TWI357899B

TWI357899B - Process for producing 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazo

Info

Publication number: TWI357899B
Application number: TW094110223A
Authority: TW
Inventors: Yukio Uchida
Original assignee: Ihara Chemical Ind Co
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2012-02-11
Also published as: KR20070003964A; UA83910C2; ES2508765T3; BRPI0509353B1; TW200536832A; JP4621939B2; BRPI0509353A; PL1767528T3; MXPA06011130A; US20070185334A1; AU2005228017A1; BRPI0509353A8; MX280092B; CN1938278B; CR8640A; EP1767528A4; AU2005228017B2; NZ550143A; CA2560936C; WO2005095352A1

Description

1357899 九、發明說明： L發明戶斤屬之技術領域;3 技術領域本發明係關於一種5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造 5 方法，且該化合物作為醫藥及農藥之製造中間物非常有用。 I：先前技術3 背景技術依據本發明而得之5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物作為醫藥及農藥之製造中間物非常有用。 10 4-硫曱基D比哇化合物之製法已知有將4-氣曱基σ比。坐化合物與硫化合物反應之方法（參閱專利文獻1)。作為此反應原料使用之4-氣甲基吡唑化合物，舉例來說，可藉由對應的β-酮酯類與聯胺類之環化反應來製得，且一旦合成第4個位置具有曱基之吡唑化合物後，就必須將 15 該甲基氣化成氣曱基；而要獲得4-硫甲基咄唑化合物，則需要再使該氣甲基與有機硫化合物反應（參閱專利文獻1)。然而，藉由此方法來反應需經由多個階段，且因為選擇性地將吡唑第4個位置單齒化非常困難故產率亦不佳，因此作為4 -硫曱基吡唑化合物工業上的製法並無法令人滿意。 20 前述方法之原料之4-氣甲基吡唑化合物之已知製法係將第4個位置無取代之吡唑化合物直接氣曱基化之方法（參閱非專利文獻1)，但此反應因會伴隨產生致癌性副產物雙 (氣曱基）醚，故作為工業上的製法仍有許多問題而難以採用。又，目前尚無將吡唑化合物直接硫甲基化之方法。 (專利文獻1)國際公開W02004/013106號公報 (非專利文獻1)化學學會期刊（Journal of Chemical

Society)，1205-1208 頁，（1955 年） I：發明内容3 發明内容因此’希望能有可解決前述習知技術中的缺點，且可簡便及產率優良地製造5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之方法。有鑒於前述狀況，本發明人反覆研究關於5_羥基_4硫甲基比唾化合物之製造方法，結果，意外地發現可藉由在驗及甲搭之存在下，使以後述__般式⑴表示之5·經基吼。坐化合物’與以後述—般式⑵表示之硫化合物反應來製造以後逑-般式⑶表示之5铺_4硫曱基㈣化合物，並基於此發現而完成本發明。 =有前述組成的本發明方法，可由以後述一般式不之5★基対化合物，不需使用特殊反應裝置、或 ::下，Γ由1ΐΤ屬，以簡便的操作方法且在平穩的 +硫甲基以後述—般式⑶表示之5_經基實質上地生成1:::=因為於本發明之方法中不會環境是有利^ 渡金屬之有_棄物，故對兄疋有利的且工業上的利用價值高。此外，藉由於本發明之方法中樣，而使本發明之古以“使用水作為溶劑之態成為更加地對環境有利且工業上利造方法’其中ϊΐ為2者。之 ^如第⑴中以〜表示之吸電子基為三氟甲基者。之項記載之5，基_4·硫甲基㈣化合物、中⑽2表*之吸1：子基為氰基者。 [6]如第[1]至[3]項記載之之製造方法，^以R2M之吸電;从化合物基或其金屬鹽者。 Μ子基Μ㈣基’或缓 c實施今式3 實施發明的最佳形態以下詳細㈣本發明。於以下記載中，表示及「%」，只要不特別聲明皆為質量基準。」 (5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造方法）本發_關於一種5_羥基_4硫甲基。比唑化方法，而該化合物般式⑶表示，且該製造方法t 徵係.在驗及甲搭之存在下，使以一般式⑴表示之㈣ t坐化合物，與以—般_)表示之硫化合物反庫。q (異構體） ~ 於本發明中作為原料使用之以一般式⑴表示之吼吐化合物及生成物之以—般式⑶表示之5•膝4·硫甲^ t坐化合物係’存在有酮，醇互變異構體。於本說明= 中，原料化合物及生成物之構造雖如—般式⑴或—般式二般以稀醇體為代表來表示，但實際上會有依溶解之溶劑而㈣-烯醇互變異構體之組成比不同的情況，而即使於:此本發明之原料化之情況，體/烯醇體任-異構體皆包含於合物及生成物中。 (5-經基吼η坐化合物）百先，祝明於本發明中作為原料使用且以 5示之5-羥基吡唑化合物。飞（1)表以-般式⑴表示之5•經基〇比嗤化合物之製特別限制。即，使用以π奧7丨L ^ 並無 I使用以下舉例的方法中任一者皆可，又，亦可使用其他方法。 (合成方法之舉例） 1〇㈣此5·躲料化合物之合成方法，舉例來說，可參閱山中宏等著，”雜環化合物之化學”，第5章(1988年，講談杜幻；；A lGule K麻8著‘雜環化 ;手冊第 2 版（Handbook of Heterocyclic Chemistry 2nd edition)”，Chapter 4.3.2.3(2000年，pergamon)等。 15 前述5_羥基吡唑化合物之合成方法可舉例如使對應的 β-酮酯化合物與聯胺類反應之方法，具體來說，於雜環化學期刊（Journal of Heterocyclic Chemistry),第 27卷，243頁中指出若將4,4,4，-三氟乙醯醋酸乙酯與甲基聯胺以水當溶劑加熱迴流2小時，可以49%之產率合成1-曱基-5羥基-3-三 20 氟甲基吼0坐。同樣地’於特開平10-287654號公報中有詳細說明關於藉由將草醋酸二酯類與聯胺類反應，以製得3-(烷氧羰基)-5-羥基η比唑化合物之方法；及再將獲得之化合物的烷氧羰基變換成氰基之方法。 9 1357899 又，於特公昭51 -33556號中亦有記載藉由α-氰基琥珀酸類與重氮鹽類之反應以製得3-氰基-5-羥基吡唑化合物之方法。 ' (取代基心）； 5 於表示本發明方法的原料化合物5-經基吼。坐化合物之 * - 一般式（1)中，以一般式（1)中的心表示之取代基可舉例如下： (1)氫原子； • (2)碳數1~6(以下若提及碳數，例如碳數1~6時，皆將其簡記 10 成「C1〜C6」的樣式）直鏈或分支的C1~C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基等； (3)單環或稠環之芳香族烴基，其構成環之原子數為6~14，且以6~10為佳，例如苯基、蔡基等。而前述芳香族烴基係 15 可具有1個以上之下列（3 . 1)~(3 . 21)等取代基。 (3 . 1)鹵素原子，例如溴、氣、氟、破等； ^ (3.2)直鏈或分支的C1~C6烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基 '正戊基、及正己 sr - 基等； 20 (3 . 3)經基； (3 . 4)直鏈或分支的C卜C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等； (3 . 5)直鏈或分支的C1〜C6羥基烷基，例如羥基曱基、1-羥基乙基等； 10 ’例如二氟甲 (3直鏈或分支的(C1~C成氧基)(C1〜⑽基)基甲氧曱基、1-曱氧乙基、卜乙氧乙基等； (3 . 7)直鏈或分支的C1〜C6_代烷基，例如氟曱基、基、三氟曱基等； 5 (3 . 8)羧基； (3 . 9)或縣之金屬鹽，可讀基之納鹽、鉀鹽、經鹽等齡金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽.、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表· (3 . 10)直鏈或分支的(C1〜C6烷氧基)羰基，例如甲氧羰基乙氧羰基等； & 10 (3 . 11)芳基羰基，其構成環之原子數為6〜14，且以6〜為佳。例如苄醯基、萘羰基等； ‘ (3 . 12)單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5~14’且以5〜10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如吡啶羰基、嘍吩羰 15 基、呋喃羰基等； (3 . 13)硝基； (3 . 14)胺基； (3 · 15)直鏈或分支的單或二(C1〜C6烷基)胺基，例如甲基胺基 '二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等； 20 (3 . 16)直鏈或分支的（C1〜C6烷基）羰基胺基，例如乙酿胺基、丙醯胺基、丁醯胺基等； (3 . 17)直鏈或分支的羥基羰基(C1-C6烷基)基，例如羥基幾基曱基、1-羥基羰基乙基等； (3 . 18)直鏈或分支的(C1〜C6烷氧基)羰基-(C1〜C6烷基)基， 11 1357899 例如甲氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基等； (3 . 19)直鏈或分支的胺基羰基-(C1~C6烷基)基，例如胺基羰基甲基、1-胺基羰基乙基等； • (3 . 20)直鏈或分支的（C1~C6烷基）胺基羰基-(C1〜C6烷基) :5基，例如甲基胺基羰基甲基、^曱基胺基羰基乙基、卜乙基胺基羰基乙基等； (3 . 21)氰基等。 (4)單環或稠環之芳香族雜環基，其構成環之原子數為 > 5~14,且以5~1〇為佳，並具有丨〜4個選自於氮原子、氧原子、 • 10硫原子中至少1種之雜環原子。可以呋喃基 '苯并呋喃基、 p比咬基、噻吩基、苯并噻吩基、噚唑基、苯并噚唑基、嘍唑基、苯并噻唑基、異噚唑基、嘍二唑基、吡畊基、嘧啶基、吲哚基、喳嘛基、α比唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三嗤基、三畊基等作為代表。而前述芳香族雜環基係可具有i 15個以上之下列（4 . 1)〜(4 . 19)等取代基。 _ (4. 1)直鏈或分支的ci〜C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基等； (4 · 2)羥基； 20 (4 . 3)直鏈或分支的C1〜C6烧氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等； (4.4)直鏈或分支的C1〜C6羥基烷基’例如羥基甲基、羥基乙基等； (4 · 5)直鏈或分支的(C1〜C6烷氧基) (C1〜C6烷基)基，例如 12 1357899 曱氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等； (4 . 6)直鏈或分支的C1〜C6鹵代烷基，例如氟甲基、二氟曱基、三氟甲基等； : (4 . 7)羧基；： 5 (4 . 8)或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表； (4 ..9)直鏈或分支的(C1~C6烷氧基）羰基，例如曱氧羰基、乙氧羰基等； > (4 . 10)鹵素原子，例如溴、氯、氟、碘等； 10 (4 . 11)硝基； (4 . 12)胺基； (4. 13)直鏈或分支的單或二(C1~C6烷基)胺基，例如甲基胺基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等； (4 . 14)直鏈或分支的（C1~C6烷基）羰基胺基，例如乙醯胺 15 基、丙醯胺基、丁醯胺基等； (4 . 15)氰基； I (4 . 16)曱醯基； (4 . 17)直鏈或分支的（C1~C6烷基）羰基，例如曱基羰基、乙甘 ¥山甘 · 丞叛丞寺， 20 (4 . 18)芳基羰基，其構成環之原子數為6~14，且以6~10為佳。例如辛醯基、萘羰基等； (4 . 19)單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5〜14,且以5~10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如吡啶羰基、噻吩羰 13 1357899 5 • • 10 基、呋喃羰基等。 (5)單環或稠環之不具芳香族性質之雜環基，且構成環之原子數為5~14,且以5~10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子，可以氫呋喃基、吡喃基、四氫嚷吩基、嗔σ山基(thianyl)、Β比°各咬基、。引D呆啦基、。瓜σ定基、。米。坐咬基、。瓜D井基等作為代表。而前述不具芳香族性質之雜環基係可具有1個以上之下列（5 . 1)〜(5 . 19)等取代基。 (5. 1)直鏈或分支的C1〜C6烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基等； (5 . 2)羥基； (5 . 3)直鏈或分支的C1~C6烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等； 15 • (5 . 4)直鏈或分支的C1〜C6羥基烷基，例如羥基曱基、羥基乙基等； (5 . 5)直鏈或分支的（C1~C6烷氧基)-(Cl〜C6烷基）基，例如 β - 甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等； (5 . 6)直鏈或分支的C1~C6鹵代烷基，例如氟甲基、二氟甲 20 基、三氟曱基等； (5 . 7)羧基； (5 . 8)或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表； (5 . 9)直鏈或分支的(C1~C6烷氧基）羰基，例如曱氧羰基、 14 1357899 乙氧羰基等； (5 . 10)鹵素原子，例如溴、氯、氟、碘等； (5 . 11)硝基；： (5 . 12)胺基； …： 5 (5 . 13)直鏈或分支的單或二(C1〜C6烷基)胺基，例如甲基胺 * - 基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等； (5 . 14)直鏈或分支的（C1~C6烷基）羰基胺基，例如乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基等； • (5 . 15)氰基； 10 (5 . 16)曱醯基； (5 . 17)直鏈或分支的（C1~C6烷基)羰基，例如甲基羰基、乙基羰基等； (5 . 18)芳基羰基，其構成環之原子數為6〜14，且以6〜10為佳。例如爷醯基、蔡幾基等； 15 (5 . 19)單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5~14,且以5~10為佳，並具有1〜4個選自於氮原子、氧原子、 ® 硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如吡啶羰基、噻吩羰基、咬σ南幾基等。 ‘ 前述不具芳香族性質之雜環基係可具有1個以上之上 20 列（5 . 1)〜(5 . 19)等取代基。 (適宜的取代基&) 以獲得容易性之觀點來看，於上述基團中可較適合地使用下列基團作為取代基R!。宜使用以曱基為代表之C1~C6烷基；以苯基為代表且 15 毒成原子數為6~14之芳香族烴基。特別是以曱基、苯基較佳。卜及電子基r2) 以一般式（1)中的R2表示之取代基電子基係指：藉由誘導效應而可從對手處拉引電子之原子團及具有該等原子團之芳香族烴基或具有該等原子團之芳香族雜環基之意。具體來說，此吸電子基R2可舉例如下： ⑴直鏈或分支的C1~C6鹵代烷基，例如二氟曱基、三氟甲基等；羧基；或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽' 鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表； (2) 直鏈或分支的(C1~C6烷氧基）羰基，例如曱氧羰基、乙氧羰基等； (3) 鹵素原子，例如溴、氣、氟、破等；硝基；甲醯基； (4) 直鏈或分支的（C1-C6烷基）羰基，例如曱基羰基（乙醯基）、乙基羰基等； (5) 芳基碳基，其構成環之原子數為6~i4，且以6~1〇為佳。例如辛醯基、萘幾基等； (6) 單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5~14,且以5〜10為佳，並具有丨〜4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉比啶羰基、重吩羰基、。夫D南截基等； (7) 直鏈或分支的單或二胺基(C1〜C6烷基)胺基羰基，例如胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基等；胺基； (8) 芳香族烴基，其構成環之原子數為6〜14，且以6〜1〇為佳，且具有1個以上之作為取代基的前述藉由誘導效應而可從對手處拉引電子之原子團。可舉例如氯苯基(例如2,4-二氣苯基）、羧基笨基、硝基苯基等； (9)單環或稠環之芳香族雜環基，其構成環之原子數為 5 5~14,且以5~10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子，且具有1個以上之作為取代基的前述藉由誘導效應而可從對手處拉引電子之原子團。可舉例如氯呋喃基、氣苯并呋喃基、氣吡啶基、氣噻吩基、羥基苯并噻吩基、硝基噚唑基、氰基苯并噚唑基、氣噻唑 10 基、氣苯并噻唑基、乙醯異噚唑基、苄醯噻二唑基、氯吡畊基、氯嘧啶基、氯吲哚基、氯喳啉基、胺基羰基吡唑基、曱基胺基羰基咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、甲氧羰基三唑基、氣三。井基等。 (適宜的吸電子基r2) 15 以有鹼存在的反應條件下之穩定性，及取決於穩定性之產率的觀點來看，於上述基團中可較適合地使用下列基團作為吸電子基R2。宜使用以三氟甲基為代表之C1~C6鹵代烷基；以2,4-二氯苯基為代表，且構成環之原子數為6〜14，並具有1個以 20 上之作為取代基的前述藉由誘導效應而可從對手處拉引電子之原子團之芳香族烴基；及氰基。特別是以三氟曱基、 2,4-二氣苯基、及氰基較佳。 (適宜的5-輕基D比。坐化合物）因此，以一般式（1)表示之5-羥基吡唑化合物，具體來 17 說’可舉例如5-經基-3·三氟甲基η比唑、3·乙氧幾基_5·經基 0比。坐、3-乙酿基-5-經基吼嗤、3·爷醯基·5_經基吼唾、5經基-3-(3-吡啶羰基）吡唑、3-氰基-5-羥基„比唑、5羥基曱基-3-三氟曱基吡唑、3·乙氧羰基_5_羥基a甲基吡唑、3氣 -5-羥基-1-甲基吼唑、5-羥基-；u甲基硝基吡唑' 5羥基小甲基-3-(2-嘆吩幾基）t生、5-經基小曱基_3_(3_口比咬幾基) 吡唑、3-二甲基胺基羰基-5-羥基-ϋ-甲基咄唑、5羥基q甲基-3-(4-三氟曱基苯基)吡唑、3-(4_乙氧羰基苯基)5羥基-^ 甲基》比唑、3-(2,4-二氣苯基)-5-經基小曱基咄唑、3_(3 5_二硝基笨基)-5-經基-1-甲基t坐、3-(4-二甲基胺基幾基)_5_經基-1-甲基苯基咣唑、5-羥基-1-正丙基_3·三氟甲基吡唑、3_ 氰基-1-正己基-5-羥基吡唑、1-第三丁基_5_羥基_3_三氟曱基比0坐' 1-第二丁基-3-(4-致基苯基）_5_經基η比唾、3-(4-乙醯苯基）-1-第三丁基-5-羥基》比唑、丨-第三丁基_3_(4_氰基苯基)-5-羥基吡唑、5-羥基-1-苯基_3_三氟甲基咄唑、3_氰基_5_ 羥基-1-苯基吡唑、1-(4-氣苯基)_3-乙氧羰基_5-羥基吡唑' 3-乙氧羰基-5-經基-1-(2-甲基苯基）吼。坐、3_乙氧幾基_5_經基-1-(2-甲氧甲基苯基)吼唑、丨气冬乙醯苯基)_3_乙氧羰基_5_ 羥基咄唑、3-乙氧羰基-5-羥基-i_(3_硝基苯基)吼唑、5_羥基 -1-(2-甲基苯基)-3-三氟甲基咄唑、5•羥基_3_三氟曱基_1(4_ 三氟甲基苯基）°比唑、1-(4-乙氧羰基苯基)_5_羥基_3_三氟甲基吼唑、1-(4-二曱基胺基苯基)_5_羥基_3_三氟甲基„比唑： 1-(4-乙醯胺基苯基）-5-羥基-3-三氟甲基咄唑、ι_(4-甲氧羰基甲基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基吡唑、i_(4_二甲基胺基羰 1357899 基甲基苯基)-5-羥基-3-三氟甲基。比唑、1-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-三氟曱基吡唑、1-(2-萘基)-5-羥基-3-三氟曱基》比唑、 1-(2-苯并噻唑基）-5-羥基-3-三氟曱基咄唑、5-羥基-1-(2-吡啶基)-3-三氟曱基吡唑、5-羥基-1-(2-嘧啶基)-3-三氟甲基吡 5 唑等。 (硫化合物）接下來，說明關於以一般式（2)表示之硫化合物。以一般式（2)中的R3表示之取代基可舉例如下：直鏈或分支的C1~C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 10 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基等；單環或稠環之芳香族烴基，·其構成環之原子數為 6〜14，且以6~ 10為佳，例如笨基、蔡基等。（而該芳香族烴基係可具有1個以上舉例如下之取代基： (1) 直鏈或分支的C1~C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 15 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基； (2) 羥基； (3) 直鏈或分支的C1〜C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；. 20 (4)直鏈或分支的C1~C6羥基烷基，例如羥基甲基、羥基乙基等； (5) 直鏈或分支的（C1〜C6烷氧基)-(C卜C6烷基)基，例如曱氧曱基、甲氧乙基、乙氧乙基等； (6) 直鏈或分支的C1~C6鹵代烷基，例如氟甲基、二氟曱基、 19 1357899 三氟曱基等；羧基；或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表； (7) 直鏈或分支的（C1~C6烷氧基）羰基，例如甲氧羰基、乙氧 5 羰基等； (8) 鹵素原子，例如溴、氣、氟、碘等；硝基；胺基； (9) 直鏈或分支的單或二(C1〜C6烷基)胺基，例如甲基胺基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等； (10) 直鏈或分支的C1〜C6烷基羰基胺基，例如乙醯胺基、丙 10 醯胺基、丁醯胺基等；氰基；曱醯基； (11) 直鏈或分支的（C1〜C6烷基）羰基，例如曱基羰基、乙基羰基等； (12) 芳基羰基，其構成環之原子數為6〜14，且以6~10為佳。例如苄醯基、萘羰基等； 15 (13)單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5〜14,且以5~10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如吡啶羰基、噻吩羰基、呋喃羰基等。）；或雜環基，包含有以下具有或不具有芳香族性質者：單環或稠環之芳香族雜環基，其構成環之 20 原子數為5~14，且以5~10為佳，並具有1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子，且可以呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、哼唑基、苯并。号。坐基、嚷。坐基、苯并嗔。坐基、異哼吐基、嘆二。坐基、 0比σ井基、嘧D定基、吲哚基、。奎琳基、σ比嗤基、咪°坐基、苯 20 1357899 并咪唑基、三唑基、三畊基等作為代表（而該芳香族雜環基係可具有1個以上舉例如下之取代基： (1) 直鏈或分支的C1~C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己 5 基； (2) 羥基； (3) 直鏈或分支的C1〜C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等； (4) 直鏈或分支的C1~C6羥基烷基，例如羥基甲基、羥基乙 10 基等； (5) 直鏈或分支的（C1~C6烷氧基)-(Cl~C6烷基)基，例如甲氧曱基、曱氧乙基、乙氧乙基等； (6) 直鏈或分支的C1〜C6鹵代烷基，例如氟甲基、二氟曱基、三氟甲基等； 15 (7)羧基；或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽為代表； (8) 直鏈或分支的（C1~C6烷氧基)羰基，例如甲氧羰基、乙氧叛丞寺， (9) 鹵素原子，例如溴、氣、氟、碘等；硝基；胺基； 20 (10)直鏈或分支的單或二（C1〜C6烷基）胺基，例如甲基胺基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基％， (11) 直鏈或分支的（C1-C6烷基）羰基胺基，例如乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基等；氰基；曱醯基； (12) 直鏈或分支的（C1~C6烷基)羰基，例如甲基羰基、乙基 21 羰基等； (13) 芳基羰基，其構成環之原子數為6~14，且以6〜10為佳。例如芊醯基、萘羰基等； (14) 單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 5 5~14,且以5~10為佳，並具有1〜4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如吡啶羰基、噻吩羰基、呋喃羰基等。）；或單環或稠環之不具芳香族性質之雜環基，且構成環之原子數為5〜14，且以5〜10為佳，並具有 1~4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原 10 子，且可以氫呋喃基、D比喃基、四氫°塞吩基、嚷β山基 (thianyl)、η比各。定基、13引D朵。林基、。底。定基、°米°坐°定基、°底。井基等作為代表（而該不具芳香族性質之雜環基係可具有1個以上舉例如下之取代基： (1) 直鏈或分支的C1~C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 15 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基；羥基； (2) 直鏈或分支的C1~C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等； (3) 直鏈或分支的C1〜C6羥基烷基，例如羥基曱基、羥基乙 20 基等； (4) 直鏈或分支的（C1~C6烷氧基)-(Cl〜C6烷基)基，例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等； (5) 直鏈或分支的C1〜C6鹵代烷基，例如氟曱基、二氟甲基、三氟甲基等；羧基；或羧基之金屬鹽，可以羧基之鈉鹽、 22 1357899 鉀鹽、链鹽等驗金屬鹽；药鹽、鋇鹽、鎮鹽等驗土金屬鹽為代表； (6)直鏈或分支的（C1〜C6烷氧基)羰基，例如曱氧羰基、乙氧 * 羰基等；： 5 (7)鹵素原子，例如溴、氣、氟、碘等；硝基；胺基； (8) 直鏈或分支的單或二(C1~C6烷基)胺基，例如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等； (9) 直鏈或分支的（C1~C6烷基）羰基胺基，例如乙醯胺基、丙 > 醯胺基、丁醯胺基等；氰基；曱醯基； * 10 (10)直鏈或分支的（C1~C6烷基)羰基，例如甲基羰基、乙基 , \ 叛暴寺， (11) 芳基羰基，其構成環之原子數為6~14，且以6〜10為佳。例如爷醯基、萘羰基等； (12) 單環或稠環之雜環芳基羰基，其構成環之原子數為 15 5~14,且以5〜10為佳，並具有1〜4個選自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種之雜環原子。可舉例如°比。定Μ基、嘆吩罗炭 Β 基、呋喃羰基等。）。 (基X) 然後，一般式（2)中之X係表示，例如氫原子；以鈉、 20 舒、經等驗金屬，或錢、妈等驗土金屬等為代表之金屬原 Ο 當一般式(2)中之η為0時係表示硫醇類或其鹽，而η為2 時則表示亞磺酸類或其鹽。於該反應使用之硫化物，其一般式（2)中之X可為氫原 23 1357899 子，亦可為納、鉀、鐘等驗金屬及鎮、每等驗土金屬等為代表之金屬原子，又，當硫化物為硫醇類（即，一般式(2) 中之η為0之化合物）時’亦可將藉由適用的函化院基與硫脲之反應可輕易調製、且用以生成以異硫服鹽等為代表的硫 5醇類之前驅物，於同—反應容器中水解，藉此於系統内= 成適合作為該反應原料之硫醇類來使用。 (硫化合物之具體例）

因此，以一般式（2)表示之硫化合物具體來說，可舉例如曱氧硫化鈉、乙氧硫化鈉、2_丁烷硫醇、硫酚、2乙基硫酚、4-甲氧硫酚、4-氣硫酚、4_硝基硫酚、4二甲基胺基硫酚、4-氰基硫酚、4-乙醯硫酚、2_巯基吡啶' 2巯基笨并噚唑、2-巯基苯并喀唑；或以正己基硫羧基脒 (n-hexylthiocarboxamidine)鹽酸鹽、罕基硫羧基脒鹽醆鹽、 [5’5-二甲基(4,5-二氫異哼唑_3_基)]硫羧基脒鹽酸鹽為代表之異硫脲鹽；苯亞磺酸鈉、對甲苯亞磺酸鈉等。 (反應方法）接下來，說明關於將以一般式（丨）表示之5羥基π比唑化合物與以一般式（2)表示之硫化合物反應，而製造以—般式 (3)表示之5-羥基-4-硫甲基咄唑化合物之方法。 2〇 (甲醛）前述反應係於甲·的存在下進行。於該反應使用的甲醛雖然無特別限定形態而使用任何形態皆無妨，但使用以令易獲得之35%福馬林市售品為代表的35〜5〇%曱醛水溶液、三聚Μ(係H聚合體’因可藉由水解而於系統内 % 24 1357899 生成甲醛’故可作為適宜。甲醛之等價體使用)’操作簡便而較為 (使用重）曱酸之使用量雖在以相對於以-合物1當量之當量以上即可，但通常以相原：之原料化合物丨莫耳使社㈣當量又式表示 UM.0當量之範圍更佳。 Μ為佳’且以式(2)表示之硫化合物雖在以⑴之原料化合物 10

二Γμ#ρ可’但通f以相對於以—般式表示之原料化 &物莫耳使用i.O〜2.0當量之範圍為佳，且以1〇〜12 範圍更佳。 .田里I (驗）於本發明中之反應係於驗的存在下進行。該反應所使用之鹼可舉以下為例。以：（

15⑴氫化鹼金屬’例如氫化鈉、氫化卸、氫化鐘等； (2)鹼金屬’例如金屬納、金屬卸、金屬鐘等； (3)鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉等；氫氧化鉀、氫氧化鋰 (4)驗土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇、 20 鈣等，· 氫氧化鎂、氫氧化 (5)鹼金屬碳酸鹽，氫卸等；例如碳_、韻鉀、韻錢、碳酸 )驗土金屬氧化物，例如氧化鎖、氧化鎮為代表之無機鹼；及以：（、氧化鈣等) 25 0 1357899 甲氧化鉀、 (7) 金屬烷氧化物，例如甲氧化鈉、乙氧化鈉乙氧化钟、第三丁氧卸等； (8) 烧基金屬，例如丁基經等）為代表之有機鹼。前述驗之中以獲得性的觀點等來看，以驗金屬氣氧化物或金屬烧氧化物為宜；又，以财藉由於水㈣進行反應以減輕排水後處料負荷的觀點來看，⑽”氮氧化物為佳’其中特別是以氫氧化鈉更佳。 (驗之使用量） 10 豸之使用量雖只要S可使反應充分進行的量皆可，但仍可舉例如：以相對於以-般式⑴表示之5經基。比。坐化: 物（原料化合物）1莫耳使用丨.0〜20莫耳之範圍為宜且I 1.5〜10莫耳之範圍為佳，尤以15〜3 〇莫耳之範圍更佳。 (溶劑） 15 本發明之反應可因應需要於溶劑的存在下進行。於該反應中使用之溶劑只要是不阻礙反應者即可，可舉例如水；甲醇、乙醇等醇類；曱笨、茬、氣笨等芳香烴類；二氣曱院、三氣曱院等鹵化脂肪烴類；二曱基曱醯胺（DMF)、二曱基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四曱基脲、六甲基磷醯 20 三胺（HMPA)、碳酸丙烯酯等非質子性極性溶劑類；二乙醚、四氫呋喃、二哼。山等醚系溶劑類；戊醇、正己醇等脂肪烴類等。此溶劑可單獨使用，或作成任意混合比例之混合溶劑來使用。以鹼之溶解性、反應性之觀點來看，宜使用水或醇類，且特別是以於水或甲醇中進行反應為佳。 26 1357899 溶劑量雖只要是能使反應系的搜拌充分進行之量即可，但仍可舉例如：通常以相對於以一般式表示之^基。比唑化合物（原料化合物）1莫耳使用〇〇5~1〇L(公升）之範圍 * 為宜，且以〇.5~2L之範圍為佳。 : 5 (反應條件）該反應之反應溫度雖可舉例如〇t：~使用溶劑之迴流溫度的範圍，但以於2(TC〜50t下反應為佳，且特別是於攪拌既簡單且產率亦佳。 ' 狐 > 該反應之反應時間雖無特別限制，但反應通常於丨小時 10 ~10小時可充分地結束。藉由該反應，可以簡便的操作方法及穩定的條件下，產率良好地製造以一般式（3)表示之5_羥基·4_硫甲基吡唑化合物。製得之以一般式（3)表示之5-羥基_4_硫甲基咄唑化合物係作為醫農藥等之中間原料非常有用之化合物。 15 (實施例） _ 接下來，雖舉出實施例以具體說明本發明化合物之製造方法，但本發明並不因該等實施例而受到任何限定。 (參考例1) : 5-羥基-1-曱基-3-三氟甲基吡唑之合成將4,4,4-二氟乙醢醋酸乙醋92.1g(〇.5mol)溶解於醋酸 20⑻.1“1.011101)中。於攪拌下將溶液冷卻至1CTC以下後，花費1小時將35%甲基聯胺水溶液65.8g(〇.5mol)滴入。滴入後，於室溫攪拌1小時’再繼續於8〇。(：攪拌5小時。反應後，冷卻至室溫’再加入曱笨150mL(毫升）、水600mL及氫氧化鈉48g(1.2mol)。分液後’將35%鹽酸154g(1.5mol)滴入獲得

27 (D 之水層中，並濾取生成之結晶。將結晶以水50mL洗淨2次，並以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物 71.8g(產率：86.5%)。

LC-MS(EI) : m/z=i66(M+);熔點：i79-180°C (參考例2) . 5-發基-1-苯基_3_三敗甲基„比。坐之合成

將4,4,4-三氟乙醯醋酸乙酷18 4g(〇 lm〇1)溶解於醋酸 12.0g(0.2mol)中。於攪拌下將溶液冷卻至1(rc以下後，花費0.5小時將苯基聯胺水溶液11 8g(〇 nm〇1)滴入。滴入後，於室溫攪拌1小時，再繼續於8(rc攪拌5小時。反應後，冷卻至室溫，再加入水l〇〇mL。濾取生成之結晶，以水5〇mL 洗淨2次，並以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物22.3g(產率：98.0%)。

LC-MS(EI) : m/z=228(M+);溶點：i9〇-i92°C (參考例3) : 5-羥基-3-三氟甲基吡唑鹽酸鹽之合成將4,4,4-三氟乙醯醋酸乙酯18 4g(〇 lm〇1)溶解於乙醇 20mL中。於攪拌下將溶液冷卻至1(rc以下後，花費〇 5小時將聯胺水溶液6‘0g(0.12mol)滴入。滴入後，於室溫搜摔時，再繼續於迴流溫度攪拌5小時。反應後，冷卻至室溫，再加入水100mL及35%鹽酸20.6g(0.2mol)。濾取生成之結晶，以水10mL洗淨2次，並以熱風乾燥機乾燥，藉此製得白色結晶之標題化合物12.8g(產率：68.1%)。 LC-MS(EI) ： m/z=152(M+) (參考例4) : 3-乙氧幾基-5-經基-1-甲基。比。坐之合成

將草醋酸乙二酯單鈉50.0g(0.24mol)懸浮於乙醇500mL 中’再加入醋酸25mL。在室溫且於攪拌下花費〇 5小時將 97%甲基聯胺15g(0.33mol)滴入。滴入後，於室溫授掉2小時，再繼續於迴流溫度搜掉5小時β冷卻後’將乙醇減壓蒸餾去除，再加入醋酸乙酯200mL及水l〇〇mL<>分液後，將水層以醋酸乙6曰50mL再萃取，並將加在—起之醋酸乙g旨層以水50mL、飽和食鹽水50mL依序洗淨。將得到之醋酸乙酯層以無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓蒸餾去除。加水1〇〇mL 至析出之結晶中，並濾取結晶，以水1 〇mL洗淨，並以熱風乾燥機乾燥’藉此製得淡黃色結晶之標題化合物29 2g(產率：71.8%)。 LC-MS(EI) : m/z=170(M+) ; 125(base);溶點：151°c (參考例5) · 3-氰基經基-1-笨基η比唾之合成將水120mL及35%鹽酸l5mL加至苯胺5.6g(〇〇6m〇1)中並使其溶解。於冰冷攪拌下，將溶有亞硝酸鈉 4.2g(0.06m〇l)之水24mL·滴入並攪拌1小時，以調製氣化苯重氫鹽。接著，將此重氫鹽水溶液於冰冷攪拌下滴入至α—氛-基琥珀酸二乙酯l〇.2g(〇.〇6m〇i)之吡啶12〇mL溶液中。滴入後，於冰冷之狀況下攪拌1小時，再繼續於室溫攪拌1小時。反應後’加入2%氫氧化鈉水溶液24〇mL，攪拌2小時。接著，將反應液於冰冷之狀況下滴入至35%鹽醪24〇mL+。濾取析出之結晶，以水l〇mL洗淨，並以熱風乾燥機乾燥，藉此製得紅褐色結晶之標題化合物粗結晶8 4g。將其經由二乙謎_ 石油趟再結晶，並以減乾賴賊，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物5.7g(產率：51.3%)。

LC-MS(EI) ’ m/z=185(M+) ; 125(base);炫點：i90°C (參考例6) : 3-(2,4-二氣苯基)-5_羥基_1_甲基咄唑之合成將丙二酸乙酯鉀鹽22.1g(〇.i3m〇l)懸浮於醋酸乙酯 200mL中，並於冰冷攪拌下依序加入三乙基胺29 (0.29mol)、氧化鎂n.wo.Hmoi)。將此懸浮液於4〇£>c授拌 6小時後，再以冰冷卻使反應液保持在1〇〇c以下並花費】小時將2,4-二氣辛醯氯20.9g(0.1m〇i)滴入。滴入後，於室溫持續攪拌12小時。將5%鹽酸200mL滴入反應液中，並分離有機層。將得到之有機層依序以水50mL2次、飽和食鹽水 30mL洗淨後，於減壓下蒸餾去除溶劑。於藉由濃縮而得到之殘渣中加入乙醇lOOmL。於攪拌下將溶液冷卻至1〇<t以下後，花費1小時將35%曱基聯胺水溶液13.1§(〇1111〇1)滴入。滴入後，於室溫攪拌1小時，再繼續於80〇c攪拌3小時。反應後’冷卻至室溫，再加入水300mL，濾取生成之結晶。將結晶以水50mL洗淨2次，並以熱風乾燥機乾燥，藉此製得白色結晶之標題化合物12.3g(產率：50.2%)。丨H-NMR值(300MHz，CDC13) : σ=7.53(ί! ; J=1.8Hz，1H)， 7.2-7.4(m ’ 2H) ’ 5.68(s ’ 1H)，3.54(s，3H)ppm，LC-MS(EI): m/z=242[(M-l)+];熔點：221-223°C (參考例7) . 3-(3,5-二硝基苯基)-5-經基-1-甲基n比。坐之合成將丙二酸乙酯鉀鹽11.0g(0.07mol)懸浮於醋酸乙醋 lOOmL中’並於冰冷攪拌下依序加入三乙基胺14 5g (0.19mol)、氯化鎮6.9g(0.08mol)。將此懸浮液於4〇。〇搅拌6 小時後，再以冰冷卻使反應液保持在10°C以下，並花費1小時將3,5-二確基窄酿氣ii.5g(〇.〇5mol)滴入。滴入後，於室溫持續授拌12小時。將5%鹽酸200mL滴入反應液中，並分離有機層。將得到之有機層依序以水5〇mL2次、飽和食鹽水30mL洗淨後，於減壓下蒸餾去除溶劑。於藉由濃縮而得到之殘造中’加入乙醇l〇〇mL。於室溫且在授拌下將97%甲基聯胺水溶液2.4g(0.05mol)滴入。滴入後，於室溫禮掉1小時’再繼續於80°C攪拌3小時。反應後，冷卻至室溫，再加入水300mL，濾取生成之結晶。將結晶以水5〇mL洗淨2次。將獲得之結晶經由50%乙醇水再結晶，並以熱風乾燥機乾燥’藉此製得紅色結晶之標題化合物4.2g(產率：30.2%)。

】H-NMR值（300MHz ’ MeOH-d4) : a=8.90(t; J=2.1Hz，1H)， 8.85(d ; J=2.1Hz，2H) ’ 4.60(s，1H)，3.73(s，3H)，3.3-3.4(m， lH)ppm ’ LC-MS(EI) : m/z=264(M+);溶點：230-231°C (參考例8) : 3-氣-5,5-二甲基_4,5·二氫異u夸哇之合成於乙醇500mL中加入碳酸氫鈉63.0g(〇.75mol)，並於室溫攪拌。一邊灌入異丁烯氣體84.2g(1.50mol)0.5小時後，升溫至70°C ’並緩緩地將二氣酿两之40%異丙醚溶液131.3g (0.5mol)滴入反應液中’再於同溫度攪拌8小時。放置冷卻至25°C以下，且藉由過濾去除無機固體後，以62°C/l.lkPa 進行減壓蒸德，而製得無色透明液體之3-氣-5,5-二甲基 -4,5-二氫異哼唑32.3g(產率51%)。】H-NMR值(300MHz，MeOH-d4) : g=2.88(s，2H)，1.41(s， 3H)ppm，LC-MS(EI) : m/z=133(M+) ; 118(base);沸點：50 °C/0.7kPa · 1357899 (參考例9) : [5,5-二曱基(4,5-二氫異噚唑-3-基)]硫羧基脒鹽酸鹽之合成於硫服 16_8g(0.2mol)之乙醇 100mL(0.51/mol)溶液中，加入35%鹽酸4.17g(0.04mol)，且一邊於室溫授拌下一邊花 5費1小時將3_氯_5,5-二甲基-4,5-二氫異哼唑26.7g(0.2mol)滴入，再繼續於30°C授拌3小時。接著，加入曱苯i〇〇mL至反應液中，於減壓下蒸館去除溶劑而隨即析出58.3g之白色結晶。將異丙醇300mL加入至獲得之粗結晶中並加熱至結晶溶解後，緩緩冷卻，而製得白色結晶之標題化合物38 5g(產 10 率：92.0%)。 h-NMR值(300MHz，MeOH-d4) : σ=4.84(δ，3H)，3 08(s，

2H)，1.46(s，3H)ppm，溶點：147°C 實施例1 : 5-羥基-1-甲基-4-曱基硫甲基_3_三氟曱基吡唑之合成 15 將以參考例1合成之5-羥基-1-甲基-3-三氟曱基咄唑 1.7g(10mmol)與氫氧化鈉〇.6g(15mmol)溶解於水中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 1.7g(20mmol)滴入，並以相同溫度攪拌【小時。於室溫將丨〇% 曱氧硫化鈉水溶液7.1g(l〇mmol)滴入該反應液中，並搜摔6 20小時。反應後’將35%鹽酸5.0g(50mm〇〗)滴入。將析出之結晶濾取後，以水5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥藉此製得淡黃色結晶之標題化合物1.6g(產率72.7%)。將繁得之結晶經由水-甲醇再結晶，而製得白色結晶。 iH-NMR值（300MHz，MeOH-d4) : 〇=4.86(br，m、。、川），3.64(s， 32 1357899

3H)，3.56(s，2H)，2.02(s，3H)ppm，LC-MS(EI): m/z=226(M+) ; 179(base);熔點：123-124°C 貫施例2 · [(5-羥基-1-甲基·3_三氟甲基吡唑·4基)甲基硫] 苯之合成 5 將以參考例1合成之5-羥基-1-曱基-3-三氟曱基咣唑 1.7g(10mmol)與氳氧化鈉〇.6g(i5mmol)溶解於水i〇mL中。將此溶液一邊於室溫攪拌’ 一邊將35%福馬林溶液 1.7g(20mmol)滴入，並以相同溫度攪拌丨小時。於室溫將硫酚ll.Og(lOmmol)滴入至該反應液中並攪拌7小時。反應後， 10將35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。將析出之結晶濾取後，以水 5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物2.2g(產率76.4%)。將製得之結晶經由正己醇 -2-丙醇再結晶，而製得白色結晶。

】H-NMR 值（300MHz，MeOH-d4) : σ=7.1-7·3(πι，5H)， 15 4.86(b.r ’ 1Η) ’ 3.99(s ’ 2Η) ’ 3.61(s，3Η)，LC-MS(EI): m/z=288(M+) ; llO(base);熔點：152°C 實施例3 : 3-[(5-羥基-1-曱基_3_三氟曱基吡唑_4基)甲基硫]-4,5-二氫-5,5-二甲基異u号u坐之合成將以參考例1合成之5_羥基·^曱基_3_三氟曱基吡唑 20 17g(10mmo1)與氫氧化鈉1.6g(40mmol)溶解於水1〇mL中。將此洛液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 1.7g(20mmol)滴入’並以相同溫度攪拌！小時。於室溫將[55_ 二曱基（4,5-二氫異噚唑-3-基）]硫羧基脒鹽酸鹽 2.1g(10mmol)之水10mL溶液滴入該反應液中，並於同溫度 33 1357899 攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。將析出之結晶濾取後，以水5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥’藉此製彳于淡貫色結晶之標題化合物2.5g(產率8〇 1 %)。將製得之結晶經由正己醇-2-丙醇再結晶，而製得白色結晶。 5 】H-NMR值(300MHz ’ MeOH-d4) : a=4.88(br，1H)，4.08(s， 2H) ’ 3.64(s，3H) ’ 2.91(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI): m/z=309(M+) ; 177(base);炼點：實施例4 : 3-[(5-羥基-1-甲基-3·三氟甲基咄唑_4基)甲基硫]-4,5-二氫-5,5-二曱基異〇号〇圭之合成 10 15

20 將以參考例1合成之5-羥基-丨_曱基_3_三氟甲基吡唑 1.7g( 1 Ommol)與28%曱氧鈉之甲醇溶液6 〇g(3〇mm〇1)溶解於甲醇10mL中。將此溶液—邊於室溫攪拌，一邊將三聚甲醛1.7g倒入，並以相同溫度攪拌i小時。於室溫將[55二甲基(4,5-一氫異-3-基)]硫繞基脒鹽酸鹽2】g㈤醒〇1)倒入該反應液中，並攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸 5.0g(5〇mm。⑽入。再加入水1〇mL，並將析出之結晶渡取後’以水5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物2.6g(產率84·! %)。而其,H NMR光譜係與實施例3—致。實施例5 : 3-[(5-經基小甲基.3.三敗甲基吼。坐斗基)甲基硫]-4,5-二風-5,5-二曱基異。号。坐之合成於貫施例4記載之反應中，除了將鹼變更成碳酸鉀 4‘2g(30mm〇1)之外，其他操作同實施例4，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物2.3g(產物·2%)β而其lH_NMR光譜係與 (§) 實施例3 —致。實施例6(吸電子基為三氟甲基之態樣）：4-[(5-羥基-1-甲基 -3-三氟甲基咄唑-4-基)·甲基磺醢基]曱苯之合成將以參考例1合成之5-經基-1 -曱基-3-三氣甲基η比。坐 5 8.3g(50mmol)與氫氧化鈉3.0g(75mmol)溶解於水5〇mL中。將此溶液一邊於室溫授拌’ 一邊將35%福馬林溶液 8.5g(100mmol)滴入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對甲苯亞確酸鈉9.0g(50mmol)倒入該反應液中，並授拌2小時。反應後，將35%鹽酸25.0g(250mmol)滴入。再加入水 10 1 〇〇mL並將析出之結晶濾取後’以水20mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得白色結晶之標題化合物14.〇g(產率 83.8%)。 iH-NMR值(300MHz ’ MeOH-d4) : a=7.62(d ; J=8.4Hz，2H)， 7.39(d ; J=8.4Hz，2H) ’ 4.85(br，1H)，4.32(s，2H)，3.63(s， 15 3H) ’ 2.44(s，3H)ppm ’ LC-MS(EI): m/z=334(M+); 179(base);

熔點：135°C 實施例7 : 4-[(5-羥基-1-曱基-3·三氟甲基吡唑_4_基)_甲基磺醯基]甲苯之合成將以參考例1合成之5-羥基-1-曱基·3·三氟曱基吡唑 20 1.7g(l〇mmol)與氫氧化鈉〇.6g(i5mmol)溶解於 DMFlOmL 中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將三聚甲醛1.7g倒入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對曱苯亞磺酸鈉 1.8g(10mmol)倒入該反應液中，並攪拌2小時。反應後，將 35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。再加入水⑴恤並將析出之結 35 1357899 晶遽取後，以水5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得白色結晶之標題化合物3.0g(產率88 2%)。而其甘麵光譜係與實施例6—致。實施例8 : 4-[(5-羥基-1-甲基_3_=惫甲其一齓甲基比唑-4-基）·甲基磺醯基]曱苯之合成將以參考例1合成之5_羥基_；μ甲其丞二氟曱基咄唑 L7g(10mm〇l)與氫氧化鈉0.6g(15mm〇1)溶解於甲笨版l 中。將此溶液-邊於室溫㈣，一邊將三聚甲紅7§倒:，並以相同溫度擾拌24小時。於室溫將對甲笨亞續酸納 10 1.8g(l〇mmol)倒入該反應液中，並攪拌8小時。反應後將 35%鹽酸5‘0g(50mmol)滴入。再加入水3〇mL並將析出之結晶濾取後，以水5mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物3.0g(產率88 2%)。而其 W-NMR光譜係與實施例6—致。 15實施例9 : 3-[(5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基〇比唑_4_基）甲基硫]-4,5-二氫-5,5-二甲基異°号0坐之合成將以參考例2合成之5-經基-1 -苯基-3-三氟甲基吼〇坐 2.3g(10mmol)與氫氧化鈉〇.6g(15mmol)溶解於水1〇mL中。將此溶液一邊於室溫授拌，一邊將35%福馬林溶液 20 1.7g(20mmol)滴入，並以相同溫度搜拌1小時（反應液1)。另外，於氫氧化納1.2g(30mmol)之水10mL溶液中加入[5,5-二甲基（4,5-二氫異崎唑-3-基）]硫羧基脒鹽酸鹽 2.1g(10mmol)，攪拌1小時(反應液2)。將反應液2滴入至反應液1中，並攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸6.0g(60mmol) 36 1357899 滴入。以甲苯20mL進行2次萃取操作，並將獲得之甲苯層以水10mL、飽和食鹽水l〇mL依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後’於減壓下蒸餾去除曱苯’而製得黏性物質之標題化合物3_3g(產率89.2%)。將此黏性物質於室溫下放置2天而結晶 5 化。

】H-NMR 值（300MHz，MeOH-d4) : σ=7·3-7.7(Γη，4H)， 4.90(br，1Η) ’ 4.16(s，2Η)，2.92(s，2Η)，1.37(s，6H)ppm，熔點：89-92°C 貝把例10 · 4-[(5-1^基-1-苯基-3-三氟^甲基π比〇坐_4-基)-甲基石黃 10 酿基]本之合成將以參考例2合成之5-羥基-1-苯基-3-三氟甲基"比唑 2.3g(10mmol)與氫氧化納0.6g(15mmol)溶解於水10mL中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 1.7g(20mmol)滴入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將苯 15 亞磺酸鈉1.6g(10mmol)倒入反應液中，並攪掉2小時。反應後’將3$%鹽酸6.0g(60mmol)滴入。以曱苯20mL進行2次萃取操作’並將獲得之曱苯層以水10mL、飽和食鹽水10mL 依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除曱苯，而製得黏性物質之標題化合物3.4g(產率88.1%)。將此黏性 20 物質於室溫下放置2天而結晶化。

]H-NMR 值（300MHz，MeOH-d4) : σ=7·3-7·9(ιη，10H)， 4.91(br，1Η)，4.44(s，2Η)，3.63(s，3Η)，2.44(s，3H)ppm，熔點：122-123°C 實施例11 : 3-[(5-羥基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基硫]-4,5- 37 1357899 二氫-5,5-二曱基異D号唾之合成將以參考例3合成之5-羥基-3-三氟甲基。比唑鹽酸鹽 1.9g(10mmol)與氫氧化鈉UgpOmmol)溶解於水i〇mL中》將此溶液一邊於室溫攪拌’ 一邊將35%福馬林溶液 5 17g(20mmo1)滴入，並以相同溫度攪拌1小時(反應液1)。另外’於氫氧化鈉1.2g(30mmol)之水10mL溶液中加入[5,5-二曱基（4,5-二氫異哼唑_3_基）]硫羧基脒鹽酸鹽 2.1g(10mmol)’攪拌丨小時(反應液2)。將（反應液2)滴入至(反應液1)中’並攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸6.0g(60mmol) 10 滴入。接著’細心地添加碳酸氫納而使反應液之pH值成為7。再以醋酸乙酯20mL進行2次萃取操作，並將獲得之醋酸乙酯層以水10mL、飽和食鹽水l〇mL依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後’於減壓下蒸德去除醋酸乙醋，而製得黏性物質之標題化合物2.4g(產率81.3%)。將此黏性物質於室溫下放置2 15 天而結晶化。 W-NMR 值(3001^1^，河6〇11-(14):〇=5.35(8，111)，4.86(131·,

1H)，4.10(s ’ 2H)，2.92(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI): m/z=320(M+) ; 163(base);熔點：131-133〇C 貫施例12 : 3-[(5-經基-3-三氟曱基吼。坐-4-基)-曱基石黃酿基] 20 甲苯之合成將以參考例3合成之5·羥基_3_三氟甲基)1比唑鹽酸鹽 1.9g( 1 Ommol)與氫氧化納1.2g(30mmol)溶解於水i〇mL中。將此溶液一邊於室溫攪拌’ 一邊將35%福馬林溶液 1.7g(20mmol)滴入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對 38 ⑧ 1357899 甲苯亞續酸鈉1.8g(10mmol)倒入該反應液中，並搜拌2小時。反應後，將35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。再加入水2〇mL 並將析出之結晶濾取後，以水10mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物2.67g(產率 5 83.2%)。

W-NMR值(300MHz，MeOH-d4): a=7.62(d ; J=8.1Hz，2H)， 7.37(d ; J=8.1Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.88(s，1H)，4.34(s， 2H)，2.43(s ’ 3H)ppm ’ LC-MS(EI): m/z=295(M+); 163(base); 熔點：130-133°C 10 實施例13: 4-[(3-氰基-5-羥基-1-苯基°比唑-4-基)-甲基磺醯基] 曱苯之合成將以參考例5合成之3-氰基-5-羥基-1-苯基咄唑 1.8g(10mmol)與氫氧化納0.6g(15mmol)溶解於水10mL中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 15 1.7g(20mmol)滴入’並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對曱苯亞石黃酸鈉1.8g(10mmol)倒入該反應液中，並授拌2小時。反應後，將35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。再加入水 20mL，並將析出之結晶濾取後，以水20mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物 20 3.0g(產率85.7%)。

】H-NMR值(300MHz，MeOH-d4): σ=7.4-7.7(ιη，9H)，4.86(s， 1H)，4.40(s，2H)，2.46(s，3H)ppm，LC-MS(EI) : m/z=353 (M+) ; 197(base);熔點：214°C 實施例14:4-[(3-羧基-5-羥基-1-苯基吡唑-4-基)-甲基磺醯基] 39 1357899 曱苯之合成將以參考例4合成之5-羥基-1-曱基_3_乙氧羰基。比唑 1，7g(lOmmol)與氫氧化鈉1.2g(30mmol)溶解於水2〇mL中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 5 1.7g(20mmol)滴入’並以相同溫度攪拌！小時。於室溫將對甲苯亞確酸鈉1.8g(10mmol)倒入該反應液中，並授摔2小時。反應後’將35%鹽酸5.0g(50mmol)滴入。再加入水3〇mL 並將析出之結晶遽取後，以水20mL洗淨2次。再以熱風乾你機乾燥’藉此製得白色結晶之標題化合物2.6g(產率 10 82.9%)。

^-NMR值(300MHz，MeOH-d4): cj=7.52(d ; J=8.1Hz，2H)， 7.33(d ; J=8.1Hz，2H) ’ 4.85(s，2H)，4.61(s，2H)，3.65(s， 3H)，2.42(s，3H)ppm ’ LC-MS(EI): m/z=310(M+); 155(base); 熔點：228°C 15 貫施例15 . 4-{[3-(2,4-二亂苯基)-5-輕基-1-甲基π比。坐-4-基]_ 甲基磺醯基}甲苯之合成將以參考例6合成之3-(2,4-二氣苯基)-5-羥基-1-甲基吡〇坐1.3g(5mmol)與氫氧化鈉0.3g(7.5mmol)溶解於乙醇5mL 中。將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 20 l.Og(llmmol)滴入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對甲笨亞磺酸鈉0.9g(5mmol)倒入該反應液中，並攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸2.5g(25mmol)滴入。再加入水15mL 並將析出之結晶濾取後，以水10mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得淡黃色結晶之標題化合物2.1g(產率 40 1357899 90.3%)。 'H-NMR值(300MHz，CDC13) : σ=7.0-7·4(πι，7H)，4.24(s， 2Η)，3_69(s’ 3Η) ’ 3.50(br，1Η) ’ 2.43(s ’ 3H)ppm，LC-MS(El): m/z=410[(M-l)+] ; 255(base);熔點：209°C 5 實施例16 : 4-{[3-(3,5-硝基苯基)-5-羥基-1-曱基吡唑-4_基]_ 甲基磺醯基}甲苯之合成將以參考例4合成之3-(3,5-硕基苯基)-5-經基-1-甲基0比唑0.65g(2.5mmol)與氫氧化鈉〇.l5g(3.8mmol)溶解於乙醇 5mL中《將此溶液一邊於室溫攪拌，一邊將35%福馬林溶液 10 〇.5g(5.5mmol)滴入，並以相同溫度攪拌1小時。於室溫將對甲苯亞磺酸鈉〇.45g(2.5mmol)倒入該反應液中，並攪拌2小時。反應後，將35%鹽酸2.5g(25mmol)滴入。再加入水 15mL，並將析出之結晶濾取後，以水i〇mL洗淨2次。再以熱風乾燥機乾燥，藉此製得褐色結晶之標題化合物〇9g(產 15 率 89.3%) 〇 ]H-NMR值(300MHz，CDC13) : σ=8·88(ί ; J=2.1Hz，1H)， 8.52(d ; J=1.8Hz，2H)，7.55(d ; J=8.1Hz，2H)，7.16(ci ; J=8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.85(br，1H)，3.76(s，3H)，

2.3 l(s » 3H)ppm > LC-MS(EI) ： m/z=432(M+) ； 276(base)； 20 熔點：192-194°C 產業上之可利用性本發明係提供一種5-經基-4-硫甲基吼《•坐化合物之新工業製造法。依據該方法，可由以一般式（1)表示之5_羥基吡唑化合物’不需使用特殊反應裝置、或高價的催化劑或過 41 1357899 渡金屬，以簡便的操作方法且在平穩的條件下，藉由單一製程生成5-羥基-4-硫曱基吡唑化合物。並且，因為於本發明之方法中不會實質上地生成來自催化劑或過渡金屬之有畢 I 害廢棄物，故對環境是有利的且工業上的利用價值高。 5 再者，使用水作為溶劑之態樣，而使本發明之方法成 ‘ 為更加地對環境有利且工業上利用價值高之方法。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】

Claims

1357899 修正日期：100年9月1

月\曰修正本第94110223號專利申請案申苑圍替浪_本申請專利範圍： 1. 一種5-羥基-4-硫曱基吡唑化合物之製造方法，係在鹼及曱醛之存在下，使以一般式（1):

ΟΗ ⑴ I

(化1)

10 (式中，R!係表示可具有氫原子、烷基、取代基之芳香族烴基，或可具有取代基之雜環基；R2係表示吸電子基) 表示之吡唑類與以一般式（2): (化 2) X-S(0)n—R3 (2) (式中，X係表示氫原子或金屬；R3係表示可具有烧基、取代基之芳香族烴基，或可具有取代基之雜環基；η係表示0或2)表示之硫化合物反應，藉此製造以一般式(3): 15

20 η— (3) (化3) (式中，R!、R2、R3、及η係表示與前述相同之意義）表示之5-經基-4-硫甲基0比唾化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造方法，其中η為0者。 3. 如申請專利範圍第1項之5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造方法，其中η為2者。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2表示之吸電子基為三

43 1357899

第94110223號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：100年9月1曰氟曱基者。 5.如申請專利範圍第1至3項中任一項之5-羥基-4-硫曱基吡唑化合物之製造方法，其中以R2表示之吸電子基為氰基者。 5 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之5-羥基-4-硫甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2表示之吸電子基為烷氧缓基，或叛基或其金屬鹽者。 44