.4gを赤褐色結晶として得た。これを、ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物5.7g(収率;51.3%)を淡黄色結晶として得た。
融点:190℃
マロン酸エチルカリウム塩22.1g(0.13mol)を酢酸エチル200mlに懸濁し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン29.14g(0.29mol)、塩化マグネシウム13.7g(0.14mol)を順次加えた。この懸濁液を、40℃で6時間攪拌した後、再び氷冷し、反応液が10℃以下を保つよう、2,4−ジクロロベンゾイルクロライド20.9g(0.1mol)を1時間かけて滴下した。滴下後、室温で12時間攪拌を続けた。反応液に5%塩酸200mlを滴下し、有機層を分取した。得られた有機層を、水50mlで2回、飽和食塩水30mlで順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。濃縮により得られた残渣に、エタノール100mlを加えた。攪拌下、溶液を10℃以下に冷却した後、35%メチルヒドラジン水溶液13.1g(0.1mol)を1時間かけて滴下した。滴下後、室温で1時間、引き続き、80℃で3時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水300mlを加え、生成する結晶を濾取した。結晶を水50mlで2回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物12.3g(収率;50.2%)を白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=242〔(M−1)+〕、
融点:221−223℃
マロン酸エチルカリウム塩11.0g(0.07mol)を酢酸エチル100mlに懸濁し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン14.5g(0.19mol)、塩化マグネシウム6.9g(0.08mol)を順次加えた。この懸濁液を、40℃で6時間攪拌した後、再び氷冷し、反応液が10℃以下を保つよう、3,5−ジニトロベンゾイルクロライド11.5g(0.05mol)を1時間かけて滴下した。滴下後、室温で12時間攪拌を続けた。反応液に5%塩酸100mlを滴下し、有機層を分取した。得られた有機層を、水50mlで2回、飽和食塩水30mlで順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。濃縮により得られた残渣に、エタノール100mlを加えた。攪拌下、97%メチルヒドラジン2.4g(0.05mol)を室温で滴下した。滴下後、室温で1時間、引き続き、80℃で3時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水300mlを加え、生成する結晶を濾取し、結晶を水50mlで2回洗浄した。得られた結晶を50%エタノール水から再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物4.2g(収率;30.2%)を赤色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=264(M+)、
融点:230−231℃
エタノール500ml、炭酸水素ナトリウム63.0g(0.75mol)を加え、室温で撹拌させた。イソブテンガス84.2g(1.50mol)を吹き込みながら0.5時間後、70℃に昇温し、ジクロロホルムオキシムの40%イソプロピルエーテル溶液131.3g(0.5mol)を反応液に徐々に滴下し、同温で8時間攪拌した。25℃以下まで放冷し、ろ過により無機固体を除去した後、62℃/1.1kPaで減圧蒸留を行い、無色透明液体の3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール32.3g(収率51%)を無色透明液体として得た。
LC−MS(EI):m/z=133(M+),118(base)、
沸点:50℃/0.7kPa、
チオ尿素16.8g(0.2mol)のエタノール100ml(0.5l/mol)溶液に、35%塩酸4.17g(0.04mol)を加え、室温で撹拌しながら3−クロロ−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール26.7g(0.2mol)を1時間かけて滴下し、引き続き、30℃で3時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン100mlを加え、減圧下、溶媒を留去すると、58.3gの白色結晶が析出した。得られた粗結晶にイソプロピルアルコール300mlを加え結晶が溶解するまで加熱後、徐々に冷却して、表題化合物38.5g(収率;92.0%)を白色結晶として得た。
融点:147℃、
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、10%ナトリウムチオメトキシド水溶液7.1g(10mmol)を室温で滴下し、6時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物1.6g(収率72.7%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、水−メタノールから再結晶し、白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=226(M+),179(base)、
融点:123−124℃
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、チオフェノール11.0g(10mmol)を室温で滴下し、7時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.2g(収率76.4%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、n−ヘキサン−2−プロパノールから再結晶し、白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=288(M+),110(base)、
融点:152℃
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム1.6g(40mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、[5,5−ジメチル(4,5−ジヒドロイソオキサゾロ−3−イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩2.1g(10mmol)の水10ml溶液を室温で滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.5g(収率80.1%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、n−ヘキサン−2−プロパノールから再結晶し、白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=309(M+),177(base)、
融点:115−116℃
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液6.0g(30mmol)をメタノール10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド1.7gを投入し、同温で1時間攪拌した。これに、[5,5−ジメチル(4,5−ジヒドロイソオキサゾロ−3−イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩2.1g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水10mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.6g(収率84.1%)を淡黄色結晶として得た。1H−NMRスペクトルは実施例3と一致した。
実施例4記載の反応において、塩基を炭酸カリウム4.2g(30mmol)に変更した以外は実施例4と同様の操作により、表題化合物2.3g(収率74.2%)を淡黄色結晶として得た。1H−NMRスペクトルは実施例3と一致した。
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール8.3g(50mmol)と水酸化ナトリウム3.0g(75mmol)を水50mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液8.5g(100mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム9.0g(50mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸25.0g(250mmol)を滴下した。さらに水100mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水20mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物14.0g(収率83.8%)を白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=334(M+),179(base)、
融点:135℃
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)をDMF10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド1.7gを投入し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.8g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水10mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物3.0g(収率88.2%)を白色結晶として得た。1H−NMRスペクトルは実施例6と一致した。
参考例1で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)をトルエン10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド1.7gを投入し、同温で24時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.8g(10mmol)を室温で投入し、8時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水30mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水5mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物3.0g(収率88.2%)を淡黄色結晶として得た。1H−NMRスペクトルは実施例6と一致した。
参考例2で合成した、5−ヒドロキシ−1−フェニル−3−トリフルオロメチルピラゾール2.3g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した(反応液1)。別に、水酸化ナトリウム1.2g(30mmol)の水10ml溶液に[5,5−ジメチル(4,5−ジヒドロイソオキサゾロ−3−イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩2.1g(10mmol)を加え、1時間攪拌した(反応液2)。反応液1に反応液2を滴下し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸6.0g(60mmol)を滴下した。トルエン20mlで2回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水10ml、飽和食塩水10mlで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、トルエンを留去し、表題化合物3.3g(収率89.2%)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、2日放置すると、結晶化した。
融点:89−92℃
参考例2で合成した、5−ヒドロキシ−1−フェニル−3−トリフルオロメチルピラゾール2.3g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム1.6g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸6.0g(60mmol)を滴下した。トルエン20mlで2回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水10ml、飽和食塩水10mlで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、トルエンを留去し、表題化合物3.4g(収率88.1%)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、2日放置すると、結晶化した。
融点:122−123℃
参考例3で合成した、5−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルピラゾール塩酸塩1.9g(10mmol)と水酸化ナトリウム1.2g(30mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した(反応液1)。別に、水酸化ナトリウム1.2g(30mmol)の水10ml溶液に[5,5−ジメチル(4,5−ジヒドロイソオキサゾロ−3−イル)]チオカルボキサミジン塩酸塩2.1g(10mmol)を加え、1時間攪拌した(反応液2)。(反応液1)に(反応液2)を滴下し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸6.0g(60mmol)を滴下した。ついで、炭酸水素ナトリウムを反応液のpHが7となるよう注意深く加えた。酢酸エチル20mlで2回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水10ml、飽和食塩水10mlで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、酢酸エチルを留去し、表題化合物2.4g(収率81.3%)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、2日放置すると、結晶化した。
LC−MS(EI):m/z=320(M+),163(base)、
融点:131−133℃
参考例3で合成した、5−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルピラゾール塩酸塩1.9g(10mmol)と水酸化ナトリウム1.2g(30mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.8g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水20mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水10mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.67g(収率83.2%)を淡黄色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=295(M+),163(base)、
融点:130−133℃
参考例5で合成した3−シアノ−5−ヒドロキシ−1−フェニルピラゾール1.8g(10mmol)と水酸化ナトリウム0.6g(15mmol)を水10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.8g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水20mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水20mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物3.0g(収率85.7%)を淡黄色結晶として得た。
LC−M(EI):m/z=353(M+),197(base)、
融点:214℃
参考例4で合成した5−ヒドロキシ−1−メチル−3−エトキシカルボニルピラゾール1.7g(10mmol)と水酸化ナトリウム1.2g(30mmol)を水20mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.7g(20mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.8g(10mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸5.0g(50mmol)を滴下した。さらに水30mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水20mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.6g(収率82.9%)を白色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=310(M+),155(base)、
融点:228℃
参考例6で合成した3−(2,4-ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1−メチルピラゾール1.3g(5mmol)と水酸化ナトリウム0.3g(7.5mmol)をエタノール5mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液1.0g(11mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム0.9g(5mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸2.5g(25mmol)を滴下した。さらに水15mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水10mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物2.1g(収率90.3%)を淡黄色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=410〔(M−1)+〕,255(base)、
融点:209℃
参考例4で合成した3−(3,5-ジニトロフェニル)−5−ヒドロキシ−1−メチルピラゾール0.65g(2.5mmol)と水酸化ナトリウム0.15g(3.8mmol)をエタノール5mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、35%ホルマリン溶液0.5g(5.5mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。これに、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム0.45g(2.5mmol)を室温で投入し、2時間攪拌した。反応後、35%塩酸2.5g(25mmol)を滴下した。さらに水15mlを加え、析出した結晶を濾取した後、水10mlで2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物0.9g(収率89.3%)を褐色結晶として得た。
LC−MS(EI):m/z=432(M+),276(base)、
融点:192−194℃
Claims (6)
- nが0である、請求項1記載の5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
- nが2である、請求項1記載の5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
- R2で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基である、請求項1乃至3の何れか1項に記載の5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
- R2で表される電子吸引性基がシアノ基である、請求項1乃至3の何れか1項に記載の5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
- R2で表される電子吸引性基がアルコキシカルボキシル基又はカルボキシル基ないしはその金属塩である、請求項1乃至3の何れか1項に記載の5−ヒドロキシ−4−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
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