KR20070003964A - 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

일반식 (1)로 표시되는 피라졸류에, 염기 및 포름알데히드의 존재 하에 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물을 반응시킴으로써 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 제조한다. 이 방법에 의하면, 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 간편하게, 또한 수율좋게 제조할 수 있다. 또한, 특수한 장치나 고가의 촉매, 전이 금속 등을 사용하지 않고, 간편하고 또한 온화하게, 단일 공정으로 수율좋게 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 제조할 수 있고, 또한, 촉매 등에 유래하는 유해 폐기물도 실질적으로 생성하지 않기 때문에 환경에도 친화적이고, 공업적 이용 가치가 높다.
피라졸, 촉매, 전이 금속, 황 화합물, 환경 친화

Description

5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING 5-HYDROXY-4-THIOMETHYLPYRAZOLE COMPOUND}
본 발명은 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 얻어지는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물은 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용하다.
4-티오메틸피라졸 화합물의 제법으로는 4-클로로메틸피라졸 화합물과 황 화합물을 반응시키는 방법이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조).
이 반응의 원료로서 사용되는 4-클로로메틸피라졸 화합물을 얻기 위해서는, 예를 들면 대응하는 β-케토에스테르류와 히드라진류의 폐환 반응에 의하여, 일단 4번 위치에 메틸기를 갖는 피라졸 화합물을 합성한 후, 이 메틸기를 클로로화하여 클로로메틸기로 하지 않으면 안되고, 4-티오메틸피라졸 화합물을 얻기 위해서는 이 클로로메틸기를 유기 황 화합물과 더 반응시킬 필요가 있다(특허 문헌 1 참조). 그러나, 이러한 방법에서는 반응이 다단계에 걸치고, 또한 피라졸 4번 위치의 메틸기를 선택적으로 모노 할로겐화하는 것이 곤란하기 때문에 수율도 좋지 않고, 따라서 4-티오메틸피라졸 화합물의 공업적 제법으로서 만족할 수 있는 것은 아니었다.
상기 방법의 원료인 4-클로로메틸피라졸 화합물의 제법으로는 4번 위치 무치환의 피라졸 화합물을 직접 클로로메틸화하는 방법도 알려져 있는데(비특허 문헌 1 참조), 이 반응은 암원성 물질인 비스(클로로메틸)에테르의 부생을 동반하기 때문에, 공업적 제법으로서는 문제가 많으므로 채용하기 어렵다.
또한, 피라졸 화합물을 직접 티오메틸화하는 반응은 알려져 있지 않다.
(특허 문헌 1) 국제 공개 WO 2004/013106호 공보
(비특허 문헌 1) 저널 오브 케미컬 소사이어티(Journal of Chemical Society), 1205-1208쪽, (1955년)
발명의 개시
상기한 종래의 기술에서의 결점을 해결한 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 간편하고, 또한 수율좋게 제조하는 방법이 요망되었다.
상기와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자가 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 제조하는 방법에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 의외로 하기 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물에, 염기 및 포름알데히드의 존재 하에 하기 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물을 반응시킴으로써 하기 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물이 생성되는 것을 발견하고, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 구성을 갖는 본 발명의 방법에 의하면, 하기 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸화합물로부터 특수한 반응 장치 또는 고가의 촉매 혹은 전이 금속을 사용하지 않고, 간편한 사용 방법으로 또한 온화한 조건 하에서 단일 공정으로 수율좋게 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물이 생성된다. 게다가, 본 발명의 방법에서는 촉매 혹은 전이 금속에 유래하는 유해한 폐기물도 실질적으로 생성되지 않기 때문에, 환경에도 친화적이고, 공업적인 이용 가치가 높다.
더불어, 본 발명의 방법에서의 용매로서 물을 사용하는 태양에 의하면, 환경에도 더욱 친화적이고, 공업적인 이용 가치가 높은 방법이 된다.
(본 발명의 양태)
본 발명은, 예를 들면, 하기의 [1]∼[6]의 양태를 포함한다.
[1] 일반식 (1)
Figure 112006068331753-PCT00001
(식 중, R1은 수소 원자, 알킬기, 치환기를 가져도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가져도 되는 복소환기를 나타내고, R2는 전자 흡인성 기를 나타낸다)
로 표시되는 피라졸류에, 염기 및 포름알데히드의 존재 하에 일반식 (2)
Figure 112006068331753-PCT00002
(식 중, X는 수소 원자 또는 금속을 나타내고, R3은 알킬기, 치환기를 가져도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가져도 되는 복소환기를 나타내고, n은 0 또는 2를 나타낸다)
로 표시되는 황 화합물을 반응시키는 것에 의한, 일반식 (3)
Figure 112006068331753-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3, n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
[2] n이 0인, [1]항 기재의 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
[3] n이 2인, [1]항 기재의 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
[4] R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 트리플루오로메틸기인, [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
[5] R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 시아노기인, [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
[6] R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 알콕시카르복실기 또는 카르복실기 내지는 그 금속염인, [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 이하의 기재에서 양의 비를 나타내는「부」및「%」는 특별히 예고하지 않는 한 질량 기준으로 한다.
(5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법)
본 발명은, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물에, 염기 및 포름알데히드의 존재 하에 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(이성체)
본 발명에서 원료로서 사용되는 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물, 및 생성물인 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물은 케토-엔올 호변이성체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서는 원료 화합물 및 생성물의 구조는 일반식 (1) 또는 일반식 (3)과 같이 엔올체로 대표시켜서 표기하는 것으로 하지만, 실제로는 용해하는 용매 등에 의해 케토-에놀 호변 이성체의 조성비가 다른 경우가 있고, 그러한 경우에도, 케토체/엔올체 어느 이성체도 본 발명의 방법의 원료 및 생성물에 포함된다.
(5-히드록시피라졸 화합물)
먼저, 본 발명에서 원료로서 사용하는 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물에 대해 설명한다.
일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물을 얻는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 즉, 이하에 예시하는 방법의 어느 것을 사용해도 되고, 또한, 다른 방법을 사용해도 된다.
(합성 방법의 예시)
이 5-히드록시피라졸 화합물의 합성 방법에 관해서는, 예를 들면 야마나카 히로시 등 저, "헤테로환 화합물의 화학", 제5장(1988년, 고단샤 사이언티픽), J. A. Joule, K, Mills저, "핸드북 오브 헤테로사이클릭 케미스트리 세컨드 에디션(Handbook of Heterocyclic Chemistry 2nd edition)", Chapter 4.3.2.3(2000년, Pergamon) 등을 참조할 수 있다.
예를 들면, 대응하는 β-케토에스테르 화합물을 히드라진류와 반응시키는 방법, 구체적으로는 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산 에틸과 메틸히드라진을 수용매에서 2 시간 가열 환류하면, 수율 49%로 1-메틸-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸을 합성할 수 있는데, 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 제27권, 243쪽(1990)에 보고되어 있다.
마찬가지로, 옥살로아세트산 디에스테르류와 히드라진류를 반응시킴으로써 3-(알콕시카르보닐)-5-히드록시피라졸 화합물을 얻는 방법, 또한 얻어진 화합물의 알콕시카르보닐기를 시아노기로 변환하는 방법에 대해, 일본 특개평10-287654호 공보에 상세한 설명이 있다.
또한, α-시아노숙신산류와 디아조늄염류의 반응에서, 3-시아노-5-히드록시피라졸 화합물을 얻는 방법도 일본 특공소51-33556호에 기재되어 있다.
(치환기 R1)
본 발명의 방법의 원료 화합물인 5-히드록시피라졸 화합물을 나타내는 일반식 (1)에서는, 일반식 (1) 중의 R1으로 나타내는 치환기로는 이하의 것을 예시할 수 있다.
(1) 수소 원자;
(2) 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 탄소 수 1∼6(이하, 탄소 수에 대해서는, 예를 들면 탄소 수 1∼6의 경우이면, 이것을「C1∼C6」와 같이 약기한다) 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
(3) 페닐기, 나프틸기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 단환 또는 축합환의 방향족 탄화수소기. 이 방향족 탄화수소기는 하기 (3.1)∼(3.21) 등의 치환기를 1 이상 가져도 된다.
(3.1) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자;
(3.2) 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
(3.3) 히드록실기;
(3.4) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(3.5) 예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
(3.6) 예를 들면, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(3.7) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기;
(3.8) 카르복실기
(3.9) 또는, 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(3.10) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(3.11) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴카르보닐기,
(3.12) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기;
(3.13) 니트로기;
(3.14) 아미노기;
(3.15) 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(3.16) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐아미노기;
(3.17) 예를 들면, 히드록시카르보닐메틸기, 1-히드록시카르보닐에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 히드록시카르보닐(C1∼C6 알킬)기;
(3.18) 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 1- 메톡시카르보닐에틸기, 1-에톡시카르보닐에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐-(C1∼C6 알킬)기;
(3.19) 예를 들면, 아미노카르보닐메틸기, 1-아미노카르보닐에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 아미노카르보닐(C1∼C6 알킬)기;
(3.20) 예를 들면, 메틸아미노카르보닐메틸기, 1-메틸아미노카르보닐에틸기, 1-에틸아미노카르보닐에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)아미노카르보닐(C1∼C6 알킬)기;
(3.21) 시아노기 등.
(4) 예를 들면, 푸릴기, 벤조푸릴기, 피리딜기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 옥사졸일기, 벤조옥사졸일기, 티아졸일기, 벤조티아졸일기, 이소옥사졸일기, 티아디아졸일기, 피라질기, 피리미딘일기, 인돌일기, 퀴놀린일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 벤조이미다졸일기, 트리아졸일기, 트리아진일기 등으로 대표되는, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 방향족 복소환기. 이 방향족 복소환기는 하기 (4.1)∼(4.19) 등의 치환기를 1 이상 가져도 된다.
(4.1) 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
(4.2) 히드록실기;
(4.3) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(4.4) 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
(4.5) 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(4.6) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기;
(4.7) 카르복실기,
(4.8) 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(4.9) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(4.10) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자;
(4.11) 니트로기;
(4.12) 아미노기;
(4.13) 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(4.14) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐아미노기;
(4.15) 시아노기;
(4.16) 포르밀기;
(4.17) 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(4.18) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴 카르보닐기;
(4.19) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기.
(5) 예를 들면, 히드로푸릴기, 피란일기, 티오란일기, 티아닐기, 피롤리딘일기, 인돌린일기, 피페리딘일기, 이미다졸리딘일기, 피페라진일기 등으로 대표되는, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 방향족성을 갖지 않는 복소환기. 이 방향족성을 갖지 않는 복소환기는 하기 (5.1)∼(5.19) 등의 치환기를 1 이상 가져도 된다.
(5.1) 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
(5.2) 히드록실기;
(5.3) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(5.4) 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
(5.5) 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(5.6) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기;
(5.7) 카르복실기,
(5.8) 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(5.9) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(5.10) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자;
(5.11) 니트로기;
(5.12) 아미노기;
(5.13) 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(5.14) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐아미노기;
(5.15) 시아노기;
(5.16) 포르밀기;
(5.17) 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(5.18) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴카르보닐기,
(5.19) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 갖고 있어도 된다.
(바람직한 치환기 R1)
상기한 중에서도, 입수 용이성의 점에서는, 치환기 R1으로는 이하의 것을 적합하게 사용할 수 있다.
메틸로 대표되는 C1∼C6 알킬기; 페닐로 대표되는, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14의 방향족 탄화수소기가 바람직하고, 특히 메틸기, 페닐기가 바람직하다.
(전자 흡인성 기 R2)
일반식 (1) 중의 R2로 표시되는 전자 흡인성 기란, 유기(誘起) 효과에 의해 상대로부터 전자를 끌어 당기는 원자단 및 그들 원자단을 갖는 방향족 탄화수소기 또는 그들 원자단을 갖는 방향족 복소환기를 의미한다. 이 전자 흡인성 기 R2로는, 구체적으로는 이하의 것을 예시할 수 있다.
(1) 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기; 카르복실기, 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는 카르복실기의 금속염;
(2) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(3) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자; 니트로기; 포르밀기;
(4) 예를 들면, 메틸카르보닐기(아세틸기), 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(5) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴 카르보닐기;
(6) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기;
(7) 예를 들면, 아미노카르보닐기, 메틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노카르보닐기; 시아노기;
(8) 예를 들면, 클로로페닐기(예를 들면, 2,4-디클로로페닐기), 카르복시페닐기, 니트로페닐기 등의, 상기의, 유기 효과에 의해 상대로부터 전자를 끌어 당기는 원자단을 치환기로서 1 이상 갖는 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 방향족 탄화수소기;
(9) 예를 들면, 클로로푸릴기, 클로로벤조푸릴기, 클로로피리딜기, 클로로티에닐기, 카르복실벤조티에닐기, 니트로옥사졸일기, 시아노벤조옥사졸일기, 클로로티아졸일기, 클로로벤조티아졸일기, 아세틸이소옥사졸일기, 벤조일티아디아졸일기, 클로로피라질기, 클로로피리미딘일기, 클로로인돌일기, 클로로퀴놀린일기, 아미노카르보닐피라졸일기, 메틸아미노카르보닐이미다졸일기, 트리플루오로메틸벤조이미다졸일기, 메톡시카르보닐트리아졸일기, 클로로트리아진일기 등으로 대표되는, 상기의, 유기 효과에 의해 상대로부터 전자를 끌어 당기는 원자단을 치환기로서 1 이상 갖는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 방향족 복소환기, 등을 예시할 수 있다.
(바람직한 전자 흡인성 기 R2)
상기한 중에서도, 염기 존재 하라고 하는 반응 조건 하에서의 안정성, 및 그것에 수반되는 수율의 안정성의 점에서는, 전자 흡인성 기 R2로는 이하의 것을 적합하게 사용할 수 있다.
트리플루오로메틸로 대표되는 C1∼C6 할로알킬기; 2,4-디클로로페닐로 대표되는, 유기 효과에 의해 상대로부터 전자를 끌어 당기는 원자단을 치환기로서 1 이상 갖는 환을 구성하는 원자 수가 6∼14의 방향족 탄화수소기; 시아노기가 바람직하고, 특히 트리플루오로메틸기, 2,4-디클로로페닐기, 시아노기가 바람직하다.
(바람직한 5-히드록시피라졸 화합물)
따라서, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물로는, 구체적으로 예를 들면, 5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시피라졸, 3-아세틸-5-히드록시피라졸, 3-벤조일-5-히드록시피라졸, 5-히드록시-3-(3-피리딜카르보닐)피라졸, 3-시아노-5-히드록시피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-클로로-5-히드록시-1-메틸피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-니트로피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-(2-티에닐카르보닐)피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-(3-피리딜카르보닐)피라졸, 3-디메틸아미노카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸, 3-(4-에톡시카르보닐페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-(3,5-디니트로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-(4-디메틸아미노카르보닐)-5-히드록시-1-메틸페닐피라졸, 5-히드록시-1-n-프로필-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-시아노-1-n-헥실-5-히드록시피라졸, 1-t-부틸-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-t-부틸-3-(4-카르복시페닐)-5-히드록시피라졸, 3-(4-아세틸페닐)-1-t-부틸-5-히드록시피라졸, 1-t-부틸-3-(4-시아노페닐)-5-히드록시피라졸, 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸, 1-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-히드록시피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(2-메틸페닐)피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(2-메톡시메틸페닐)피라졸, 1-(4-아세틸페닐)-3-에톡시카르보닐-5-히드록시피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)피라졸, 5-히드록시-1-(2-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-3-트리플루오로메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸, 1-(4-에톡시카르보닐페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-디메틸아미노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-아세틸아미노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-메톡시카르보닐메틸페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-시아노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(2-나프틸)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(2-벤조티아졸릴)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-1-(2-피리딜)-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-1-(2-피리미딜)-3-트리플루오로메틸피라졸 등을 들 수 있다.
(황 화합물)
계속해서, 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물에 대해 설명한다.
일반식 (2) 중의 R3로 표시되는 치환기로는 이하의 것을 예시할 수 있다.
(1) 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 단환 또는 축합환의 방향족 탄화수소기(이 방향족 탄화수소기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
(2) 히드록실기;
(3) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(4) 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
(5) 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(6) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기; 카르복실기, 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(7) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(8) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기;
(9) 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(10) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬카르보닐아미노기; 시아노기; 포르밀기;
(11) 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(12) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴카르보닐기;
(13) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 갖고 있어도 된다);
(14) 예를 들면, 푸릴기, 벤조푸릴기, 피리딜기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 옥사졸일기, 벤조옥사졸일기, 티아졸일기, 벤조티아졸일기, 이소옥사졸일기, 티아디아졸일기, 피라질기, 피리미딘일기, 인돌일기, 퀴놀린일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 벤조이미다졸일기, 트리아졸일기, 트리아진일기 등으로 대표되는, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 방향족 복소환기(이 방향족 복소환기는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기);
(15) 히드록실기;
(16) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(17) 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
(18) 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(19) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기;
(20) 카르복실기, 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(21) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(22) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기;
(23) 예를 들면 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(24) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐아미노기; 시아노기; 포르밀기;
(25) 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(26) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴카르보닐기;
(27) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 갖고 있어도 된다)이나, 예를 들면 히드로푸릴기, 피란일기, 티오란일기, 티아닐기, 피롤리딘일기, 인돌린일기, 피페리딘일기, 이미다졸리딘일기, 피페라진일기 등으로 대표되는, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 방향족성을 갖지 않는 복소환기(이 복소환기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기; 히드록실기;
(28) 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
(29) 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
() 예를 들면 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)-(C1∼C6 알킬)기;
(30) 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기; 카르복실기, 또는 그 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
(31) 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
(32) 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기;
(33) 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의, 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기;
(34) 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피온일아미노기, 부티릴아미노기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐아미노기; 시아노기; 포르밀기;
(35) 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, 직쇄 또는 분기 (C1∼C6 알킬)카르보닐기;
(36) 예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의, 환을 구성하는 원자 수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10의 아릴카르보닐기;
(37) 예를 들면, 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 푸릴카르보닐기 등의, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항 원자로서 1∼4개 갖는 환을 구성하는 원자 수가 5∼14, 바람직하게는 5∼10의 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 갖고 있어도 된다)를 포함하는 방향족성을 갖거나 또는 갖지 않는 복소환기 등.
(기 X)
그리고, 일반식 (2) 중의 X는, 예를 들면 수소 원자; 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속, 또는 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리토류 금속 등으로 대표되는 금속 원자를 나타낸다.
일반식 (2) 중의 n이 0인 경우에는 티올류 또는 그 염을 나타내는 것이고, n이 2인 경우에는 술핀산류 또는 그 염을 나타내는 것이다.
당반응에 사용할 때의 황 화합물은 일반식 (2) 중의 X가 수소 원자이어도, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속 및 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리토류 금속 등의 금속염이어도 되고, 또한, 황 화합물이 티올류(즉, 일반식 (2) 중의 n이 0인 화합물)인 경우에는, 해당하는 할로겐화 알킬과 티오우레아와의 반응에 의해 용이하게 조제되는, 이소티우로늄염 등으로 대표되는 티올류를 생성하는 전구체를, 동일 반응 용기 중에서 가수분해 함으로써 당 반응의 원료로 해야 할 티올류를 계 내에서 형성하여 사용해도 된다.
(황 화합물의 구체예)
따라서, 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물로는, 구체적으로 예를 들면, 나트륨 티오메톡시드, 나트륨 티오에톡시드, 2-부탄티올, 티오페놀, 2-에틸티오페놀, 4-메톡시티오페놀, 4-클로로티오페놀, 4-니트로티오페놀, 4-디메틸아미노티오페놀, 4-시아노티오페놀, 4-아세틸티오페놀, 2-메르캅토피리딘, 2-메르캅토벤조옥사졸, 2-메르캅토벤조티아졸이나, n-헥실티오카르복사미딘 염산염, 벤질티오카르복사미딘 염산염, [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 등으로 대표되는 이소티우로늄염, 벤젠술핀산나트륨, p-톨루엔술핀산나트륨 등을 들 수 있다.
(반응 방법)
다음에, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물과 일반식 (2)로 표시되는 황 화합물을 반응시키고, 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 제조하는 방법에 대해 설명한다.
(포름알데히드)
상기 반응은 포름알데히드의 존재 하에 행해진다. 당 반응에 사용하는 포름알데히드는, 특별히 형태를 묻는 것이 아니고 어느 형태라도 상관없지만, 시판품으로서 입수 용이한 35% 포르말린으로 대표되는, 35∼50%의 포름알데히드의 수용액이나, 파라포름알데히드(포름알데히드의 중합체로서, 가수분해함으로써 계 내에서 포름알데히드를 생성하기 때문에, 포름알데히드의 등가체로서 사용할 수 있다)의 사용이 조작적으로도 간편해서 바람직하다.
(사용량)
포름알데히드의 사용량으로는 일반식 (1)로 표시되는 원료 화합물 1 당량에 대하여 당량 이상이면 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 원료 화합물 1 몰에 대하여 통상 1.0∼5.0 당량, 바람직하게는 1.0∼3.0 당량의 범위이면 된다.
일반식 (2)로 표시되는 황 화합물은, (1)의 원료 화합물의 당량 이상이면 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 원료 화합물 1몰에 대해 통상 1.0∼2.0 당량, 바람직하게는 1.0∼1.2 당량의 범위이면 된다.
(염기)
본 발명에서의 반응은 염기의 존재 하에 행해진다. 당 반응에 사용하는 염기로는 이하의 것을 예시할 수 있다.
(1) 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 수소화 알칼리 금속;
(2) 예를 들면, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 금속 리튬 등의 알칼리 금속;
(3) 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물;
(4) 예를 들면, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 수산화물;
(5) 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염;
(6) 예를 들면, 산화바륨, 산화마그네슘 및 산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 산화물 등으로 대표되는 무기 염기; 및 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드;
(7) 예를 들면, 부틸리튬 등의 알킬 금속 등으로 대표되는 유기 염기.
상기한 중에서도 입수성의 점 등에서, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 금속 알콕시드이고, 반응을 수용매에서 행함으로써 배수후처리 등의 부하의 경감을 도모할 수 있는 점에서는 알칼리 금속 수산화물, 그 중에서도 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
(염기의 사용량)
염기의 사용량은, 반응이 충분히 진행되는 양이면 어느 것이든 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물(원료 화합물) 1 몰에 대해 1.0∼20 몰, 바람직하게는 1.5∼10 몰, 보다 바람직하게는 1.5∼3.0 몰의 범위를 예시할 수 있다.
(용매)
본 발명의 반응은, 필요에 따라 용매의 존재 하에서 행해도 된다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸요소, 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 프로필렌 카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매류; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 이 용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 염기의 용해성, 반응성의 관점에서, 바람직하게는 물 또는 알콜류를 사용하는 것이 좋고, 특히 물 또는 메탄올 중에서 행하는 것이 바람직하다.
용매량으로는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물(원료 화합물) 1 몰에 대해 통상 0.05∼10 L(리터), 바람직하게는 0.5∼2 L의 범위이면 된다.
(반응 조건)
당 반응의 반응 온도는, 0℃∼사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 20℃∼50℃에서 반응시키고, 특히 실온에서 교반하는 것이 간단하고 수율도 좋다.
당 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상은 1 시간∼10 시간에서 반응은 충분히 완결된다.
당 반응에 의하면, 간편한 사용 방법 또한 온화한 조건 하에서, 수율 좋게 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물을 제조할 수 있다. 얻어지는 일반식 (3)으로 표시되는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물은 의농약 등의 중간원료로서 유용한 화합물이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 한정되지 않는다.
(참고예 1): 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 92.1 g(0.5 mol)을 아세트산 60.1 g(1.0 mol)에 용해시켰다. 교반 하에, 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 35% 메틸히드라진 수용액 65.8 g(0.5 mol)을 1 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 1 시간, 계속해서 80℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 후, 실온으로 냉각하고, 톨루엔 150 mL(밀리리터), 물 600 mL 및 수산화나트륨 48 g(1.2 mol)을 첨가하였다. 분액 후, 얻어지는 수층에 35% 염산 154 g(1.5 mol)을 적하하고, 생성되는 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 물 50 mL로 2회 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 71.8 g(수율; 86.5%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI): m/z=166(M+), 융점: 179-180℃
(참고예 2): 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 18.4 g(0.1 mol)을 아세트산 12.0 g(0.2 mol)에 용해시켰다. 교반 하에, 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 페닐히드라진 11.8 g(0.11 mol)을 0.5 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 1 시간, 계속해서 80℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 후, 실온으로 냉각하고, 물 100 mL를 첨가하였다. 생성하는 결정을 여과하여 취하고, 물 50 mL로 2 회 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 22.3 g(수율; 98.0%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI): m/z=228(M+), 융점: 190-192℃
(참고예 3): 5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸 염산염의 합성
4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 18.4 g(0.1 mol)을 에탄올 20 mL에 용해시켰다. 교반 하에, 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 히드라진 6.0 g(0.12 mol)을 0.5 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 1 시간, 계속해서 환류 온도에서 5 시간 교반하였다. 반응 후, 실온으로 냉각하고, 물 100 mL 및 35% 염산 20.6 g(0.2 mol)을 첨가하였다. 생성되는 결정을 여과하여 취하고, 물 10 mL로 2 회 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 12.8 g(수율; 68.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI): m/z=152(M+)
(참고예 4): 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸의 합성
옥살로아세트산 디에틸 모노나트륨 50.0 g(0.24 mol)을 에탄올 500 mL에 현탁시키고, 아세트산 25 mL를 첨가하였다. 교반 하에, 97% 메틸히드라진 15 g(0.33 mol)을 실온에서 0.5 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 2 시간, 계속해서 환류 온도에서 5 시간 교반하였다. 냉각 후에, 에탄올을 감압하에 증류 제거하고, 아세트산 에틸 200 mL, 물 100 mL를 첨가하였다. 분액 후, 수층을 아세트산 에틸 50 mL로 재추출하고, 수집한 아세트산 에틸층을 물 50 mL, 포화 식염수 50 mL로 차례로 세정하였다. 얻어진 아세트산 에틸층을, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 석출한 결정에 물 100 mL를 첨가하고, 결정을 여과하여 취하였으며, 수 10 mL로 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 29.2 g(수율; 71.8%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI): m/z=170(M+), 125(base), 융점: 151℃
(참고예 5): 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸의 합성
아닐린 5.6 g(0.06 mol)에 물 120 mL, 35% 염산 15 mL를 첨가하고, 용해시켰다. 0∼5℃로 빙냉 교반 하에, 아질산나트륨 4.2 g(0.06 mol)을 용해시킨 물 24 mL를 적하하고, 1 시간 교반하였으며, 염화 벤젠 디아조늄염을 조제하였다. 이어서, 이 디아조늄염의 수용액을 α-시아노숙신산 디에틸 10.2 g(0.06 mol)의 피리딘 120 mL 용액에 빙냉 교반 하에 적하하였다. 적하 후, 빙냉 하에서 1 시간, 계속해서 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 후, 2% 수산화나트륨 수용액 240 mL를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 빙냉 하에, 35% 염산 240 mL에 적하하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 10 mL로 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물의 조결정 8.4 g을 적갈색 결정으로서 얻었다. 이것을 디에틸 에테르-석유 에테르로부터 재결정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 5.7 g(수율; 51.3%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI): m/z=185(M+), 125(base), 융점: 190℃
(참고예 6): 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸의 합성
말론산 에틸 칼륨염 22.1 g(0.13 mol)을 아세트산 에틸 200 mL에 현탁하고, 빙냉 교반 하에, 트리에틸아민 29.14 g(0.29 mol), 염화마그네슘 13.7 g(0.14 mol)을 차례로 첨가하였다. 이 현탁액을 40℃에서 6 시간 교반한 후, 다시 빙냉하고, 반응액이 10℃ 이하를 유지하도록 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 20.9 g(0.1 mol)을 1 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 12 시간 교반을 계속하였다. 반응액에 5% 염산 200 mL를 적하하고, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 50 mL로 2 회, 포화 식염수 30 mL로 차례로 세정한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축에 의해 얻어진 잔류물에 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 교반 하에 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 35% 메틸히드라진 수용액 13.1 g(0.1 mol)을 1 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 1 시간, 계속해서 80℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 실온에 냉각하고, 물 300 mL를 첨가하고, 생성되는 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 물 50 mL로 2 회 세정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 12.3 g(수율: 50.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, CDCl3): δ = 7.53(d; J = 1.8Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 2H), 5.68(s, 1H), 3.54(s, 3H) ppm LC-MS(EI): m/z=242[(M-1)+], 융점: 221-223℃
(참고예 7): 3-(3,5-디니트로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸의 합성
말론산 에틸 칼륨염 11.0 g(0.07 mol)을 아세트산 에틸 100 mL에 현탁하고, 빙냉 교반 하에, 트리에틸아민 14.5 g(0.19 mol), 염화마그네슘 6.9 g(0.08 mol)을 차례로 첨가하였다. 이 현탁액을, 40℃에서 6 시간 교반한 후, 다시 빙냉하고, 반응액이 10℃ 이하를 유지하도록 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 11.5 g(0.05 mol)을 1 시간 걸쳐서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 12 시간 교반을 계속하였다. 반응액에 5% 염산 100 mL를 적하하고, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 50 mL로 2 회, 포화 식염수 30 mL로 차례로 세정한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축에 의해 얻어진 잔류물에 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 교반 하에, 97% 메틸히드라진 2.4 g(0.05 mol)을 실온에서 적하하였다. 적하 후에, 실온에서 1 시간, 계속해서 80℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 실온에 냉각하고, 물 300 mL를 첨가하였으며, 생성하는 결정을 여과하여 취하고, 결정을 물 50 mL로 2 회 세정하였다. 얻어진 결정을 50% 에탄올수로 재결정하고, 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 4.2 g(수율: 30.2%)을 적색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 8.90(t; J = 2.1Hz, 1H), 8.85(d; J = 2.1Hz, 2H), 4.60(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.3-3.4(m, 1H) ppm, LC-MS(EI): m/z=264(M+), 융점: 230-231℃
(참고예 8): 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸의 합성
에탄올 500 mL, 탄산수소나트륨 63.0 g(0.75 mol)을 첨가하고, 실온에서 교반시켰다. 이소부틸렌 가스 84.2 g(1.50 mol)을 불어넣으면서 0.5 시간 후, 70℃로 승온하고, 디클로로포름옥심의 40% 이소프로필에테르 용액 131.3 g(0.5 mol)을 반응액에 서서히 적하하고, 동일 온도에서 8 시간 교반하였다. 25℃ 이하까지 방치하여 냉각하고, 여과에 의해 무기 고체를 제거한 후, 62℃/1.1 kPa로 감압 증류를 행하고, 무색 투명 액체의 3-클로로-4,5-디히드로이소옥사졸 32.3 g(수율 51%)을 무색 투명 액체로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 2.88(s, 2H), 1.41(s, 3H) ppm, LC-MS(EI) m/z=133(M+), 118(base), 비점: 50℃/0.7kPa,
(참고예 9): [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염의 합성
티오요소 16.8 g(0.2 mol)의 에탄올 100 mL(0.51/mol) 용액에, 35% 염산 4.17 g(0.04 mol)을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이소옥사졸 26.7 g(0.2 mol)을 1 시간 걸쳐서 적하하고, 계속해서 30℃에서 3 시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 톨루엔 100 mL를 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하자, 58.3 g의 백색 결정이 석출하였다. 얻어진 조결정에 이소프로필 알콜 300 mL를 첨가하고 결정이 용해될 때까지 가열 후, 서서히 냉각하여 표제 화합물 38.5 g(수율: 92.0%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 4.84(s, 3H), 3.08(s, 2H), 1.46(s, 3H) ppm, 융점: 147℃
실시예 1: 5-히드록시-1-메틸-4-메틸티오메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에, 10% 나트륨티오메톡시드 수용액 7.1 g(10 mmol)을 실온에서 적하하고, 6 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 1.6 g(수율 72.7%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정을 물-메탄올로 재결정하여 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 4.86(br, 1H), 3.64(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.02(s, 3H) ppm, LC-MS(EI): m/z=226(M+), 179(base), 융점: 123-124℃
실시예 2: [(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]벤젠의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 티오페놀 11.0 g(10 mmol)을 실온에서 적하하고, 7 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.2 g(수율 76.4%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정을 n-헥산-2-프로판올로부터 재결정하여 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.1-7.3(m, 5H), 4.86(br, 1H), 3,99(s, 2H), 3.61(s, 3H), LC-MS(EI): m/z=288(M+), 110(base), 융점: 152℃
실시예 3: 3-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 1.6 g(40 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 2.1 g(10 mmol)의 물 10 mL 용액을 실온에서 적하하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 석출한 결정을 여과한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.5 g(수율 80.1%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정을 n-헥산-2-프로판올로 재결정하여 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ=4.88(br, 1H), 4.08(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.91(s, 2H), 1.39(s, 6H) ppm, LC-MS(EI): m/z=309(M+), 177(base), 융점: 115-116℃
실시예 4: 3-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 6.0 g(30 mmol)을 메탄올 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 파라포름알데히드 1.7 g을 투입하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 2.1 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였 다. 반응 후, 35% 염산 5.0g(50mmol)을 적하하였다. 또한, 물 10 mL를 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.6 g(수율 84.1%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼은 실시예 3과 일치하였다.
실시예 5: 3-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸의 합성
실시예 4 기재의 반응에서, 염기를 탄산칼륨 4.2 g(30 mmol)으로 변경한 이외는 실시예 4와 동일한 조작에 의해 표제 화합물 2.3 g(수율 74.2%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼은 실시예 3과 일치하였다.
실시예 6(전자 흡인 기가 트리플루오로메틸기의 양태): 4-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 8.3 g(50 mmol)과 수산화나트륨 3.0 g(75 mmol)을 물 50 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 8.5 g(100 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에, p-톨루엔술핀산나트륨 9.0 g(50 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 25.0 g(250 mmol)을 적하하였다. 물 100 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 20 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 14.0 g(수율 83.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.62(d; J = 8.4Hz, 2H), 7.39(d; J = 8.4Hz, 2H), 4.85(br, 1H), 4.32(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.44(s, 3H) ppm, LC-MS(EI): m/z=334(M+), 179(base), 융점: 135℃
실시예 7: 4-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 DMF 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 파라포름알데히드 1.7 g을 투입하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 p-톨루엔술핀산나트륨 1.8 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 물 10 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 3.0 g(수율 88.2%)을 백색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼은 실시예 6과 일치하였다.
실시예 8: 4-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸술피닐]톨루엔의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 톨루엔 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 1.7 g을 투입하고, 동 온도에서 24 시간 교반하였다. 이것에, p-톨루엔술핀산나트륨 1.8 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 8 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 물 30 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 5 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 3.0 g(수율 88.2%)을 담황색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR스펙트럼은 실시예 6과 일치하였다.
실시예 9: 3-[(5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸의 합성
참고예 2에서 합성한 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸 2.3 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다(반응액 1). 별도로, 수산화나트륨 1.2 g(30 mmol)의 물 10 mL 용액에 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 2.1 g(10 mmol)을 첨가하고, 1 시간 교반하였다(반응액 2). 반응액 1에 반응액 2를 적하하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 6.0 g(60 mmol)을 적하하였다. 톨루엔 20 mL에서 2 회, 추출 조작을 행하고, 얻어진 톨루엔층을 물 10 mL, 포화 식염수 10 mL로 차례로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 상태, 톨루엔을 증류 제거하고, 표제 화합물 3.3 g(수율 89.2%)을 점성 물질로서 얻었다. 이 점성 물질을 실온 하에 2 일 방치하자 결정화되었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.3-7.7(m, 4H), 4.90(br, 1H), 4.16(s, 2H), 2.92(s, 2H), 1.37(s, 6H) ppm, 융점: 89-92℃
실시예 10: 4-[(5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸술포닐]벤젠의 합성
참고예 2에서 합성한 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸 2.3 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 벤젠술핀산나트륨 1.6 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 6.0 g(60 mmol)을 적하하였다. 톨루엔 20 mL로 2 회, 추출 조작을 행하고, 얻어진 톨루엔층을 물 10 mL, 포화 식염수 10 mL로 차례로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 상태, 톨루엔을 증류 제거하고, 표제 화합물 3.4 g(수율 88.1%)을 점성 물질로서 얻었다. 이 점성 물질을 실온 하에 2 일 방치하자 결정화되었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.3-7.9(m; 10H), 4.91(br, 1H), 4.44(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.44(s, 3H) ppm, 융점: 122-123℃
실시예 11: 3-[(5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이소옥사졸의 합성
참고예 3에서 합성한 5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸 염산염 1.9 g(10 mmol)과 수산화나트륨 1.2 g(30 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다(반응액 1). 별도로, 수산화나트륨 1.2 g(30 mmol)의 물 10 mL 용액 에 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이소옥사졸로-3-일)]티오카르복사미딘 염산염 2.1 g(10 mmol)을 첨가하고, 1 시간 교반하였다(반응액 2). (반응액 1)에 (반응액 2)를 적하하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 6.0 g(60 mmol)을 적하하였다. 이어서, 탄산수소나트륨을 반응액의 pH가 7이 되도록 조심스럽게 첨가하였다. 아세트산 에틸 20 mL로 2 회, 추출 조작을 행하고, 얻어진 톨루엔층을 물 10 mL, 포화 식염수 10 mL로 차례로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 상태, 아세트산 에틸을 증류 제거하고, 표제 화합물 2.4 g(수율 81.3%)을 점성 물질로서 얻었다. 이 점성 물질을 실온 하에 2일 방치하자 결정화되었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 5.35(s; 1H), 4.86(br, 1H), 4.10(s, 2H), 2.92(s, 2H), 1.39(s, 6H) ppm, LC-MS(EI): m/z=320(M+), 163(base), 융점: 131-133℃
실시예 12 : 3-[(5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸로-4-일)-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 3에서 합성한 5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸 염산염1.9 g(10 mmol)과 수산화나트륨 1.2 g(30 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 p-톨루엔술핀산나트륨 1.8 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 물 20 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 10 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.67 g(수율 83.2%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.62(d; J = 8.1Hz, 2H), 7.37(d; J = 8.1Hz, 2H), 5,34(s, 1H), 4.88(s, 1H), 4.34(s, 2H), 2.43(s, 3H) ppm, LC-MS(EI): m/z=295(M+), 163(base), 융점: 130-133℃
실시예 13: 4-[(3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸로-4-일)-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 5에서 합성한 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸 1.8 g(10 mmol)과 수산화나트륨 0.6 g(15 mmol)을 물 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 p-톨루엔술핀산나트륨 1.8 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 물 20 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 20 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 3.0 g(수율 85.7%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.4-7.7(m; 9H), 4.86(s, 1H), 4.40(s, 2H), 2.46(s, 3H) ppm, LC-M(EI): m/z=353(M+), 197(base), 융점: 214℃
실시예 14: 4-[(3-카르복시-5-히드록시-1-페닐피라졸로-4-일)-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 4에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-에톡시카르보닐피라졸 1.7 g(10 mmol)과 수산화나트륨 1.2 g(30 mmol)을 물 20 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 35% 포르말린 용액 1.7 g(20 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 p-톨루엔술핀산나트륨 1.8 g(10 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후 35% 염산 5.0 g(50 mmol)을 적하하였다. 물 30 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 20 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.6 g(수율 82.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, MeOH-d4): δ = 7.52(d; J = 8.1Hz, 2H), 7.33(d; J = 8.1Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.42(s, 3H) ppm, LC-MS(EI) m/z=310(M+), 155(base), 융점: 228℃
실시예 15: 4-{[3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸로-4-일]-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 6에서 합성한 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸 1.3 g(5 mmol)과 수산화나트륨 0.3 g(7.5 mmol)을 에탄올 5 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 35% 포르말린 용액 1.0 g(11 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에 p-톨루엔술핀산나트륨 0.9 g(5 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 2.5 g(25 mmol)을 적하하였다. 물 15 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 10 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 2.1 g(수율 90.3%)을 담황색 결정으 로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, CDCl3): δ = 7.0-7.4(m, 7H), 4.24(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.50(br, 1H), 2.43(s, 3H) ppm, LC-MS(EI): m/z=410[(M-1)+], 255(base), 융점: 209℃
실시예 16: 4-{[3-(3,5-디니트로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸로-4-일]-메틸술포닐]톨루엔의 합성
참고예 4에서 합성한 3-(3,5-디니트로페닐)-5-히드록시-1-메틸피라졸 0.65 g(2.5 mmol)과 수산화나트륨 0.15 g(3.8 mmol)을 에탄올 5 mL에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 35% 포르말린 용액 0.5 g(5.5 mmol)을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이것에, p-톨루엔술핀산나트륨 0.45 g(2.5 mmol)을 실온에서 투입하고, 2 시간 교반하였다. 반응 후, 35% 염산 2.5 g(25 mmol)을 적하하였다. 물 15 mL를 더 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 물 10 mL로 2 회 세정하였다. 온풍 건조기로 건조함으로써 표제 화합물 0.9 g(수율 89.3%)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 값(300MHz, CDCl3): δ = 8.88(t; J = 2.1Hz, 1H), 8.52(d; J = 1.8Hz, 2H), 7. 55(d; J = 8.1Hz, 2H), 7.16(d; J = 8.1Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 3.85(br, 1H), 3.76(s, 3H), 2.31(s, 3H) ppm, LC-MS(EI): m/z=432(M+), 276(base), 융점: 192-194℃
5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 신규한 공업적 제조법이 제공된다. 본 발명의 방법에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 5-히드록시피라졸 화합물로부터 특수한 반응 장치 또는 고가의 촉매 혹은 전이 금속을 사용하지 않고, 간편한 사용 방법 또한 온화한 조건 하에서, 단일 공정으로 수율좋게 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물이 생성한다. 게다가, 촉매 혹은 전이 금속에 유래하는 유해한 폐기물도 실질적으로 생성하지 않기 때문에, 환경에도 친화적이고, 공업적인 이용 가치가 높다.
또한, 용매로서 물을 사용하는 양태에 의하면, 환경에도 더욱 친화적이고, 공업적인 이용 가치가 높은 것이 된다.

Claims (6)

  1. 일반식 (1)
    Figure 112006068331753-PCT00004
    (식 중, R1은 수소 원자, 알킬기, 치환기를 가져도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가져도 되는 복소환기를 나타내고, R2는 전자 흡인성 기를 나타낸다)로 표시되는 피라졸류에, 염기 및 포름알데히드의 존재 하에 일반식 (2)
    Figure 112006068331753-PCT00005
    (식 중, X는 수소 원자 또는 금속을 나타내고, R3은 알킬기, 치환기를 가져도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가져도 되는 복소환기를 나타내고, n은 0 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 황 화합물을 반응시키는 것에 의한, 일반식 (3)
    Figure 112006068331753-PCT00006
    (식중, R1, R2, R3, n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, n이 0인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 시아노기인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성 기가 알콕시카르복실기 또는 카르복실기 내지는 그 금속염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-4-티오메틸피라졸 화합물의 제조 방법.
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