BRPI0509353B1 - processo para a produção de um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol - Google Patents

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Uchida Yukio
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Ihara Chemical Ind Co
Kumiai Chemical Industry Co
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Abstract

processo para a produção de um com posto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol. a presente invenção refere-se a um composto de pirazol repre sentado pela fórmula geral (1) que é reagido com um composto de enxofre representado pela fórmula geral (2) na presença de uma base e formaldeído, para produzir assim um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula geral (3). o composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol pode ser facilmente produzido em um bom rendimento, através da utilização de tal processo. ainda, este processo pode fornecer facilmente o composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol sob uma condição suave em uma única etapa, sem utilizar um aparato especial, um catalisador ou um metal de transição dispendioso etc.em adição, este processo pode ser realizado substancialmentesem produzir um rejeito prejudicial que pode ser derivado de um catalisador etc, e, portanto, este processo é inofensivo ao ambiente e tem valor industrial.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO DE 5-HIDRÓXI-4TIOMETILPIRAZOL.
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol, que é útil como um intermediário na produção de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [002] O composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol obtido pela presente invenção é útil como um intermediário na produção de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas.
[003] Como para o processo de um composto de 4tiometilpirazol, é conhecido um método de reação de um composto de
4-clorometilpirazol e um composto de enxofre (ver, o Documento de Patente 1).
[004] Com a finalidade de obtenção de um composto de 4clorometilpirazol utilizado como o material bruto desta reação, por exemplo, após ter sintetizado um composto de pirazol que possui um grupo metila na posição 4 através da reação de fechamento de anel dos β-cetoésteres correspondentes com hidrazinas, o grupo metila tem que ser convertido em um grupo clorometila através da clorinação. Além disso, para a obtenção de um composto de 4-tiometilpirazol, este grupo clorometila tem que ser reagido com um composto de enxofre orgânico (ver, o Documento de Patente 1). Entretanto, este método não é satisfeito como o processo industrial para a produção de um composto de 4-tiometilpirazol, porque a reação compreende vários estágios e o rendimento não é alto devido à dificuldade na monohalogenação seletiva do grupo metila na posição 4 do pirazol.
[005] Como para o processo de produção do composto de 4Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 4/51
2/41 clorometilpirazol como o material bruto no método descrito anteriormente, é também conhecido um método de clorometilação direta de um composto de pirazol não substituído na posição 4 (ver, o Documento Sem Ser de Patente 1). Entretanto, este método é problemático e dificilmente pode ser empregado como o método de produção industrial, porque a reação está associada com a subprodução de um bis(clorometil) éter que é uma substância carcinogênica.
[006] Além disso, não é conhecida uma reação de tiometilação direta de um composto de pirazol.
(Documento de Patente 1) Publicação de Patente Internacional W02004/013106.
(Documento Sem Ser de Patente 1) Journal of chemical Society, pp. 1205-1208 (1955).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [007] Tem sido demandado um método capaz de resolver os inconvenientes nas técnicas convencionais e de produzir simplesmente e facilmente um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol em um bom rendimento.
[008] Sob estas circunstâncias, os presentes inventores fizeram estudos intensivos sobre o processo de produção de um composto de
5-hidróxi-4-tiometilpirazol, como um resultado, foi descoberto de forma surpreendente, quando um composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) mostrada posteriormente é reagido com um composto de enxofre representado pela fórmula (2) mostrada posteriormente na presença de uma base e um formaldeído, é produzido um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula (3) mostrada posteriormente. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.
[009] De acordo com o processo da presente invenção que possui tal constituição, um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol reprePetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 5/51
3/41 sentado pela fórmula (3) pode ser produzido partindo de um composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) em um bom rendimento ao longo de uma única etapa através de um método de operação simples e fácil sob condições suaves sem utilizar um aparato de reação especial ou catalisador ou metal de transição dispendioso. Além disso, no processo da presente invenção, não é substancialmente produzido um rejeito prejudicial derivado de um catalisador ou de um metal de transição e, portanto, este processo é inofensivo ao ambiente e possui alto valor de utilidade industrial.
[0010] Em adição, de acordo com a modalidade de utilizar água como o solvente no processo da presente invenção, é fornecido um processo mais inofensivo ao ambiente que possui maior valor de utilidade industrial.
(Modalidade da Invenção) [0011] A presente invenção inclui, por exemplo, as modalidades [1] até [6], a seguir.
[1] Um processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol, que compreende: a reação de um pirazol representado pela fórmula [1]:
(Fórmula Química 1)
(em que R-ι representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo de hidrocarboneto aromático capaz de ter um substituinte ou um grupo heterocíclico capaz de ter um substituinte e R2 representa um grupo de eliminação de elétrons) com um composto de enxofre representado pela fórmula (2):
(Fórmula Química 2)
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X-S(O)n-R3 (2) (em que X representa um átomo de hidrogênio ou um metal, R3 representa um grupo alquila, um grupo de hidrocarboneto aromático capaz de ter um substituinte ou um grupo heterocíclico capaz de ter um substituinte e n representa 0 ou 2) na presença de uma base ou de um formaldeído para produzir um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula (3):
(Fórmula Química 3)
(em que Rn R2, R3 e n possuem os mesmos significados que anteriormente).
[2] O processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol como descrito em [1], em que n é 0.
[3] O processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol como descrito em [1], em que n é 2.
[4] O processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol como descrito em qualquer um de [1] até [3], em que o grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo trifluorometila.
[5] O processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol como descrito em qualquer um de [1] até [3], em que o grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo ciano.
[6] O processo para a produção de um composto de 5hidróxi-4-tiometilpirazol como descrito em qualquer um de [1] até [3], em que o grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo alcoxicarboxilaa, um grupo carboxilaa ou um sal metálico do
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5/41 mesmo.
MELHOR MANEIRA DE REALIZAR A INVENÇÃO [0012] A presente invenção é descrita em detalhes abaixo. A seguir, a não ser que sejam indicadas de outra maneira, as partes e % que representam uma proporção quantitativa estão na base de massa.
(Processo para a produção de um Composto de 5-Hidróxi-4Tiometilpirazol) [0013] A presente invenção se refere a um processo para a produção de um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula (3), que compreende a reação de um composto de 5hidroxipirazol representado pela fórmula (1) com um composto de enxofre representado pela fórmula (2) na presença de uma base e um formaldeído.
(Isômero) [0014] O composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) utilizado como o material bruto na presente invenção e o composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula (3) como o produto podem estar presentes na forma de um tautômero de cetoenol. Na presente invenção, o composto de material bruto e o produto são representados por uma estrutura com base na forma de enol como nas fórmulas (1) e (3), mas na prática, a proporção da composição do tautômero de ceto-enol algumas vezes varia dependendo, por exemplo, do solvente para a dissolução do composto e até mesmo em tal caso, o material bruto ou o produto no processo da presente invenção inclui ambos os isômeros da forma ceto/forma enol.
(Composto de 5-Hidroxipirazol) [0015] O composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) utilizado como o material bruto na presente invenção é descrito abaixo.
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6/41 [0016] O método para a obtenção do composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) não é limitado de forma particular. Ou seja, qualquer método nos exemplos a seguir pode ser utilizado ou outros métodos também podem ser utilizados.
(Exemplos de Método de Síntese) [0017] Em relação ao método de síntese do composto de 5hidroxipirazol, por exemplo, pode se fazer referência a Hiroshi Yamanaka e outros, Hetero-Kan Kagobutsu no Kagaku (Chemistry of Heterocyclic Compounds), Cap. 5, Kodansha Scientific (1988) e J. A. Joule e K. Mills, Handbook of Heterocvclic Chemistry, 2- ed., Cap. 4.3.2.3, Pergamon (2000).
[0018] Por exemplo, um método de reação de um composto de βcetoéster correspondente com uma hidrazina, mais especificamente, um método em que 1-metil-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol pode ser sintetizado em um rendimento de 49% através do refluxo de 4,4,4trifluoroacetoacetato de etila e metilhidrazina com um solvente de água sob aquecimento durante 2 horas, é relatado no Journal of Heterocvclic Chemistry, Vo. 27, página 243 (1990).
[0019] Similarmente, um método de reação de um diéster oxaloacético com uma hidrazina para a obtenção de um composto de 3(alcoxicarbonil)-5-hidroxipirazol e um método de conversão do grupo alcoxicarbonila do composto obtido em um grupo ciano são descritos em detalhes em Kokai (Publicação de Patente Não Verificada Japonesa) N2 10-287654.
[0020] Ainda, um método para a obtenção de um composto de 3ciano-5-hidroxipirazol através de uma reação de um ácido a-succínico com um sal de diazônio é descrito em Kokoku (Publicação de Patente Não Verificada Japonesa) N2 51-33556.
(Substituinte Ri) [0021] Como para a fórmula (1) que representa um composto de
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5-hidroxipirazol que é o composto de material bruto no processo da presente invenção, os exemplos do substituinte representado por R-i na fórmula (1) incluem os seguintes: (1) um átomo de hidrogênio; (2) um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado que possui um número de carbono de 1 até 6 (posteriormente aqui, como para o número de carbono, por exemplo, quando o número de carbono for de 1 até 6, este é simplesmente referido como “Ci-C6”), tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila; (3) um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou com anel condensado com o número de átomos constituindo o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo fenila e o grupo naftila; o grupo hidrocarboneto aromático pode ter um ou mais substituintes tais como aqueles em (3.1) até (3.21) a seguir: (3.1) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, (3.2) um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila, (3.3) um grupo hidroxila, (3.4) um grupo CrC6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi, (3.5) um grupo CrC6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo 1-hidrooxietila, (3.6) um grupo (Ci-C6 alcóxi)-(Ci-C6 alquila) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo 1-metoxietila e o grupo 1-etoxietila, (3.7) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, (3.8) um grupo carboxilaa, (3.9) um sal metálico de um grupo carboxila, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (3.10) um grupo (Ci-C6 alcóxi) carbonila
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8/41 linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (3.11) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constitui o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla, (3.12) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constitui o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila, (3.13) um grupo nitro, (3.14) um grupo amino, (3.15) um grupo mono- ou di-(Ci-C6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (3.16) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, (3.17) um grupo hidroxicarbonil (Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo hidroxicarbonilmetila e o grupo 1-hidroxicarboniletila, (3.18) um grupo (Ci-C6 alcóxi) carbonil-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonilmetila, o grupo 1-metoxicarboniletila e o grupo 1etoxicarboniletila, (3.19) um grupo aminocarbonil-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo aminocarbonilmetila e o grupo 1aminocarboniletila, (3.20) um grupo (Ci-C6 alquil) aminocarbonil-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metilaminocarbonilmetila, o grupo l-metilaminocarboniletila e o grupo l-etilaminocarboniletila e (3.21) um grupo ciano; (4) um grupo heterocíclico aromático monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, como o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, que é representado, por exemplo, por um grupo furila, um
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9/41 grupo benzofurila, um grupo piridila, um grupo tienila, um grupo benzotienila, um grupo oxazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo indolila, um grupo quinolinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo triazolila e um grupo triazinila; o grupo heterocíclico aromático pode ter um ou mais substituintes tais como aqueles em (4.1) até (4.19) a seguir: (4.1) um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tertbutila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila, (4.2) um grupo hidroxila, (4.3) um grupo Ci-C6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi. (4.4) um grupo CrC6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo hidroxietila, (4.5) um grupo (Ci-C6 alcóxi)-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo metoxietila e o grupo etoxietila, (4.6) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, (4.7) um grupo carboxilaa, (4.8) um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (4.9) um grupo (CrC6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (4.10) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, (4.11) um grupo nitro, (4.12) um grupo amino, (4.13) um grupo mono- ou di-(CiC6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (4.14) um grupo (CrC6 alquil) carbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, (4.15)
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10/41 um grupo ciano, (4.16) um grupo formila, (4.17) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilcarbonila e o grupo etilcarbonila, (4.18) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla e (4.19) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila; e (5) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, que é representado, por exemplo, por um grupo hidrofurila, um grupo piranila, um grupo tioranila, um grupo tianila, um grupo pirrolidinila, um grupo indolinila, um grupo piperidinila, um grupo imidazolidinila e um grupo piperazinila; o grupo heterocíclico não aromático possui um ou mais substituintes tais como aqueles em (5.1) até (5.19) a seguir: (5.1) um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, ou grupo etila, o grupo npropila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila, (5.2) um grupo hidroxila, (5.3) um grupo Ci-C6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi, (5.4) um grupo CrC6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo hidroxietila, (5.5) um grupo (Ci-C6 alcóxi)-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo metoxietila e o grupo etoxietila, (5.6) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou
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11/41 ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, (5.7) um grupo carboxila, (5.8) um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (5.9) um grupo (CrC6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (5.10) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, (5.11) um grupo nitro, (5.12) um grupo amino, (5.13) um grupo mono- ou di-(Ci-C6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (5.14) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, (5.15) um grupo ciano, (5.16) um grupo formila, (5.17) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilcarbonila e o grupo etilcarbonila, (5.18) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla e (5.19) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou de anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila.
(Substituinte Preferido Ri) [0022] Entre os descritos anteriormente, em vista da fácil disponibilidade, os seguintes podem ser adequadamente utilizados como o substituinte Ri.
[0023] Um grupo CrC6 alquila que é representado por metila e um grupo hidrocarboneto aromático com o número de átomos que constiPetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 14/51
12/41 tuem o anel sendo de 6 até 14, que é representado por fenila são preferidos e um grupo metila e um grupo fenila são mais preferidos. (Grupo de Eliminação de Elétrons R2) [0024] O grupo de eliminação de elétrons representado por R2 na fórmula (1) significa um grupo atômico capaz de eliminar um elétron da outra parte através do efeito de indução, um grupo hidrocarboneto aromático que possui tal grupo atômico ou um grupo heterocíclico aromático que possui tal grupo atômico. Os exemplos específicos do grupo de eliminação de elétrons R2 incluem os seguintes: (1) um grupo CrC6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila; um grupo carboxilaa ou um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio; (2) um grupo (Ci-C6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila; (3) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo; um grupo nitro; um grupo formila; (4) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como grupo metilcarbonila (grupo acetila) e o grupo etilcarbonila;
(5) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla; (6) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila; (7) um grupo aminocarbonila; mono- ou di-(Cr C6 alquil) aminocarbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilaminocarbonila e um grupo dimetilaminocarbonila; um grupo ciano; (8)
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13/41 um grupo hidrocarboneto aromático contendo, como o substituinte, um ou mais grupos aromáticos capazes de eliminar um elétron da outra parte através do efeito de indução, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencial mente de 6 até 10, tal como o grupo clorofenila (por exemplo, 2,4-diclorofenila), o grupo carboxifenila e o grupo nitrofenila; e (9) um grupo heterocíclico aromático monocíclico ou com anel condensado que contém, como o substituinte, um ou mais grupos atômicos capazes de eliminar um elétron da outra parte através do efeito de indução e que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo clorofurila, o grupo clorobenzofurila, o grupo cloropiridila, o grupo clorotienila, o grupo carboxilabenzotienila, o grupo nitrooxazolila, o grupo cianobenzooxazolila, o grupo clorotiazolila, o grupo clorobenzotiazolila, o grupo acetilisooxazolila, o grupo benzoiltiadiazolila, o grupo cloropirazila, o grupo cloropirimidinila, o grupo cloroindolila, o grupo cloroquinolionila, o grupo aminocarbonilpirazolila, o grupo metilaminocarbonil imidazolila, o grupo trifluorometilbenzoimidazolila, o grupo metoxicarboniltriazolila e o grupo clorotriazinila.
(Grupo de Eliminação de Elétrons Preferido R?) [0025] Entre os descritos anteriormente, em vista da estabilidade sob a condição de reação, ou seja, na presença de uma base e estabilidade eventual no rendimento, os seguintes podem ser adequadamente utilizados como o grupo de eliminação de elétrons R2.
[0026] Um grupo Ci-C6 haloalquila que é representado por trifluorometila; um grupo hidrocarboneto aromático contendo, como o substituinte, um ou mais grupos atômicos capazes de eliminar um elétron da outra parte através do efeito de indução, com o número de átomos que
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14/41 constitui o anel sendo de 6 até 14, que é representado por 2,4diclorofenila; e um grupo ciano são preferidos e um grupo trifluorometila, 2,4-diclorofenila e um grupo ciano são preferidos.
(Composto de 5-Hidroxipirazol Preferido) [0027] Conseqüentemente, os exemplos específicos do composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) incluem 5-hidróxi-3trifluorometil pirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-acetil-5hidroxipirazol, 3-benzoil-5-hidroxipirazol, 5-hidróxi-3-(3-piridilcarbonil) pirazol, 3-ciano-5-hidroxipirazol, 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol,
3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-metilpirazol, 3-cloro-5-hidróxi-1-metilpirazol, 5-hidróxi-1-metil-3-nitropirazol, 5-hidróxi-1-metil-3-(2-tienilcarbonil) pirazol, 5-hidróxi-1 -metil-3-(3-piridilcarbonil) pirazol, 3- dimetilaminocarbonil-5-hidróxi-1-metilpirazol, 5-hidróxi-1-metil-3-(4trifluorometilfenil) pirazol, 3-(4-etoxicarbonilfenil)-5-hidróxi-1metilpirazol, 3-(2,4-diclorofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol, 3-(3,5dinitrofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol, 3-(4-dimetilaminocarbonil)-5hidróxi-1-metilfenilpirazol, 5-hidróxi-1-n-propil-3-trifluorometilpirazol, 3ciano-1-n-hexil-5-hidroxipirazol, 1 -tert-butil-5-hidróxi-3trifluorometilpirazol, 1-tert-butil-3-(4-carboxifenil)-5-hidroxipirazol, 3-(4acetilfenil)-1-tert-butil-5-hidroxipirazol, 1-tert-butil-3-(4-cianofenil)-5hidroxipirazol, 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpira-zol, 3-ciano-5hidróxi-1-fenilpirazol, 1-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-hidroxi-pirazol,
3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-(2-metilfenil) pirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-(2-metilfenil) pirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-(2metoximetilfenil) pirazol, 1-(4-acetilfenil)-3-etoxicarbonil-5hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil) pirazol, 5hidróxi-1-(2-metoxifenil)-3-trifluorometilpi-razol, 5-hidróxi-3trifluorometil-1-(4-trifluorometilfenil) pirazol, 1-(4-etoxicarbo-nilfenil)-5hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-dimetilaminofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometil pirazol, 1-(4-acetilaminofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol,
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1-(4-metoxicarbonilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4dimetilami-nocarbo-nilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4cianofenil)-5-hidró-xi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(2-naftil)-5-hidróxi-3trifluorometil pirazol, 1-(2-bem-zotiazolil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-1 -(2-piridiI)-3-trifluorome-tiIpirazol e 5-hidróxi-1 -(2-pirimidiI)-3trifl uorometi I pi razol.
(Composto de Enxofre) [0028] O composto de enxofre representado pela fórmula (2) é descrito abaixo.
[0029] Os exemplos do substituinte representado por R3 na fórmula (2) incluem os seguintes: (1) um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila; um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou com anel condensado com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencial mente de 6 até 10, tal como o grupo fenila e o grupo naftila (o grupo hidrocarboneto aromático pode ter um ou mais substituintes, por exemplo, um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo CrC6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi, (4) um grupo Ci-C6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo hidroxietila, (5) um grupo (Ci-C6 alcóxi)-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo metoxietila e o grupo etoxietila, (6) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, um grupo carboxilaa, um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal co-
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16/41 mo o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (7) um grupo (Ci-C6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (8) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, um grupo nitro, um grupo amino, (9) um grupo mono- ou di-(Ci-C6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (10) um grupo Ci-C6 alquilcarbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, um grupo ciano, um grupo formila, (11) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilcarbonila e o grupo etilcarbonila, (12) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla e (13) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou de anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila; e (14) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático que inclui um grupo heterocíclico aromático monocíclico ou com anel condensando que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, que é representado, por exemplo, por um grupo furila, um grupo benzofurila, um grupo piridila, um grupo tienila, um grupo benzotienila, um grupo oxazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo isooxazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazila, um grupo pirimiPetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 19/51
17/41 dinila, um grupo indolila, um grupo quinolinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo triazolila e um grupo triazinila (o grupo heterocíclico aromático pode ter um ou mais substituintes, por exemplo, um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropila, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo tert-butila, o grupo n-pentila e o grupo n-hexila, (15) um grupo hidroxila, (16) um grupo Cr C6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi, (17) um grupo Ci-C6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo hidroxietila, (18) um grupo (Ci-C6 alcóxi)-(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo metoxietila e o grupo etoxietila, (19) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, (20) um grupo carboxilaa ou um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (21) um grupo (Ci-C6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (22) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, um grupo nitro, um grupo amino, (23) um grupo mono- ou di-(CrC6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (24) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, um grupo ciano, um grupo formila, (25) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilcarbonila e o grupo etilcarbonila, (26) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla e (27)
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18/41 um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou com anel condensado que possui pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridinilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 a te 10, que é representado, por exemplo, por um grupo hidrofurila, um grupo piranila, um grupo tioranila, um grupo tianila, um grupo pirrolidinila, um grupo indolinila, um grupo piperidinila, um grupo imidazolidinila e um grupo piperazinila (o grupo heterocíclico não aromático pode ter um ou mais substituintes, por exemplo, um grupo Ci-C6 alquila linear ou ramificado tal como o grupo metila, o grupo etila, o grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo secbutila, um grupo tert-butila, um grupo n-pentila e um grupo n-hexila, um grupo hidroxila, (28) um grupo Ci-C6 alcóxi linear ou ramificado tal como o grupo metóxi, o grupo etóxi, o grupo n-propóxi e o grupo isopropóxi, (29) um grupo Ci-C6 hidroxialquila linear ou ramificado tal como o grupo hidroximetila e o grupo hidroxietila, () um grupo (Ci-C6 alcóxi)(Ci-C6 alquil) linear ou ramificado tal como o grupo metoximetila, o grupo metoxietila e o grupo etoxietila, (30) um grupo Ci-C6 haloalquila linear ou ramificado tal como o grupo fluorometila, o grupo difluorometila e o grupo trifluorometila, um grupo carboxilaa, um sal metálico de um grupo carboxilaa, que é representado por um sal de metal alcalino tal como o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de lítio e um sal de metal alcalino-terroso tal como o sal de cálcio, o sal de bário e o sal de magnésio, (31) um grupo (CrC6 alcóxi) carbonila linear ou ramificado
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19/41 tal como o grupo metoxicarbonila e o grupo etoxicarbonila, (32) um átomo de halogênio tal como bromo, cloro, flúor e iodo, um grupo nitro, um grupo amino, (33) um grupo mono- ou di-(Ci-C6 alquil) amino linear ou ramificado tal como o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo etilamino e o grupo dietilamino, (34) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonilamino linear ou ramificado tal como o grupo acetilamino, o grupo propionilamino e o grupo butirilamino, um grupo ciano, um grupo formila, (35) um grupo (Ci-C6 alquil) carbonila linear ou ramificado tal como o grupo metilcarbonila e o grupo etilcarbonila, (36) um grupo arilcarbonila com o número de átomos que constituem o anel sendo de 6 até 14, preferencialmente de 6 até 10, tal como o grupo benzoíla e o grupo naftoíla e (37) um grupo heteroarilcarbonila monocíclico ou com anel condensado que possui de 1 até 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 até 14, preferencialmente de 5 até 10, tal como o grupo piridilcarbonila, o grupo tienilcarbonila e o grupo furilcarbonila. (Grupo X).
[0030] X na fórmula (2) representa, por exemplo, um átomo de hidrogênio; ou um átomo de metal que é representado, por exemplo, por um metal alcalino tal como sódio, potássio e lítio e um metal alcalinoterroso tal como magnésio e cálcio.
[0031] No caso em que n na fórmula (2) é 0, o composto é um tiol ou um sal do mesmo e quando n é 2, o composto é um ácido sulfínico ou um sal do mesmo.
[0032] No composto de enxofre representado pela fórmula (2) para uso na reação, X pode ser um átomo de hidrogênio ou um sal metálico de um metal alcalino tal como sódio, potássio e lítio ou um metal alcalino-terroso tal como magnésio e cálcio. Além disso, no caso em que o composto de enxofre é um tiol (um composto quando n na fórmula (2)
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20/41 é 0), um precursor capaz de produzir um tiol, que é representado por um sal de isotiurônio ou similar que pode ser facilmente preparado através de uma reação do halogeneto de alquila correspondente com tiouréia, pode ser hidrolisado no mesmo recipiente de reação, de forma que um tiol processado até o material bruto na reação possa ser formado no sistema e utilizado.
(Exemplo Específico do Composto de Enxofre) [0033] Conseqüentemente, os exemplos específicos do composto de enxofre representado pela fórmula (2) incluem tiometóxido de sódio, tioetóxido de sódio, 2-butanotiol, tiofenol, 2-etiltiofenol, 4metoxitiofenol, 4-cloro-tiofenol, 4-nitrotiofenol, 4-dimetilaminotiofenol,
4-cianotiofenol, 4-ace-tilti-ofenol, 2-mercaptopiridina, 2mercaptobenzoxazol, 2-mercaptobenzo-tiazol, um sal de isotiurônio que é representado por cloridrato de n-hexil tiocarboxamidina, cloridrato de benzil tiocarboxamidina e cloridrato de [5,5-dimetil (4,5dihidroisooxazol-3-il)] tiocarboxamidina, benzenossulfinato de sódio e p-toluenossulfinato de sódio.
(Método de Reação) [0034] O método de reação de um composto de 5-hidroxipirazol representado pela fórmula (1) com um composto de enxofre representado pela fórmula (2) para produzir um composto de 5-hidróxi-4tiometilpirazol representado pela fórmula (3) é descrito abaixo. (Formaldeído) [0035] A reação descrita anteriormente é realizada na presença de formaldeído. A forma de formaldeído para uso nesta reação não é particularmente limitada e o formaldeído em qualquer forma pode ser utilizado, mas o uso de uma solução aquosa de formaldeído a uma concentração de 35 até 50% que é representada por 35% de formalina facilmente disponível na forma de um produto comercial ou paraformaldeído (um polímero de formaldeído, que produz formaldeído no
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21/41 sistema sofrendo hidrólise e, portanto, pode ser utilizado como um equivalente de formaldeído) é fácil em vista da operação e é preferido. (Quantidade Utilizada) [0036] A quantidade de formaldeído utilizada pode ser suficiente se esta for uma quantidade equivalente ou mais por equivalente do composto do material bruto representado pela fórmula (1), mas a quantidade utilizada é geralmente de 1,0 até 5,0 equivalentes, preferencialmente de 1,0 até 3,0 equivalentes, por mol do composto de material bruto representado pela fórmula (1).
[0037] A quantidade utilizada do composto de enxofre representado pela fórmula (2) pode ser suficiente se esta for uma quantidade equivalente ou mais ao composto de material bruto da fórmula (1), mas a quantidade utilizada é geralmente de 1,0 até 2,0 equivalentes, preferencialmente de 1,0 até 1,2 equivalente, por mol do composto de material bruto representado pela fórmula (1).
(Base) [0038] Na presente invenção, a reação é realizada na presença de uma base. Os exemplos da base para uso na reação incluem os seguintes: (1) um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; (2) um metal alcalino tal como o metal sódio, o metal potássio e o metal lítio; (3) um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio; (4) um hidróxido de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de bário, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio; (5) um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; (6) uma base inorgânica que é representada, por exemplo, por um óxido de metal alcalino-terroso tal como o óxido de bário, o óxido de magnésio e o óxido de cálcio; e um alcóxido de metal tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e tertPetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 24/51
22/41 butóxido de potássio; e (7) uma base orgânica que é representada, por exemplo, por um metal alcalino tal como butillítio.
[0039] Entre estes, um hidróxido de metal alcalino e um alcóxido de metal são preferidos em vista da disponibilidade e um hidróxido de metal alcalino, particularmente, hidróxido de sódio, é mais preferido, porque a reação pode ser realizada com um solvente de água e, portanto, a carga tal como o rejeito de água após o tratamento pode ser reduzida.
(Quantidade de Base Utilizada) [0040] A quantidade da base utilizada pode ser qualquer quantidade contanto que seja grande o suficiente para permitir o progresso satisfatório da reação, mas a quantidade utilizada é, por exemplo, de 1,0 até 20 moles, preferencialmente de 1,5 até 10 moles, mais preferencialmente de 1,5 até 3,0 moles, por mol do composto de 5-hidroxipirazol (composto de material bruto) representado pela fórmula (1).
(Solvente) [0041] A reação da presente invenção pode ser realizada na presença de um solvente, se desejado.
[0042] O solvente que pode ser utilizado para a reação pode ser suficiente se não inibir a reação e os exemplos do mesmo incluem água; álcoois tais como metanol e etanol; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e clorobenzeno; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; solventes polares apróticos tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona, tetrametiluréia, triamida hexametilfosfórica (HMPA) e carbonato de propileno; solventes com base em éter tais como éter dietílico, tetrahidrofurano e dioxano; e hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano e n-hexano. Estes solventes podem ser utilizados individualmente ou como um solvente misto em uma proporção de mistura arbitrária. Em vista da solubilidade e da reatividade da base, a reação
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23/41 é preferencialmente realizada através da utilização de água ou de álcoois, mais preferencial mente em água ou metanol.
[0043] A quantidade do solvente pode ser suficiente se esta for grande o suficiente para permitir a agitação satisfatória do sistema de reação, mas a quantidade do mesmo é geralmente de 0,05 até 10 L (litros), preferencial mente de 0,5 até 2 L, por mol do composto de 5hidroxipirazol (composto de material bruto) representado pela fórmula (1)· (Condições de Reação) [0044] A temperatura de reação desta reação pode ser, por exemplo, de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente utilizado, mas a reação é preferencialmente realizada a 20 até 50°C, particularmente, à temperatura ambiente com agitação, porque isto é simples e um bom rendimento é obtido.
[0045] O tempo de reação desta reação não é particularmente limitado, mas a reação pode ser satisfatoriamente completado geralmente no período de tempo de 1 até 10 horas.
[0046] De acordo com esta reação, um composto de 5-hidróxi-4tiometilpirazol representado pela fórmula (3) pode ser produzido em um bom rendimento através de um método de operação simples e fácil sob condições suaves. O composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol obtido representado pela fórmula (3) é um composto útil como um material bruto intermediário para produtos químicos farmacêuticos e agrícolas. (EXEMPLOS) [0047] O processo para a produção do composto da presente invenção é especificamente descrito abaixo através da referência aos Exemplos, mas a presente invenção não está limitada a estes Exemplos.
(Exemplo de Referência 1) [0048] Síntese de 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol: O 4,4,4Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 26/51
24/41 trifluoroacetoace-tato de etila (92,1 g (0,5 mol)) foi dissolvido em 60,1 g (1,0 mol) de ácido acético. A solução resultante foi resfriada a 10°C ou menos com agitação e 65,8 g (0,5 mol) de uma solução aquosa de metilhidrazina a 35% foram adicionados em gotas a este ao longo de 1 hora. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e subseqüentemente a 80°C durante 5 horas. Quando a reação estava completa, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e 150 mL (mililitros) de tolueno, 600 mL de água e 48 g (1,2 mol) de hidróxido de sódio foram adicionados a esta. Após a separação do líquido, 154 g (1,5 mol) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados à camada aquosa obtida e o cristal produzido foi coletado por filtração. O cristal foi lavado duas vezes com 50 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 71,8 g (rendimento: 86,5%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
LC-MS (El): m/z = 166 (M+), ponto de fusão: 179-180°C. (Exemplo de Referência 2) [0049] Síntese de 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol: O 4,4,4trifluoroacetoace-tato de etila (18,4 g (0,1 mol)) foi dissolvido em 12,0 g (0,2 mol) de ácido acético. A solução resultante foi resfriada a 10°C ou menos com agitação e 11,8 g (0,11 mol) de fenilhidrazina foram adicionados em gotas à mesma ao longo de 0,5 hora. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e subseqüentemente a 80°C durante 5 horas. Quando a reação foi completada, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e 100 mL de água foram adicionadas à mesma. O cristal produzido foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 50 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 22,3 g (rendimento: 98,0%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
LC-MS (El): m/z = 228 (M+), ponto de fusão: 190-192°C.
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25/41 (Exemplo de Referência 3) [0050] Síntese de cloridrato de 5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol: O 4,4,4-trifluoro-acetoacetato de etila (18,4 g (0,1 mol)) foi dissolvido em 20 mL de etanol. A solução resultante foi resfriada a 10°C ou menos com agitação e 6,0 g (0,12 mol) de hidrazina foram adicionados em gotas à mesma ao longo de 0,5 hora. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e subseqüentemente à temperatura de refluxo durante 5 horas. Quando a reação foi completada, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e 100 mL de água e 20,6 g (0,2 mol) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados à mesma. O cristal produzido foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 12,8 g (rendimento: 68,1%) do composto do título na forma de um cristal branco.
LC-MS (El): m/z = 152 (M+) (Exemplo de Referência 4) [0051] Síntese de 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-metilpirazol: O oxaloacetato de dietila monossódico (50,0 g (0,24 mol)) foi suspenso em 500 mL de etanol e 25 mL de ácido acético foram adicionados ao mesmo. Subseqüentemente, 15 g (0,33 mol) de metilhidrazina a 97% foram adicionados em gotas ao mesmo ao longo de 0,5 hora com agitação. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e então à temperatura de refluxo durante 5 horas. A solução resultante foi resfriada, o etanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e 200 mL de acetato de etila e 100 mL de água foram adicionados ao resíduo. Após a separação líquida, a camada aquosa foi novamente extraída com 50 mL de acetato de etila e a camada de acetato de etila combinada foi lavada com 50 mL de água e então com 50 mL de salmoura saturada. A camada de acetato de etila obtida foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi rePetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 28/51
26/41 movido por destilação sob pressão reduzida. Após a adição de 100 mL de água ao cristal precipitado, o cristal foi coletado por filtração, lavado com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 29,2 g (rendimento: 71,8%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
LC-MS (El): m/z =170 (M+), 125 (base), ponto de fusão: 151°C.
(Exemplo de Referência 5) [0052] Síntese de 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol: A água (120 mL) e 15 mL de ácido clorídrico a 35% foram adicionados a 5,6 g (0,06 mol) de anilina e a mistura foi dissolvida. Subseqüentemente, 24 mL de água tendo dissolvida na mesma 4,2 g (0,06 mL) de nitrito de sódio foram adicionados em gotas à mesma com agitação sob resfriamento em gelo a 0 até 5°C e a solução resultante foi agitada durante 1 hora para preparar o cloreto de benzenodiazônio. Uma solução aquosa deste sal de diazônio foi adicionada em gotas a uma solução de piridina a 120 mL contendo 10,2 g (0,06 mol) de α-cianossuccinato de dietila com agitação sob resfriamento em gelo. Após a adição em gotas, a solução foi agitada sob resfriamento em gelo durante 1 hora e então à temperatura ambiente durante 1 hora. Quando a reação foi completada, 240 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% foram adicionados, seguidos por agitação durante 2 horas. A solução de reação obtida foi adicionada em gotas a 240 mL de ácido clorídrico a 35% sob resfriamento em gelo e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 8,4 g do cristal bruto do composto do título na forma de um cristal marrom avermelhado. Este cristal bruto foi recristalizado partindo de éter dietílico - éter de petróleo e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 5,7 g (rendimento: 51,3%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
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LC-MS (El): m/z =185 (M+), 125 (base), ponto de fusão: 190°C.
(Exemplo de Referência 6) [0053] Síntese de 3-(2,4-diclorofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol: O etil malonato de potássio (22,1 g (0,13 mol)) foi suspenso em 200 mL de acetato de etila e 29,14 g (0,29 mol) de trietilamina e 13,7 g (0,14 mol) de cloreto de magnésio foram seqüencialmente adicionados ao mesmo com agitação sob resfriamento em gelo. O líquido de suspensão resultante foi agitado a 40°C durante 6 horas e novamente resfriado em gelo e 20,9 g (0,1 mol) de cloreto de 2,4-diclorobenzoíla foram adicionados em gotas ao mesmo ao longo de 1 hora enquanto a solução de reação era mantida a 10°C ou menos. Após a adição em gotas, a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 12 horas. Subseqüentemente, 200 mL de ácido clorídrico a 5% foram adicionados em gotas à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com 50 mL de água e então com 30 mL de salmoura saturada e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido através da concentração, 100 mL de etanol foram adicionados. A solução resultante foi resfriada a 10°C ou menos com agitação e 13,1 g (0,1 mol) de uma solução aquosa de metilhidrazina a 35% foram adicionados em gotas à mesma ao longo de 1 hora. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então a 80°C durante 3 horas. Quando a reação foi completada, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, 300 mL de água foram adicionados e o cristal produzido foi coletado por filtração. O cristal foi lavado duas vezes com 50 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 12,3 g (rendimento: 50,2%) do composto do título na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,53 (d; J = 1,8 Hz,
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Η), 7,2 - 7,4 (m, 2Η), 5,68 (s, 1 Η), 3,54 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 242 [(M-1 )*], ponto de fusão: 221-223°C. (Exemplo de Referência 7) [0054] Síntese de 3-(3,5-dinitrofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol: o etil malonato de potássio (11,0 g (0,07 mol)) foi suspenso em 100 mL de acetato de etila e 14,5 g (0,19 mol) de trietilamina e 6,9 g (0,08 mol) de cloreto de magnésio foram subseqüentemente adicionados ao mesmo com agitação com resfriamento em gelo. O líquido de suspensão resultante foi agitado a 40°C durante 6 horas e novamente resfriado em gelo e 11,5 g (0,05 mol) de cloreto de 3,5-dinitrobenzoíla foram adicionados em gotas ao mesmo ao longo de 1 hora enquanto a solução de reação era mantida a 10°C ou menos. Após a adição em gotas, a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 12 horas. Subseqüentemente, 100 mL de ácido clorídrico a 5% foram adicionados em gotas à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com 50 mL de água e então com 30 mL de salmoura saturada e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido através da concentração, 100 mL de etanol foram adicionados e 2,4 g (0,05 mol) de metiIhidrazina a 97% foram então adicionados em gotas á temperatura ambiente com agitação. Após a adição em gotas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e subseqüentemente a 80°C durante 3 horas. Quando a reação foi completada, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, 300 mL de água foram adicionados e o cristal produzido foi coletado por filtração. O cristal foi lavado duas vezes com 50 mL de água e o cristal obtido foi recristalizado partindo de etanol aquoso a 50% e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 4,2 g (rendimento: 30,2%) do composto do título na forma de um cristal vermelho.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 8,90 (t; J = 2,1
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Ηζ, 1 Η), 8,85 (d; J = 2,1 Ηζ, 2Η), 4,60 (s, 1 Η), 3,73 (s, 3Η), 3,3 - 3,4 (m, 1H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 264 (M+), ponto de fusão: 230-231 °C. (Exemplo de Referência 8) [0055] Síntese de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisooxazol: O etanol (500 mL) e 63,0 g (0,75 mol) de bicarbonato de sódio foram adicionados e agitados à temperatura ambiente. Após insuflar 84,2 g (1,50 mol) de gás isobuteno durante 0,5 hora, a temperatura foi elevada até 70°C e 131,3 g (0,5 mol) de uma solução de éter isopropílico a 40% de dicloroformoxima foram gradualmente adicionados em gotas à solução de reação, seguidos pela agitação à mesma temperatura durante 8 horas. Foi permitido que a solução de reação resultante resfriasse a 25°C ou menos e após a remoção de sólidos inorgânicos por filtração, o resíduo foi submetido à destilação sob pressão reduzida de 62°C/1,1 kPa para a obtenção de 32,3 g (rendimento: 51%) de 3-cloro-4,5dihidroisooxazol na forma de um líquido transparente incolor.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 2,88 (s, 2H), 1,41 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z =133 (M+), 118 (base), ponto de ebulição: 50°C/0,7 kPa.
(Exemplo de Referência 9) [0056] Síntese de cloridrato de [5,5-dimetil (4,5-dihidroisooxazol-3il)]-tiocarboxamidina: o ácido clorídrico a 35% (4,17 g (0,04 mol)) foi adicionado a 100 mL de uma solução de etanol (0,51/mol) contendo 16,8 g (0,2 mol) de tiouréia e 26,7 g (0,2 mol) de 3-cloro-5,5-dimetil4,5-dihidroisoxazol foram adicionados em gotas à mesma ao longo de 1 hora com agitação à temperatura ambiente, seguidos pela agitação a 30°C durante 3 horas. Subseqüentemente, 100 mL de tolueno foram adicionados à solução de reação e quando o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, 58,3 g de um cristal branco foram
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30/41 precipitados. Depois disso, 300 mL de álcool isopropílico foram adicionados ao cristal bruto obtido e a mistura foi aquecida até o cristal ser dissolvido e então gradualmente resfriada para a obtenção de 38,5 g (rendimento: 92,0%) do composto do título na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 4,84 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,46 (s, 3H) ppm.
Ponto de fusão: 147°C.
Exemplo 1:
[0057] Síntese de 5-hidróxi-1-metil-4-metiltiometil-3trifluorometiIpira-zol o 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, 7,1 g (10 mmoles) de uma solução aquosa de tiometóxido de sódio a 10% foram adicionados em gotas à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 6 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 5 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 1,6 g (rendimento: 72,7%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido. Este cristal foi recristalizado partindo de água-metanol e obtido na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 4,86 (br, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,02 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 226 (M+), 179 (base), ponto de fusão: 123-124°C. Exemplo 2:
[0058] Síntese de [(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 33/51
31/41 metiltio] benzeno, o 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, 11,0 g (10 mmoles) de tiofenol foram adicionados em gotas à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 7 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 5 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,2 g (rendimento: 76,4%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido. Este cristal foi recristalizado partindo de n-hexano/2-propanol e obtido na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,1 - 7,3 (m, 5H), 4,86 (br, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
LC-MS (El): m/z = 288 (M+), 110 (base), ponto de fusão: 152°C.
Exemplo 3:
[0059] Síntese de 3-[(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)metil-tio]-4,5-dihidro-5,5-dimetilisooxazol o 5-hid róxi-1 -metil-3trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,6 g (40 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, uma solução de 10 mL de água contendo 2,1 g (10 mmoles) de cloridrato de [5,5-dimetil (4,5dihidroisooxazol-3-il)] tiocarboxamidina foi adicionada em gotas à
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32/41 mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 5 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,5 g (rendimento: 80,1%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido. Este cristal foi recristalizado partindo de n-hexano/2propanol e obtido na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 4,88 (br, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,39 (s, 6H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 309 (M+), 177 (base), ponto de fusão: 115-116°C.
Exemplo 4 [0060] Síntese de 3-[(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)metil-io]-4,5-dihidro-5,5-dimetilisooxazol o 5-hid róxi-1 -metil-3trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência e 6,0 g (30 mmoles) de uma solução de metanol de metóxido de sódio a 2% foram dissolvidos em 10 mL de metanol. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g de paraformaldeído foi carregado na mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, 2,1 g (10 mmoles) de cloridrato de [5,5-dimetil (4,5-dihidroxiisoxazol-3-il)] tiocarboxamidina foram carregados à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 10 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 5 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,6 g (rendimento: 84,1%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido. O espectro de 1H-RMN concordava com o do exemplo 3.
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Exemplo 5:
[0061] Síntese de 3-[(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)meti-ltio]-4,5-dihidro-5,5-dimetilisooxazol, o composto do título (2,3 g (rendimento: 74,2%)) foi obtido na forma de um cristal amarelo pálido através da mesma operação que no Exemplo 4 exceto pela alteração da base para 4,2 g (30 mmoles) de carbonato de potássio na reação do Exemplo 4. O espectro de 1H-RMN concordava com o do exemplo
3.
Exemplo 6 [0062] (modalidade em que o grupo de eliminação de elétrons é um grupo trifluorometila): Síntese de 4-[(5-hidróxi-1-metil-3trifluorometilpirazol-4-il)-metilsulfonil] tolueno, o 5-hidróxi-1-metil-3trifluorometilpirazol (8,3 g (50 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 3,0 g (75 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 50 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 8,5 g (100 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foram adicionados em gotas à mesma, seguidos pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, 9,0 g (50 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foram carregados à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 25,0 g (250 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 100 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 20 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 14,0 g (rendimento: 83,8%) do composto do título na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,62 (d; J = 8,4
Hz, 2H), 7,39 (d; J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (br, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s,
3H), 2,44 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 334 (M+), 179 (base), ponto de fusão:
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135°C.
Exemplo 7 [0063] Síntese de 4-[(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)metil-sulfonil] tolueno, o 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de DMF. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g de paraformaldeído foi carregado à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Além disso, 1,8 g (10 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 10 mL de água foram adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 5 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 3,0 g (rendimento: 88,2%) do composto do título na forma de um cristal branco. O espectro de 1H-RMN concordava com o do exemplo 6. Exemplo 8:
[0064] Síntese de 4-[(5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il)metil-sulfonil] toluenoO 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g de paraformaldeído foi carregado à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 24 horas. Além disso, 1,8 g (10 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 8 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 30 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com
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35/41 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 3,0 g (rendimento: 88,2%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido. O espectro de 1H-RMN concordava com o do Exemplo
6.
Exemplo 9 [0065] Síntese de 3-[(5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol-4-il)meti-ltio]-4,5-dihidro-5,5-dimetilisooxazol, o 5-hidróxi-1 -fenil-3trifluorometilpirazol (2,3 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 2 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora (Solução de Reação 1). Separadamente, 2,1 g (10 mmoles) de cloridrato de [5,5-dimetil (4,5-dihidroisoxazol3-il)] tiocarboxamidina foram adicionados a 10 mL de uma solução de água contendo 1,2 g (30 mmoles) de hidróxido de sódio, seguidos pela agitação durante 1 hora (Solução de Reação 2). A Solução de Reação 2 foi adicionada em gotas na Solução de Reação 1 e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 6,0 g (60 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e a camada de tolueno obtida partindo de uma operação de extração realizada duas vezes com 20 mL de tolueno foi lavada com 10 mL de água e então com 10 mL de salmoura saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Depois disso, o tolueno foi removido por destilação sob pressão reduzida para a obtenção de 3,3 g (rendimento: 89,2%) do composto do título na forma de um material viscoso. Este material viscoso foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias e depois disso cristalizado.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,3 - 7,7 (m,
4H), 4,90 (br, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,37 (s, 6H) ppm.
Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 38/51
36/41
Ponto de fusão: 89-92°C.
Exemplo 10:
[0066] Síntese de 4-[(5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol-4-il)metil-sulfonil] benzeno, 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol (2,3 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 2 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 1,6 g (10 mmoles) de benzenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 6,0 g (60 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e a camada de tolueno obtida partindo de uma operação de extração realizada duas vezes com 20 mL de tolueno foi lavada com 10 mL de água e então com 10 mL de salmoura saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Depois disso, o tolueno foi removido por destilação sob pressão reduzida para a obtenção de 3,4 g (rendimento: 88,1%) do composto do título na forma de um material viscoso. Este material viscoso foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias e depois disso cristalizado.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,3 - 7,9 (m; 10H), 4,91 (br, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) ppm.
Ponto de fusão: 122-123°C.
Exemplo 11:
[0067] Síntese de 3-[(5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol-4-il)-metiltio]4,5-dihidro-5,5-dimetilisooxazol cloridrato de 5-hidróxi-3trifluorometilpirazol (1,9 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 3 e 1,2 g (30 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à tempePetição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 39/51
37/41 ratura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora (Solução de Reação 1). Separadamente, 2,1 g (10 mmoles) de cloridrato de [5,5-dimetil (4,5dihidroisooxazol-3-il)] tiocarboxamidina foram adicionados a 10 mL de uma solução de água contendo 1,2 g (30 mmoles) de hidróxido de sódio, seguidos pela agitação durante 1 hora (Solução de Reação 2). A (Solução de Reação 2) foi adicionada em gotas à (Solução de Reação
1) e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 6,0 g (60 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma e o bicarbonato de sódio foi então adicionado cuidadosamente de forma que a solução de reação pudesse ter um pH de 7. A camada de tolueno obtida partindo de uma operação de extração realizada duas vezes com 20 mL de acetato de etila foi lavada com 10 mL de água e então com 10 mL de salmoura saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Depois disso, o acetato de etila foi removido por destilação sob pressão reduzida para a obtenção de 2,4 g (rendimento: 81,3%) do composto do título na forma de um material viscoso. Este material viscoso foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias e depois disso cristalizado.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 5,35 (s; 1H), 4,86 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,39 (s, 6H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 320 (M+), 163 (base), ponto de fusão: 131-133°C.
Exemplo12 [0068] Síntese de 3-[(5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol-4-il)-metilsulfonil] tolueno, cloridrato de 5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol (1,9 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 3 e 1,2 g (30 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20
Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 40/51
38/41 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 1,8 g (10 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 20 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por precipitação, lavado duas vezes com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,67 g (rendimento: 83,2%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,62 (d; J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d; J = 8,1 Hz, 2H), 5,35 (s; 1H), 4,88 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,43 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 295 (M+), 163 (base), ponto de fusão: 130-133°C.
Exemplo 13:
[0069] Síntese de 4-[(3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol-4-il)metilsulfonil] tolueno, o 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol (1,8 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 5 e 0,6 g (15 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 10 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 1,8 g (10 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 20 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 20 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 3,0 g (rendimento: 85,7%)
Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 41/51
39/41 do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,4 - 7,7 (m; 9H), 4,86 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,46 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 353 (M+), 197 (base), ponto de fusão: 214°C.
Exemplo 14:
[0070] Síntese de 4-[(3-carbóxi-5-hidróxi-1-fenilpirazol-4-il)metilsulfonil] tolueno, o 5-hidróxi-1-metil-3-etoxicarbonilpirazol (1,7 g (10 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 4 e 1,2 g (30 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 20 mL de água. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,7 g (20 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 1,8 g (10 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 5,0 g (50 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 30 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 20 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,6 g (rendimento: 82,9%) do composto do título na forma de um cristal branco.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ = 7,52 (d; J = 8,1 Ηζ, 2H), 7,33 (d; J = 8,1 Ηζ, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 310 (M+), 155 (base), ponto de fusão: 228°C.
Exemplo 15:
[0071] Síntese de 4-[(3-(2,4-diclorofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol-4il)-metilsulfonil] tolueno o 3-(2,4-diclorofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol (1,3 g (5 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 6 e 0,3 g (7,5
Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 42/51
40/41 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 5 mL de etanol. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 1,0 g (11 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 0,9 g (5 mmoles) de p-toluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 2,5 g (25 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 15 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 2,1 g (rendimento: 90,3%) do composto do título na forma de um cristal amarelo pálido.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,0 - 7,4 (m; 7H), 4,24 (S, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50 (br, 1H), 2,43 (s, 3H) ppm. LC-MS (El): m/z = 410 (M+), 255 (base), ponto de fusão: 209°C.
Exemplo 16:
[0072] Síntese de 4-{[3-(3,5-dinitrofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol-4il]-me-tilsulfonil} tolueno, o 3-(3,5-dinitrofenil)-5-hidróxi-1-metilpirazol (0,65 g (2,5 mmoles)) sintetizado no Exemplo de Referência 4 e 0,15 g (3,8 mmoles) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 5 mL de etanol. Durante a agitação da solução resultante à temperatura ambiente, 0,5 g (5,5 mmoles) de uma solução de formalina a 35% foi adicionado em gotas à mesma, seguido pela agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Subseqüentemente, 0,45 g (2,5 mmoles) de ptoluenossulfinato de sódio foi carregado à mesma à temperatura ambiente e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Após a reação, 2,5 g (25 mmoles) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados em gotas à mesma, 15 mL de água foram adicionalmente adicionados e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 10 mL de água e seco por um secador a ar quente para a obtenção de 0,9 g
Petição 870180012918, de 19/02/2018, pág. 43/51
41/41 (rendimento: 89,3%) do composto do título na forma de um cristal marrom.
Valor de 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,88 (t; J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d; J = 1,8 Hz, 2H), 7,55 (d; J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d; J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm.
LC-MS (El): m/z = 432 (M+), 276 (base), ponto de fusão: 192-194°C.
APLICAÇÃO INDUSTRIAL [0073] É fornecido um novo processo industrial para a produção de um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol. De acordo com o processo da presente invenção, um composto de 5-hidróxi-4tiometilpirazol é produzido partindo de um composto de 5hidroxipirazol representado pela fórmula (1) em um bom rendimento ao longo de uma única etapa através de um método de operação simples e fácil sob condições suaves sem utilizar um aparato de reação especial ou um catalisador ou um metal de transição dispendioso. Além disso, um rejeito prejudicial derivado de um catalisador ou de um metal de transição não é substancialmente produzido e, portanto, este processo é inofensivo ao ambiente e possui alto valor de utilidade industrial.
[0074] Em adição, de acordo com a modalidade de utilização de água como o solvente, é fornecido um processo mais inofensivo ao ambiente que possui maior valor de utilidade industrial.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi-
    4-tiometilpirazol, caracterizado pelo fato de que compreende: a reação de um pirazol representado pela fórmula (1):
    (Fórmula Química 1) R1 (D em que Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático capaz de ter um substituinte ou um grupo heterocíclico monocíclico ou com anel condensado capaz de ter um substituinte, em que o grupo heterocíclico possui de 1 a 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem o anel sendo de 5 a 14; e
    R2 representa um grupo de eliminação de elétrons), com um composto de enxofre representado pela fórmula (2):
    (Fórmula Química 2)
    X-S(O)n-R3 (2) em que X representa um átomo de hidrogênio ou um metal, R3 representa um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo de hidrocarboneto aromático capaz de ter um substituinte ou um grupo heterocíclico monocíclico ou com anel condensado capaz de ter um substituinte, em que 0 grupo heterocíclico possui de 1 a 4 heteroátomos que são pelo menos um membro selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, com o número de átomos que constituem 0 anel sendo de 5 a 14, e n representa 0 ou 2 na presença de uma base ou de um formaldeído
    Petição 870180059440, dc 10/07/2018, pág. 4/9
  2. 2/2 para produzir um composto de 5-hidróxi-4-tiometilpirazol representado pela fórmula (3):
    (Fórmula Química 3) (em que Ri, R2, R3 e n possuem os mesmos significados que os descritos anteriormente).
    2. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi4-tiometilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0.
  3. 3. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi4-tiometilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 2.
  4. 4. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi4-tiometilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que 0 grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo trifluorometila.
  5. 5. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi4-tiometilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que 0 grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo ciano.
  6. 6. Processo para a produção de um composto de 5-hidróxi4-tiometilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o grupo de eliminação de elétrons representado por R2 é um grupo alcoxicarboxilaa, um grupo carboxilaa ou um sal metálico do mesmo.
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