WO2020158925A1 - ニトロソ化合物及びキノキサリン化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2020158925A1
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formula
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mol
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龍二 玉井
内田　幸生
文明 高部
加藤　聡
崚 丸山
遼 小林
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クミアイ化学工業株式会社
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    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the following formula (3), that is, a nitroso compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as described below.
  • the present invention also relates to a method for producing a compound of the following formula (5), that is, a quinoxaline compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 12 are as described below.
  • the nitroso compound of the formula (3) (hereinafter, simply referred to as the compound of the formula (3)) and the quinoxaline compound of the formula (5) (hereinafter, simply referred to as the compound of the formula (5)) are bioactive agents such as agricultural chemicals and pharmaceuticals. It is useful as an intermediate for the production of various organic compounds.
  • Patent Document 1 describes a useful herbicide. Among them, compound No. II-62 and compound No. II-194 is an excellent herbicide. In particular, compound No. II-194, that is, fenquinotrione, is known as a herbicide having an extremely excellent herbicidal effect and high safety for paddy rice.
  • Patent Document 1 also discloses that the compound of formula (5) is useful as an intermediate for producing a herbicide (specifically, for example, see Example 6).
  • Patent Document 2 discloses a manufacturing method as shown in the following figure (see Examples 1, 3, 19, 20 to 23, etc.).
  • JP-A-2018-70520 Patent Document 3 discloses that 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl) is obtained by reacting 2-chloronitrobenzene (1-1) with p-anisidine (2-1). ) It is disclosed that 2-nitrosoaniline (3-1) can be prepared. Further, this document reports that a compound of formula (5-3) can be prepared from 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (3-1). This method is shown in the figure below.
  • JP-A-2018-70520 can produce a compound of formula (5-3) using a raw material that is more easily available. ..
  • the method described in JP-A-2018-70520 requires 2 to 3 equivalents of p-anisidine (2-1) with respect to 2-chloronitrobenzene (1-1), and therefore p -It was desired to reduce the amount of anisidine used.
  • example conditions for this method are low temperatures of -70°C to 0°C.
  • Non-patent document 1 discloses that the compound of formula (3) can be produced in high yield. However, this method requires a low temperature of -70°C to -30°C. A specific example is shown below.
  • Non-Patent Document 2 discloses that the compound of formula (3) can be produced in a moderate yield. This document reports a method of starting the reaction at ⁇ 65° C. and then raising the temperature to room temperature. However, this method also requires extremely low temperatures. A specific example is shown below.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a nitroso compound of the formula (3) and a quinoxaline compound of the formula (5), which is industrially preferable, economical, and environmentally friendly.
  • a specific object of the present invention is to provide an industrially preferable method for producing a compound of formula (3) and a compound of formula (5), which can solve one or more drawbacks or problems in the above-mentioned prior art. That is.
  • the present invention is as follows.
  • [I-1] A method for producing a compound of formula (3), which comprises reacting a compound of formula (1) with a compound of formula (2) by using a tertiary alcohol and a base. : (Here, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4) alkoxy.).
  • [I-4] The production method according to any one of [I-1] to [I-3], wherein the base is one compound selected from an alkali metal hydride and an alkali metal amide, Or a plurality of compounds containing a lithium-containing base as the first compound and another compound selected from alkali metal hydrides, alkali metal amides, alkoxides, alkyl metals, alkali metals and organic bases.
  • the base is one compound selected from an alkali metal hydride and an alkali metal amide, Or a plurality of compounds containing a lithium-containing base as the first compound and another compound selected from alkali metal hydrides, alkali metal amides, alkoxides, alkyl metals, alkali metals and organic bases.
  • [I-5] The production method according to any one of [I-1] to [I-3], wherein the base is one compound selected from an alkali metal hydride and an alkali metal amide, Or a plurality of compounds containing a lithium-containing base as the first compound and another compound selected from alkali metal hydrides, alkali metal amides and alkoxides.
  • the base is one compound selected from an alkali metal hydride and an alkali metal amide, Or a plurality of compounds containing a lithium-containing base as the first compound and another compound selected from alkali metal hydrides, alkali metal amides and alkoxides.
  • [I-6] The production method according to any one of [I-1] to [I-3], wherein the bases are sodium hydride, lithium amide, and lithium amide and sodium hydride.
  • a production method which is two of lithium amide and sodium amide, or two of lithium amide and sodium tert-butoxide.
  • [I-48] The production method according to [I-45], wherein the two or three compounds are a lithium-containing base (preferably lithium amide) as the first compound, an alkali metal hydride, A production method comprising one or two other compounds selected from alkali metal amides, alkoxides, alkyl metals, alkali metals and organic bases.
  • a lithium-containing base preferably lithium amide
  • alkali metal hydride preferably lithium amide
  • a production method comprising one or two other compounds selected from alkali metal amides, alkoxides, alkyl metals, alkali metals and organic bases.
  • [I-51] The production method according to [I-45], wherein the two or three compounds are composed of a lithium-containing base as a first compound, an alkali metal hydride, an alkali metal amide and an alkoxide.
  • a production method comprising one or two other compounds selected.
  • [I-54] The production method according to [I-45], wherein the two or three compounds are selected from lithium amide as a first compound, an alkali metal hydride, an alkali metal amide and an alkoxide. And one or two other compounds described above.
  • [I-77] The production method according to any one of [I-1] to [I-76], wherein the tertiary alcohol is a compound of formula (6): (Wherein R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and may be (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C6-C10) aryl or (C6-C10) aryl(C1-C4) alkyl, and two selected from R 13 , R 14 and R 15 may combine with each other to form a ring.
  • R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and may be (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C6-C10) aryl or (C6-C10) aryl(C1-C4) alkyl, and two selected
  • [I-79] The production method according to any one of [I-1] to [I-76], wherein the tertiary alcohol is tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, 2-methyl- A production method selected from 3-buten-2-ol and 2-methyl-1-phenyl-2-propanol.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a chlorine atom;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or (C1-C4)alkoxy.
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • the production method wherein R 7 is a hydrogen atom or methoxy.
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 1 is a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy; R 12 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or (C1-C4)alkyl.
  • a method for producing a compound of formula (5) comprising the following steps: Step (i) reacting a compound of formula (1) with a compound of formula (2) by using a tertiary alcohol and a base to obtain a compound of formula (3): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above),
  • the step (i) is the method according to any one of [I-1] to [I-90]
  • Step (ii) A compound of formula (3) is reacted with a compound of formula (4) to give a compound of formula (5):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above;
  • R 10 and R 11 are each independently (C1-C4)alkyl;
  • R 12 is as defined above. ).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy; R 12 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or (C1-C4)alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy; R 12 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or (C1-C4)alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy; R 12 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or (C1-C4)alkyl.
  • a method for producing a compound of formula (5) comprising the following steps: Step (i) A compound of formula (3) is obtained by the method according to any one of [I-1] to [I-90]: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above), Step (ii) A compound of formula (3) is reacted with a compound of formula (4) to give a compound of formula (5): (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11 and R 12 are as defined above.) ..
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a chlorine atom;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or (C1-C4)alkoxy.
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • the production method wherein R 7 is a hydrogen atom or methoxy.
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 1 is a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 10 and R 11 are methyl or ethyl;
  • R 12 is a hydrogen atom, a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, methyl or ethyl.
  • R 10 and R 11 are methyl or ethyl;
  • R 12 is a hydrogen atom, a lithium atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • R 10 and R 11 are methyl or ethyl;
  • R 12 is a hydrogen atom, a lithium atom or a sodium atom.
  • [III-1] A method for producing a compound of formula (3), which comprises reacting a compound of formula (1) with a compound of formula (2) by using a tertiary alcohol and a base. : (Here, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4) alkoxy.).
  • [III-4] The production method according to any one of [III-1] to [III-3], wherein the base is one compound selected from an alkali metal hydride and an alkali metal amide, Or a plurality of compounds containing a lithium-containing base as a first compound and a second compound selected from an alkali metal hydride, an alkali metal amide, an alkoxide, an alkyl metal, an alkali metal and an organic base. ..
  • [III-5] The production method according to any one of [III-1] to [III-3], wherein the bases are sodium hydride, lithium amide, and lithium amide and sodium hydride.
  • a production method which is two of lithium amide and sodium amide, or two of lithium amide and sodium tert-butoxide.
  • [III-14] The production method according to [III-13], wherein the plurality of compounds comprises a lithium-containing base as a first compound, an alkali metal hydride, an alkali metal amide, an alkoxide, an alkyl metal, and an alkali.
  • a manufacturing method comprising a second compound selected from a metal and an organic base.
  • [III-18] The production method according to any one of [III-1] to [III-17], wherein the tertiary alcohol is a compound of formula (6): (Wherein R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and may be (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C6-C10) aryl or (C6-C10) aryl(C1-C4) alkyl, and two selected from R 13 , R 14 and R 15 may combine with each other to form a ring.
  • R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and may be (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C6-C10) aryl or (C6-C10) aryl(C1-C4) alkyl, and two selected from R
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • the production method wherein R 7 is a hydrogen atom or methoxy.
  • R 1 is a chlorine atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, (C1-C4)alkyl or (C1-C4)alkoxy; R 12 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or (C1-C4)alkyl.
  • a method for producing a compound of formula (5) comprising the following steps: Step (i) A compound of formula (3) is obtained by the method according to any one of [III-1] to [III-23]: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above), Step (ii) A compound of formula (3) is reacted with a compound of formula (4) to give a compound of formula (5): (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11 and R 12 are as defined above.) ..
  • R 10 and R 11 are methyl or ethyl;
  • R 12 is a hydrogen atom, a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, methyl or ethyl.
  • the present invention provides a novel method for producing a compound of formula (3) and a compound of formula (5), which is industrially preferable, economical, and environmentally friendly. According to the present invention, there is provided a method for producing a compound of formula (3) and a compound of formula (5), which can solve one or more drawbacks or problems in the above-mentioned conventional techniques.
  • Me methyl Et: ethyl Pr, n-Pr and Pr-n: propyl (ie normal propyl) i-Pr and Pr-i: isopropyl Bu, n-Bu and Bu-n:butyl (that is, normal butyl) s-Bu and Bu-s:sec-butyl (ie, secondary butyl) i-Bu and Bu-i: isobutyl t-Bu and Bu-t: tert-butyl (ie, tertiary butyl) Ph:phenyl n-:normal s- and sec-:secondary i- and iso-:iso t- and tert-:tertiary neo-:neo c- and cyc-:cyclo o-:ortho m-:meta p- : Para t-BuOH: tert-but
  • halogen atoms include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • alkyl is to be understood to include both straight and branched chains such as butyl and tert-butyl.
  • butyl means straight-chain “normal-butyl” and not branched-chain “tert-butyl”.
  • branched isomers such as “tert-butyl” are specifically referred to when intended.
  • (Ca-Cb) means that the number of carbon atoms is ab.
  • (C1-C4)” of “(C1-C4)alkyl” means that the alkyl has 1 to 4 carbon atoms.
  • (C1-C6)alkyl means a straight or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C1-C6)alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • (C1-C4)alkyl means a straight or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Examples of (C1-C4)alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • (C3-C6) cycloalkyl means a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C3-C6)cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • (C2-C6)alkenyl means a straight or branched alkenyl having from 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6)alkenyl are vinyl (ie ethenyl), 1-propenyl, isopropenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2- Includes but is not limited to butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • (C2-C6)alkynyl means a straight or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6)alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl and the like. However, it is not limited to these.
  • Examples of (C6-C10)aryl are phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl.
  • (C6-C10)aryl(C1-C4)alkyl means (C1-C4 alkyl) substituted with (C6-10)aryl, wherein the C6-10 aryl moiety and the C1-C4 alkyl moiety are It has the same meaning as defined above.)
  • Examples of (C6-C10)aryl(C1-C4)alkyl include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthalen-1-ylmethyl, naphthalen-2-ylmethyl groups. However, the present invention is not limited to these.
  • (C1-C4)alkoxy means (C1-C4)alkyl-O-, where the (C1-C4)alkyl moiety has the same meaning as defined above.
  • Examples of (C1-C4)alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy.
  • ring in the phrase “two may combine with each other to form a ring” include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, and the like.
  • the “ring” may be fused with another "ring”.
  • the non-limiting term “comprise(s)/comprising” may be optionally replaced with the limiting term “consist(s) of/consisting of”, respectively.
  • the phrase “after each addition” can be replaced with the phrase “after separate addition”.
  • “adding a tertiary alcohol and a base” can be understood as, for example, “adding a tertiary alcohol and a base to the reaction system”, but is not limited thereto. Therefore, in the present specification, the phrase “after adding the tertiary alcohol and the base, respectively” can be replaced with, for example, the phrase “after adding the tertiary alcohol and the base, respectively to the reaction system".
  • the phrase “second compound” can be replaced with the phrase “other compound”.
  • Step (i) is a step of reacting the compound of formula (1) with the compound of formula (2) by using a tertiary alcohol and a base to produce a compound of formula (3).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above.
  • the compound of the formula (1) that is, the nitro compound
  • the compound of formula (1) is a known compound, or can be produced from a known compound according to a known method.
  • compounds of formula (1) include, but are not limited to: Nitrobenzene, 2-chloronitrobenzene, 3-chloronitrobenzene, 4-chloronitrobenzene, 2-fluoronitrobenzene, 3-fluoronitrobenzene, 4-fluoronitrobenzene and the like.
  • Preferred specific examples of the compound of the formula (1) include nitrobenzene, 2-chloronitrobenzene, and more preferably 2-chloronitrobenzene from the viewpoints of yield, availability, price, usefulness of products, and the like.
  • the compound of formula (1) may be used in any amount as long as the reaction proceeds.
  • the amount of the compound of formula (1) (nitro compound) used is, for example, the compound of formula (2) (aniline compound) 1 0.7 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.8 equivalents, more preferably 0.9 equivalents to 1.6 equivalents, still more preferably 0.9 equivalents to 1. 5 equivalents, particularly preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the amount of the compound of formula (1) (nitro compound) used is, for example, 1.0 equivalent to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • the amount is 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalent to 1.8 equivalents, more preferably 1.0 equivalent to 1.6 equivalents, particularly preferably 1.0 equivalent to 1.5 equivalents.
  • the definition of “equivalent of compound of formula (1) (nitro compound)” is as follows, or the term “equivalent” is interpreted according to the following examples.
  • “1 equivalent of the compound of formula (1) (nitro compound) to 1 equivalent of the compound of formula (2) (nitro compound)” is converted into “1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound)".
  • 1 mol of the compound of formula (1) (nitro compound) is meant.
  • “0.5 equivalent of the compound of formula (1) (nitro compound) to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound)” means “1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound). 0.5 mol of the compound of formula (1) (nitro compound)”.
  • the compound of formula (2) that is, aniline compound
  • the compound of formula (2) is a known compound, or can be produced from a known compound according to a known method.
  • compounds of formula (2) include, but are not limited to: Aniline, 4-methoxyaniline (ie, p-anisidine), 4-ethoxyaniline, 4-n-propoxyaniline, 4-n-butoxyaniline, 4-methylaniline, 4-ethylaniline, 4-n-propylaniline, 4-n-butylaniline, 4-t-butylaniline and the like.
  • a preferable specific example of the compound of the formula (2) includes aniline or 4-methoxyaniline from the viewpoint of yield and/or usefulness of products.
  • a more preferable specific example of the compound of the formula (2) is 4-methoxyaniline from the viewpoint of usefulness of the product.
  • 2-equivalent or less of 2-chloronitrobenzene or chloronitrobenzene is sufficient as the raw material used in excess.
  • 1 to 1.5 equivalents of 2-chloronitrobenzene or chloronitrobenzene give satisfactory yields.
  • bases in step (i) include, but are not limited to: An alkali metal hydride (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc., preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably sodium hydride), Alkaline earth metal hydride (eg, calcium hydride, etc.), Alkoxides (eg lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, lithium isopropoxide, sodium isobutoxide).
  • An alkali metal hydride eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc., preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably sodium hydride
  • Alkaline earth metal hydride eg, calcium hydride, etc.
  • Alkoxides eg
  • Propoxide, potassium isopropoxide, etc. preferably lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, more preferably sodium tert-butoxide), Alkyl metal (eg, butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, etc.), Alkali metal amides (for example, lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, etc., preferably lithium amide, sodium amide, potassium amide, more preferably lithium amide, sodium amide, further preferably Lithium amide), alkali metal (for example, lithium metal, sodium metal, potassium metal, etc.), Organic bases (eg trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undec-7-ene (DBU),
  • preferable examples of the base of step (i) include alkali metal hydride, alkali metal amide and any combination thereof in any proportion.
  • Preferred specific examples of the base of step (i) are lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, and any combination thereof, more preferably lithium hydride, It includes sodium hydride, potassium hydride and lithium amide, more preferably sodium hydride and lithium amide.
  • the base of step (i) may include multiple compounds.
  • the first compound is preferably a lithium-containing base.
  • the second compound (also referred to as other compound) can be selected from alkali metal hydrides, alkali metal amides, alkoxides, alkyl metals, alkali metals and organic bases.
  • lithium-containing bases examples include lithium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium tert-butoxide, butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, lithium metal, lithium hydroxide, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate and the like.
  • Preferred examples of lithium-containing bases are lithium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium tert-butoxide, butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, lithium metal, more preferably lithium hydride and lithium amide, Particularly preferred is lithium amide.
  • the first compound and the second compound can be used in an arbitrary ratio.
  • the appropriate ratio is selected depending on the type of compound used.
  • the ratio of the second compound to the first compound is greater than 0 (zero) equivalents and less than or equal to 3.0 equivalents, greater than 0 (zero) equivalents and less than or equal to 2.0 equivalents, and preferably 0 ( It is more than zero) and not more than 1.5 equivalents, more preferably more than 0 (zero) and not more than 1.0 equivalents, still more preferably more than 0 (zero) and not more than 0.5 equivalents.
  • the ratio of the second compound to the first compound is preferably 0.05 equivalent to 1.5 equivalents, more preferably 0.1 equivalent to 1 equivalent of the first compound. To 1.0 equivalent, more preferably 0.2 to 0.5 equivalent.
  • Specific preferred examples of the combination of a plurality of compounds are, in one aspect, two lithium amides and sodium hydride, two lithium amides and sodium amides, or two lithium amides and sodium tert-butoxide.
  • “plurality” means, for example, “two or more kinds”, preferably “two kinds or three kinds” or “two kinds”, and more preferably "two kinds”.
  • two of lithium amide as the first compound and sodium hydride as the second compound two of lithium amide as the first compound and sodium amide as the second compound, Lithium amide as the first compound and sodium tert-butoxide as the second compound.
  • the form of the base in step (i) may be any form as long as the reaction proceeds.
  • the base form in step (i) can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of the base used in step (i) may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • the base is an alkali metal hydride (preferably sodium hydride) from the viewpoints of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc.
  • the amount of the base used in step (i) is, in one embodiment, usually 2.0 equivalents or more, preferably 2.0 equivalents to 4.0 equivalents, more preferably 2.5 equivalents to 3.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound), It is more preferably 2.5 equivalents to 3.1 equivalents, and in another embodiment, for example, preferably 2.8 equivalents to 3.5 equivalents.
  • the amount of the base used in step (i) is, in one embodiment, for example, a compound of formula (2) (aniline compound).
  • the amount is usually 2.0 equivalents or more, preferably 2.0 equivalents to 4.0 equivalents, more preferably 2.5 equivalents to 3.5 equivalents with respect to 1 equivalent, and in another embodiment, for example, preferably 2 equivalents. 0.8 to 3.5 equivalents.
  • the amount of the base used in step (i) is, in one embodiment, for example, 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • the amount of the base used in step (i) is, in one embodiment, for example, 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • the definition of “equivalent of base” is as follows, or the term “equivalent” is interpreted according to the following examples.
  • the base is a monovalent base such as sodium hydride (NaH) and lithium amide (LiNH 2 )
  • “1 equivalent of base to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound)” Means “1 mol of base with respect to 1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound)”
  • Base of means "0.5 mol of base with respect to 1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound)”.
  • the base is a divalent base such as calcium hydride (CaH 2 )
  • “1 equivalent of base to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound)” is "0.5 mol of base to 1 mol of compound of formula (2) (aniline compound)” means "0.5 equivalent to 1 equivalent of compound of formula (2) (aniline compound)”
  • Base means "0.25 mol of base with respect to 1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound)".
  • the base can be added to the reaction in a specified amount at once. Alternatively, it may be added in a plurality of divided portions, or may be added dropwise.
  • tertiary alcohol in step (i) examples include the compound of formula (6).
  • R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and may be (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C6-C10) aryl or (C6-C10) aryl(C1-C4) alkyl, and two selected from R 13 , R 14 and R 15 may combine with each other to form a ring.)
  • tertiary alcohol in step (i) examples include tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-pentanol, 3-methyl-3-pentanol, 3-ethyl-3-pentanol.
  • the amount of the tertiary alcohol used in step (i) may be any amount as long as the reaction proceeds. However, from the viewpoints of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., when the base is an alkali metal hydride (preferably sodium hydride), the amount of the tertiary alcohol used in step (i) is one mode. Then, for example, with respect to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound), 0.3 equivalent or more, preferably 0.3 equivalent to 4.0 equivalent, more preferably 0.4 equivalent to 2.1 equivalent. , More preferably 0.5 equivalents to 2.0 equivalents, further preferably 0.5 equivalents to 1.5 equivalents, and in another embodiment, preferably 0.4 equivalents to 3.2 equivalents, more preferably 0 equivalents. It is 1.9 equivalent to 2.1 equivalent, and more preferably 1.0 equivalent to 2.0 equivalent.
  • the amount of the tertiary alcohol used in step (i) is, for example, 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • the amount of the tertiary alcohol used in step (i) is, for example, 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • the amount of the tertiary alcohol used in step (i) is, in one embodiment, 0.3 equivalent to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound). Or more, preferably 0.3 equivalent to 4.0 equivalents, more preferably 0.3 equivalent to 2.5 equivalents, and in another embodiment, for example, 0.5 equivalent to 2.5 equivalents, preferably 0.5 equivalent. Equivalent to 2.0 equivalents, more preferably 0.5 equivalent to 1.5 equivalents.
  • the definition of “equivalent of tertiary alcohol” is as follows, or the term “equivalent” is interpreted according to the following examples.
  • “1 equivalent of tert-butanol to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound)” means “1 mol of tert-butanol to 1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound).
  • -Butanol means “0.5 equivalent of tert-butanol to 1 equivalent of the compound of formula (2) (aniline compound)” is 0. 5 mol of tert-butanol”.
  • ⁇ Tertiary alcohol can be added to the reaction in a specified amount at a time. Alternatively, it may be added in a plurality of divided portions, or may be added dropwise.
  • solvents for step (i) include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon derivatives (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons ( For example, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, monoglyme, diglyme, etc.), amides ( For example, N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMAC), N-methylpyrrolidone (NMP), etc.,
  • aromatic hydrocarbon derivatives eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • the solvent of step (i) may be any solvent as long as the reaction of step (i) proceeds.
  • preferable examples of the solvent in step (i) are toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethyl.
  • Formamide (DMF) and any combination thereof in any proportion, more preferably toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, more preferably toluene, xylene, even more preferably toluene.
  • the amount of the solvent used in step (i) may be any amount as long as the reaction system can be sufficiently stirred. From the viewpoints of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., 10 L (liter) or less, preferably 0.1 to 10 L, and more preferably 0.1 to 1 mol of the compound of formula (2) (aniline compound). The range of 1 to 5 L, and more preferably 0.5 to 5 L can be exemplified.
  • reaction temperature of step (i) is, in one embodiment, ⁇ 5. 0°C (minus 5°C) to 80°C, preferably -5°C to 50°C, more preferably 0°C to 50°C, further preferably 0°C to 40°C, and in another embodiment, for example, 0°C to 80°C.
  • the temperature is preferably 10°C to 80°C, more preferably 20°C to 70°C, even more preferably 20°C to 40°C, and most preferably 25°C to 35°C.
  • the reaction temperature in the step (i) is, in one embodiment, ⁇ 5° C. ( ⁇ 5° C.) to 80° C., Preferably -5°C to 50°C, more preferably 0°C to 50°C, further preferably 0°C to 40°C, and in another embodiment, for example, -20°C (minus 20°C) to 60°C, preferably -10. C. to 40.degree. C., more preferably 0.degree. C. to 30.degree. C., and further preferably 0.degree.
  • the base contains a plurality of compounds, in one embodiment, for example, ⁇ 5° C. ( ⁇ 5° C.) to 80° C., preferably ⁇ 5° C. to 50° C., more preferably 0° C. to 50° C., further preferably 0°C to 40°C, and in another embodiment, for example, 0°C to 80°C, more preferably 0°C to 60°C, further preferably 10°C to 80°C, further preferably 20°C to 70°C, further preferably 20. 0 to 40°C, most preferably 25 to 35°C, and in yet another embodiment, for example, -20°C (minus 20°C) to 60°C, preferably -10°C to 40°C, more preferably 0°C. -30°C, more preferably 0°C-15°C.
  • ⁇ 5° C. ( ⁇ 5° C.) to 80° C. preferably ⁇ 5° C. to 50° C., more preferably 0° C. to 50° C.
  • reaction time of step (i) The reaction time of step (i) is not particularly limited. However, the reaction time is, for example, from 0.1 hour to 48 hours, preferably from 1 hour to 48 hours, more preferably from 1 hour to 36 hours, further preferably from the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency and the like. 1 hour to 24 hours.
  • the compound of formula (3) can be used as a raw material in step (ii).
  • the compound of the formula (3) may be isolated and used in the next step as long as the reaction of the step (ii) proceeds, may be further purified and used in the next step, or may be used in the next step without isolation. You may use it for a process.
  • hydrochloric acid or acetic acid may be used as a post-treatment of step (i).
  • an inert gas such as nitrogen may be blown into the solution (as a post-treatment of the step (i)) to remove the by-product.
  • By-products may be removed under reduced pressure.
  • An example of a by-product is ammonia.
  • compounds of formula (3) obtained in step (i) include, but are not limited to: 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline, N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline, 3-chloro-2-nitroso-N-phenylaniline.
  • Preferred specific examples of the compound of the formula (3) from the viewpoint of usefulness of the product include the following; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline, N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline. From the same viewpoints as above, preferable specific examples of the compound of the formula (3) are as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline.
  • Step (ii) is a step of reacting a compound of formula (3) with a compound of formula (4) to produce a compound of formula (5).
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11 and R 12 are as defined above.
  • the compound of formula (4) As the raw material of the step (ii), the compound of formula (4), that is, the malonic acid diester compound is used.
  • the compound of formula (4) is a known compound, or can be produced from a known compound according to a known method.
  • Examples of the compound of the formula (4) are dimethyl malonate, diethyl malonate, dipropyl malonate, diisopropyl malonate, dibutyl malonate, diisobutyl malonate, di-t-butyl malonate and the like, preferably dimethyl malonate and malon. Includes, but is not limited to, diethyl acid.
  • the compound of formula (4) may be used in any amount as long as the reaction proceeds.
  • the amount of the compound of formula (4) used can be appropriately adjusted by those skilled in the art. However, from the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., 1.0 mol to 3.0 mol, preferably 1.0 mol to 1 mol of the compound of formula (3) (nitroso compound). The amount is 2.0 mol, more preferably 1.0 mol to 1.5 mol.
  • step (ii) The reaction of step (ii) is preferably carried out under basic conditions.
  • the reaction of step (ii) is usually carried out at pH 9 or higher, preferably pH 9 to pH 20, more preferably pH 9 to pH 14.
  • it is carried out at pH 8 or higher, preferably pH 8 to pH 20, more preferably pH 8 to pH 14.
  • it is carried out at pH 8 to pH 12, preferably pH 9 to pH 12, more preferably pH 10 to pH 12. Therefore, the pH may be adjusted prior to the reaction of step (ii).
  • the pH is adjusted using an acidic substance, for example, acetic acid or hydrochloric acid can be used.
  • the amount of the acid used may be an amount that can obtain a desired pH. Therefore, the amount of acid used can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the reaction of step (ii) may be carried out in the presence of a base.
  • the base used in step (ii) may be any base as long as the reaction proceeds.
  • bases in step (ii) include, but are not limited to: Alkali metal hydroxide (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), Alkaline earth metal hydroxides (eg magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, etc.), Alkali metal carbonates (eg, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.), Alkaline earth metal carbonates (eg magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, etc.), Alkali metal hydrogen carbonate (eg, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), Alkaline earth metal hydrogen carbonate (for example, calcium hydrogen carbonate), Organic bases (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nona-5 Ene (DBN), 1,4-diazabicyclo,
  • the bases of step (ii) may be used alone or in any combination of two or more kinds.
  • the form of the base in step (ii) may be any form as long as the reaction proceeds.
  • the base form in step (ii) can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of the base used in step (ii) may be any amount as long as the reaction proceeds. However, from the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., the amount of the base used in step (ii) is usually 1 equivalent or more per 1 equivalent of the compound of formula (3) (nitroso compound). It is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 15 equivalents, still more preferably 1 to 10 equivalents. However, the amount of the base used in step (ii) can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • phase transfer catalyst Whether or not to use a phase transfer catalyst can be appropriately determined by those skilled in the art.
  • phase transfer catalysts are quaternary ammonium salts (eg, tetrabutylammonium bromide (TBAB), tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trimethylbenzylammonium chloride, etc.), quaternary phosphonium salts (eg, tetrabutylphosphonium bromide, tetraoctyl).
  • Phosphonium bromide tetraphenylphosphonium bromide, etc.
  • crown ethers eg, 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6, etc.
  • the amount of the phase transfer catalyst used in the step (ii) is usually 0.001 mol to 1 mol of the compound of the formula (3) (nitroso compound). It is 0.5 mol, preferably 0.005 to 0.3 mol.
  • step (ii) The reaction of step (ii) can be carried out in the presence or absence of water. However, the reaction of step (ii) is preferably carried out in the presence of water.
  • the amount of water used in step (ii) is, for example, usually 0.5 mol to 10.0 mol, preferably 1.0 mol to 5.0, relative to 1 mol of the compound of formula (3) (nitroso compound). It is a mole. Water may be added alone or may be derived from hydrochloric acid used in the above pH adjustment.
  • the reaction of step (i) is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent in step (ii), the amount used, and the like may be the same as those in step (ii).
  • water may be present.
  • reaction temperature of step (ii) The reaction temperature in step (ii) is not particularly limited.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 10° C. to 80° C., preferably 0° C. to 60° C., more preferably 0° C. to 30° C., and further preferably 0 from the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, and the like. It is between 20°C and 20°C.
  • reaction time of step (ii) The reaction time of step (ii) is not particularly limited.
  • the reaction time is, for example, 0.1 hour to 48 hours, preferably 0.1 hour to 24 hours, and more preferably 0.5 hour to 15 hours, from the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, and the like. ..
  • carboxylic acid salts with bases or salts and/or the formation of free carboxylic acids with acids can be carried out.
  • operations such as extraction of the product with water, extraction of the product with an organic solvent, crystal precipitation with an acid, and crystal precipitation with a base may be performed.
  • an aqueous solution containing a sodium salt of carboxylic acid or a lithium salt of carboxylic acid of interest may be treated with an acid to precipitate crystals of free carboxylic acid of interest.
  • the desired sodium salt of carboxylic acid or lithium salt of carboxylic acid may be extracted with water.
  • An organic solvent solution or the like containing the free carboxylic acid of the target may be treated with a base to precipitate crystals of the sodium carboxylic acid salt or lithium carboxylic acid salt of the target.
  • An aqueous solution containing the desired sodium salt of carboxylic acid or lithium salt of carboxylic acid may be treated with potassium salt or calcium salt to precipitate crystals of potassium carboxylic acid salt or calcium carboxylic acid salt.
  • the target free carboxylic acid may be extracted with an organic solvent.
  • a sodium salt of carboxylic acid or a lithium salt of carboxylic acid of interest or a free carboxylic acid of interest, or an aqueous solution or organic solvent solution thereof is appropriately selected with water or an organic solvent or any ratio. May be washed with any mixed solvent thereof. Further, depending on the case, the solvent may be recovered. For example, the solvent used in the reaction may be recovered, or the solvent used in the post-treatment and purification may be recovered.
  • Specific examples of compounds of formula (5) obtained in step (ii) include, but are not limited to: 5-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 5-chloro-1-(4-ethoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 5-chloro-1-(4-propoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 5-chloro-1-(4-isopropoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 5-chloro-1-(4-butoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 5-chloro-1-(4-t-butoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxa
  • preferable specific examples of the compound of the formula (5) include the following: 5-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, 1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid, More preferably 5-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid.
  • room temperature is 10°C to 35°C.
  • the following instruments can be used for measuring the physical properties and yields of Examples and Comparative Examples.
  • the products obtained according to the invention are known compounds and have been identified and quantified by conventional methods known to the person skilled in the art.
  • Measurement of pH Model: HM-20P or HM-30P (manufactured by Toa DKK Co., Ltd.) as a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator, and model: 3200I (manufactured by Agilent Technology Co., Ltd.) as an electrochemical meter.
  • OCNB means "2-chloronitrobenzene” as shown below.
  • P-A means “p-anisidine,” as shown below.
  • MNA means "N-(4-methoxyphenyl)-2-nitroaniline” as shown below.
  • CMNA means "3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitroaniline” as shown below.
  • DMF means "dimethyl malonate” as shown below.
  • CAQ means "5-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid” as shown below.
  • sodium hydride (purity: 65.1%, liquid paraffin dispersion, 5.5 g, 149.2 mmol, 296 mol%) was suspended in toluene (28.0 g, 0.64 L/mol).
  • the internal temperature was cooled to 25 to 30° C., and p-anisidine (6.2 g, 50.3 mmol, 100 mol%) and 2-chloronitrobenzene (7.9 g, 50.1 mmol, 100 mol%) were added thereto in toluene (14.
  • a solution dissolved in 0 g, 0.32 L/mol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 53.5% (yield), OCNB (raw material): 0.8% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 25.0%.
  • Example 2 to 4 The reaction and analysis were performed in the same manner as in Example 1 except that the amount of tert-butanol was changed as shown in Table 1. The results are shown in Table 1. In addition, the results of Example 1 are also summarized in Table 1.
  • Lithium amide (purity: 95.0%, 3.72 g, 153.9 mmol, 306 mol%) was suspended in toluene (28.0 g, 0.64 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 74.9% (yield), OCNB (raw material): 4.3% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 2.8%.
  • Example 6-10 The reaction and analysis were carried out in the same manner as in Example 5 except that the amounts of lithium amide and tert-butanol were changed as shown in Table 2. The results are shown in Table 2. In addition, the results of Example 5 are also summarized in Table 2. It can be seen that the yield is increased by appropriately adjusting the amounts of the base and tert-butanol used.
  • Lithium amide (purity: 95.0%, 3.72 g, 153.9 mmol, 306 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 75.0% (yield), OCNB (raw material): trace (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 1.9%.
  • Lithium amide (purity: 95.0%, 3.72 g, 153.9 mmol, 306 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 84.1% (yield), OCNB (raw material): 48.0% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 1.1%.
  • sodium hydride (purity: 65.1%, liquid paraffin dispersion, 5.5 g, 149.2 mmol, 298 mol%) was suspended in toluene (28.0 g, 0.65 L/mol).
  • the internal temperature was cooled to 25 to 30° C., and p-anisidine (6.2 g, 50.0 mmol, 100 mol %) and nitrobenzene (6.2 g, 50.0 mmol, 100 mol %) were added thereto in toluene (14.0 g, 0 A solution of 0.32 L/mol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 51.3% (yield), Nitrobenzene (raw material): 18.4% (recovery rate).
  • lithium amide (purity: 95.0%, 3.75 g, 155.2 mmol, 310 mol%) was suspended in toluene (28.1 g, 0.65 L/mol).
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 44.6% (yield), Nitrobenzene (raw material): 30.3% (recovery rate).
  • the desired nitroso compound can be obtained without requiring extremely low temperature. Further, according to Examples 1 to 14, the amount of the aniline compound used as the raw material can be reduced.
  • lithium amide (purity: 95.0%, 7.50 g, 310.3 mmol, 311 mol%) was suspended in toluene (56.1 g, 0.65 L/mol).
  • Process (ii) Water (1.8 g, 99.9 mmol, 100 mol% (relative to p-anisidine)) was added dropwise to the reaction mixture obtained in the above step (i) at an internal temperature of 0 to 10° C., and then diethyl malonate (16 0.0 g, 99.9 mmol, 100 mol% (relative to p-anisidine)) was added dropwise at the same temperature over 1 hour, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water (0.2 g) was added thereto, and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • lithium amide purity: 95.0%, 3.7 g, 153.1 mmol, 306 mol% was suspended in toluene (28.0 g, 0.65 L/mol).
  • lithium amide (purity: 95.0%, 7.5 g, 310.3 mmol, 311 mol%) was suspended in toluene (20.0 g, 0.23 L/mol).
  • the toluene phase was removed.
  • the obtained aqueous phase was washed with toluene (43.5 g ⁇ 2 times), and 35% hydrochloric acid (20.8 g) was added dropwise to the aqueous phase at an internal temperature of 20 to 30° C. over 1 hour.
  • the crystals were filtered.
  • the crystals were washed successively with toluene (19.8 g) and water (25.0 g).
  • the obtained crystals were dried to give 5-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-carboxylic acid (25.40 g, purity 98.0%) as the desired product. , Yield 75.3%) was obtained.
  • sodium hydride (purity: 65.1%, liquid paraffin dispersion, 10.9 g, 295.7 mmol, 296 mol%) was suspended in toluene (56.1 g, 0.65 L/mol).
  • Lithium amide (purity: 98.0%, 7.50 g, 320.1 mmol, 320 mol%) was suspended in toluene (20.0 g, 0.23 L/mol) in a reaction vessel under a nitrogen stream.
  • the desired quinoxaline compound of the formula (5) can be obtained without requiring an extremely low temperature. Further, according to Examples 15 to 19, the amount of the aniline compound used as the raw material can be reduced.
  • lithium amide (purity: 95.0%, 2.54 g, 105.1 mmol, 210 mol%) and sodium hydride (purity: 66.3%, liquid paraffin dispersion, 1.85 g, 51.1 mmol, 102 mol).
  • tert-butanol 3.71 g, 50.1 mmol, 100 mol%
  • toluene 2.0 g, 0.05 L/mol
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 81.0% (yield), OCNB (raw material): 45.9% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 6.9%.
  • lithium amide (purity: 95.0%, 1.87 g, 77.4 mmol, 155 mol%) and sodium hydride (purity: 66.3%, liquid paraffin dispersion, 2.81 g, 77.6 mmol, 155 mol).
  • tert-butanol 3.71 g, 50.1 mmol, 100 mol%
  • toluene 2.0 g, 0.05 L/mol
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 57.9% (yield), OCNB (raw material): 45.4% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 20.0%.
  • lithium amide (purity: 95.0%, 1.2 g, 49.7 mmol, 99 mol%) and sodium hydride (purity: 66.3%, liquid paraffin dispersion, 3.8 g, 105.0 mmol, 210 mol).
  • tert-butanol 3.71 g, 50.1 mmol, 100 mol%
  • toluene 2.0 g, 0.05 L/mol
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 51.7% (yield), OCNB (raw material): 44.8% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 26.0%.
  • Lithium amide (purity: 98.0%, 2.46 g, 105.0 mmol, 210 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 61.6% (yield), OCNB (raw material): 48.1% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 16.2%.
  • Lithium amide (purity: 98.0%, 2.46 g, 105.0 mmol, 210 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 54.9% (yield), OCNB (raw material): 70.4% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 15.2%.
  • potassium hydride (purity: 30.0%, 20.72 g, 155.0 mmol, 310 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol).
  • the internal temperature was kept at the same temperature, and a solution of 2-chloronitrobenzene (11.82 g, 75.0 mmol, 150 mol%) dissolved in toluene (2.0 g, 0.05 L/mol) was added thereto.
  • the internal temperature was raised to 20° C., and a solution of p-anisidine (6.16 g, 50.0 mmol, 100 mol%) dissolved in toluene (42.0 g, 0.97 L/mol) was added dropwise over 3 hours. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 52.0% (yield), OCNB (raw material): 41.7% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 26.4%.
  • Lithium amide (purity: 99.0%, 3.7 g, 160.0 mmol, 317 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 74.0% (yield), OCNB (raw material): trace, MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 3.0%.
  • Lithium amide (purity: 99.0%, 3.7 g, 160.0 mmol, 317 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 65.7% (yield), OCNB (raw material): 1.3% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 5.9%.
  • Lithium amide (purity: 99.0%, 3.7 g, 160.0 mmol, 317 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 78.8% (yield), OCNB (raw material): 3.0% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 4.8%.
  • sodium hydride (purity: 66.3%, liquid paraffin dispersion, 5.4 g, 149.2 mmol, 296 mol%) was suspended in toluene (28.0 g, 0.64 L/mol).
  • the internal temperature was cooled to 25 to 30° C., and p-anisidine (6.2 g, 50.3 mmol, 100 mol%) and 2-chloronitrobenzene (7.9 g, 50.1 mmol, 100 mol%) were added thereto in toluene (14.
  • a solution dissolved in 0 g, 0.32 L/mol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 45.0% (yield), OCNB (raw material): 6.2% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 18.0%.
  • Lithium amide (purity: 99.0%, 3.7 g, 160.0 mmol, 320 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-2-nitroso-N-phenylaniline (target product): 91.5% (yield), OCNB (raw material): 5.0% (recovery rate).
  • sodium hydride (purity: 66.3%, liquid paraffin dispersion, 5.44 g, 150.3 mmol, 300 mol%) was suspended in toluene (28.0 g, 0.65 L/mol).
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-2-nitroso-N-phenylaniline (target product): 55.0% (yield), OCNB (raw material): 6.8% (recovery rate).
  • the desired nitroso compound can be obtained without requiring an extremely low temperature. Further, according to Examples 20 to 31, the amount of the aniline compound used as the raw material can be reduced.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): trace (yield), OCNB (raw material): 94.6% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): trace.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (desired product): N.V. D (yield), OCNB (raw material): 100% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): N.I. D.
  • tert-butoxy sodium (purity: 98.0%, 5.96 g, 60.8 mmol, 304 mol%) was suspended in toluene (16.8 g, 0.97 L/mol). The mixture was stirred at an internal temperature of 0-10°C for 30 minutes. The internal temperature was kept at the same temperature, and p-anisidine (2.46 g, 20.0 mmol, 100 mol%) and 2-chloronitrobenzene (3.15 g, 20.0 mmol, 100 mol%) were added thereto in toluene (5.6 g, The solution dissolved in 0.32 L/mol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 30.6% (yield), OCNB (raw material): 43.3% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 17.0%.
  • tert-butoxylithium (purity: 97.0%, 12.8 g, 155.1 mmol, 308 mol%) was suspended in toluene (42.0 g, 0.96 L/mol), and the internal temperature was 0°C to 10°C. Stirred at 30°C for 30 minutes. The internal temperature was maintained at the same temperature, and p-anisidine (6.2 g, 50.3 mmol, 100 mol%) and 2-chloronitrobenzene (7.9 g, 50.1 mmol, 100 mol%) were added thereto in toluene (14.0 g, The solution dissolved in 0.32 L/mol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours. When analyzed in the same manner as in Example 1, the target nitroso compound was slightly produced, and most of the unreacted raw materials remained.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): trace (yield), OCNB (raw material): 100.0% (recovery rate).
  • the internal temperature was cooled to ⁇ 65° C. under a nitrogen stream, and tert-butoxypotassium (purity: 97.0%, 3.4 g, 29.4 mmol, 294 mol%) was added to N,N-dimethylformamide (DMF) (60. (0 ml, 6.0 L/mol), the mixture frozen.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • the internal temperature was maintained at the same temperature, and a solution of p-anisidine (1.23 g, 10.0 mmol, 100 mol%) dissolved in N,N-dimethylformamide (10.0 ml, 1.0 L/mol) was added thereto.
  • tert-butoxy potassium (purity: 97.0%, 3.4 g, 29.4 mmol, 302 mol%) was suspended in N,N-dimethylformamide (60.0 ml, 6.01 L/mol).
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (250.0 ml) and extracted with ethyl acetate (100.0 ml).
  • the obtained organic layer was washed successively with water (50.0 ml) and saturated brine (50.0 ml) to obtain an ethyl acetate solution containing the desired product.
  • the internal temperature was cooled to ⁇ 60° C. under a nitrogen stream, and tert-butoxypotassium (purity: 97.0%, 3.4 g, 29.4 mmol, 302 mol%) was added to N,N-dimethylformamide (50.0 ml, 50.0 ml, 0.13 L/mol).
  • p-anisidine (1.23 g, 10.0 mmol, 199 mol%) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (20.0 ml, 4.00 L/mol).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Sodium hydride (66.3%, liquid paraffin dispersion, 0.36 g, 9.95 mmol, 198 mol%) was added thereto at room temperature, and then 2-chloronitrobenzene (0.79 g, 5.0 mmol, 100 mol%) was added. added.
  • the internal temperature was kept at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hr. The mixture was poured into saturated brine cooled with ice water, and the precipitated crystals were filtered.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 0.8% (yield), OCNB (raw material): 56.5% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 8.0%.
  • Comparative Example 9 Production of 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline
  • the reaction of 2-chloronitrobenzene requires a low temperature.
  • the method of JP-A-2018-70520 was carried out by avoiding such a low temperature and changing the temperature of the reaction to 25 to 30°C. As a result, a low yield was obtained as described below.
  • the method of JP-A-2018-70520 (Patent Document 3) could not avoid such a low temperature.
  • the mixture previously prepared using p-anisidine and sodium hydride was added thereto at an internal temperature of 25 to 30° C., and the obtained mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline to obtain an ethyl acetate solution containing the desired product.
  • the reaction mixture was analyzed by the HPLC absolute calibration curve method to determine the yield and the like.
  • the results of the analysis were as follows; 3-chloro-N-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoaniline (target product): 31.0% (yield), OCNB (raw material): 3.8% (recovery rate), MNA (by-product; Cl-substituted product (de-Cl product)): 34.8%.
  • Lithium amide (purity: 95.0%, 3.72 g, 153.9 mmol, 306 mol%) was suspended in toluene (10.0 g, 0.23 L/mol) under a nitrogen stream.
  • an industrially preferable method for producing a compound of formula (3) and a compound of formula (5) is provided.
  • the compound of formula (3) and the compound of formula (5) which can be produced by the method of the present invention are useful as agricultural chemical intermediates and pharmaceutical intermediates, especially herbicide intermediates.
  • the method of the invention is suitable for large scale production, such as in pilot plants or industrial production.
  • the method of the present invention is economical, environmentally friendly, and has high industrial utility value.
  • the present invention has high industrial applicability.

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Abstract

下記式（３）のニトロソ化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、下記式（１）の化合物を下記式（２）の化合物と反応させることを含む製造方法。 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。）

Description

ニトロソ化合物及びキノキサリン化合物の製造方法
　本発明は、下記式（３）の化合物、すなわちニトロソ化合物の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は後述の通りである。
　本発明はまた、下記式（５）の化合物、すなわちキノキサリン化合物の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は後述の通りである。
　式（３）のニトロソ化合物（以下、単に式（３）の化合物と称する）及び式（５）のキノキサリン化合物（以下、単に式（５）の化合物と称する）は、農薬及び医薬等の生理活性な有機化合物等の製造中間体として有用である。WO2009/016841（特許文献１）には、有用な除草剤が記載されている。その中でも、化合物Ｎｏ．ＩＩ－６２及び化合物Ｎｏ．ＩＩ－１９４は優れた除草剤である。特に、化合物Ｎｏ．ＩＩ－１９４、すなわちフェンキノトリオン（Fenquinotrione）は極めて優れた除草効果と水稲に対する高い安全性を有する除草剤として知られている。
　加えて、WO2009/016841（特許文献１）はまた、式（５）の化合物が除草剤の製造中間体として有用であることも開示する（具体的には、例えば、実施例６を参照）。
　WO2013/089002（特許文献２）は、下図に示すような製造方法を開示する（実施例１、３、１９、２０～２３等を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上図からわかるように、２，６－ジクロロニトロベンゼンから式（５）の化合物、具体的には式（５－３）の化合物を製造するために、WO2013/089002（特許文献２）に記載の方法は３工程（３ステップ）を必要とする。従って、工程数がより少ない製造方法が望まれていた。また、２，６－ジクロロニトロベンゼン及びケトマロン酸ジエステル（例えば、上図中のＤＥＭＯ）は入手が比較的容易ではなく、より入手が容易な原料が望まれていた。
　一方で、特開2018-70520（特許文献３）は、２－クロロニトロベンゼン（１－１）をｐ－アニシジン（２－１）と反応させることにより、３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（３－１）を製造できることを開示する。更に、この文献には、３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（３－１）から式（５－３）の化合物を製造できることが報告されている。この方法を下図に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　WO2013/089002（特許文献２）の方法と比較して、特開2018-70520（特許文献３）の方法では、より入手が容易な原料を用いて、式（５－３）の化合物を製造できる。しかし、特開2018-70520（特許文献３）に記載の方法は２－クロロニトロベンゼン（１－１）に対して２当量から３当量のｐ－アニシジン（２－１）を必要とするため、ｐ－アニシジンの使用量を減少することが望まれていた。更に、この方法の実施例条件は、－７０℃から０℃の低温である。
　Synlett (2015), 1352-1356（非特許文献１）は、式（３）の化合物が高い収率で製造できることを開示する。しかし、この方法は－７０℃から－３０℃の低温を必要とする。具体的な例を下図に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　更に、Tetrahedron(2016), 8252-8260（非特許文献２）は、式（３）の化合物が中程度の収率で製造できることを開示する。この文献では、－６５℃で反応を開始した後、室温まで昇温する方法が報告されている。しかし、この方法もまた、極端な低温を必要とする。具体的な例を下図に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上述のように、これらの先行技術の反応条件は極端な低温を含む。従って、特殊な製造設備が必要とされるため、これらの方法は工業的に好ましくない。従って、極端な低温を必要としない製造方法が望まれていた。
WO2009/016841 WO2013/089002 特開2018-70520
Synlett (2015), 1352-1356 Tetrahedron(2016), 8252-8260 Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886
　本発明の目的は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、式（３）のニトロソ化合物及び式（５）のキノキサリン化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明の具体的な目的は、上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の工業的に好ましい製造方法を提供することである。
　上記のような状況に鑑み、本発明者らは式（３）の化合物及び式（５）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。この知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
〔Ｉ－１〕　式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。）。
〔Ｉ－２〕　〔Ｉ－１〕に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。
〔Ｉ－３〕　〔Ｉ－１〕又は〔Ｉ－２〕に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。
〔Ｉ－４〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。
〔Ｉ－５〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。
〔Ｉ－６〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである、製造方法。
〔Ｉ－７〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－８〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－９〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－１０〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－１１〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～２．０当量である製造方法。
〔Ｉ－１２〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～１．５当量である製造方法。
〔Ｉ－１３〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃（好ましくは－５℃～５０℃）で行われる製造方法。
〔Ｉ－１４〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～５０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－１５〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－１６〕　〔Ｉ－４〕から〔Ｉ－１２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～４０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－１７〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。
〔Ｉ－１８〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。
〔Ｉ－１９〕　〔Ｉ－１７〕又は〔Ｉ－１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－２０〕　〔Ｉ－１７〕又は〔Ｉ－１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－２１〕　〔Ｉ－１７〕又は〔Ｉ－１８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－２２〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－２３〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～２．０当量である製造方法。
〔Ｉ－２４〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～１．５当量である製造方法。
〔Ｉ－２５〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．９当量～２．１当量である製造方法。
〔Ｉ－２６〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃（好ましくは－５℃～５０℃）で行われる製造方法。
〔Ｉ－２７〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－２８〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が２０℃～７０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－２９〕　〔Ｉ－１７〕から〔Ｉ－２５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が２０℃～４０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－３０〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。
〔Ｉ－３１〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。
〔Ｉ－３２〕　〔Ｉ－３０〕又は〔Ｉ－３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－３３〕　〔Ｉ－３０〕又は〔Ｉ－３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－３４〕　〔Ｉ－３０〕又は〔Ｉ－３１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－３５〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－３６〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
〔Ｉ－３７〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～２．０当量である製造方法。
〔Ｉ－３８〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～１．５当量である製造方法。
〔Ｉ－３９〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．４当量～１．１当量である製造方法。
〔Ｉ－４０〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃（好ましくは－５℃～５０℃、より好ましくは－５℃～１５℃）で行われる製造方法。
〔Ｉ－４１〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－４２〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～３０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－４３〕　〔Ｉ－３０〕から〔Ｉ－３９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～１５℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－４４〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。
〔Ｉ－４５〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が２種又は３種の化合物を含む製造方法。
〔Ｉ－４６〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が２種の化合物からなる製造方法。
〔Ｉ－４７〕　〔Ｉ－４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－４８〕　〔Ｉ－４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－４９〕　〔Ｉ－４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基（好ましくはリチウムアミド）と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される他の化合物である製造方法。
〔Ｉ－５０〕　〔Ｉ－４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－５１〕　〔Ｉ－４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－５２〕　〔Ｉ－４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物である製造方法。
〔Ｉ－５３〕　〔Ｉ－４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－５４〕　〔Ｉ－４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される１種又は２種の他の化合物とを含む製造方法。
〔Ｉ－５５〕　〔Ｉ－４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、第１の化合物としてのリチウムアミドと、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及びアルコキシドから選択される他の化合物である製造方法。
〔Ｉ－５６〕　〔Ｉ－４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つを含む製造方法。
〔Ｉ－５７〕　〔Ｉ－４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つを含む製造方法。
〔Ｉ－５８〕　〔Ｉ－４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである製造方法。
〔Ｉ－５９〕　〔Ｉ－４４〕に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。
〔Ｉ－６０〕　〔Ｉ－４５〕に記載の製造方法であって、２種又は３種の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。
〔Ｉ－６１〕　〔Ｉ－４６〕に記載の製造方法であって、２種の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムである製造方法。
〔Ｉ－６２〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－６３〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．５当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－６４〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．８当量～３．５当量である製造方法。
〔Ｉ－６５〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔Ｉ－６６〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
〔Ｉ－６７〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～２．５当量である製造方法。
〔Ｉ－６８〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～２．０当量である製造方法。
〔Ｉ－６９〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－６４〕〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．５当量～１．５当量である製造方法。
〔Ｉ－７０〕　〔Ｉ－４７〕から〔Ｉ－６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０当量より多く２．０当量以下である製造方法。
〔Ｉ－７１〕　〔Ｉ－４７〕から〔Ｉ－６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０（ゼロ）当量より多く０．５当量以下である製造方法。
〔Ｉ－７２〕　〔Ｉ－４７〕から〔Ｉ－６９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、他の化合物の割合が、第１の化合物の１当量に対して、０．２当量～０．５当量である製造方法。
〔Ｉ－７３〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃（好ましくは－５℃～５０℃）で行われる製造方法。
〔Ｉ－７４〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～６０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－７５〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－７６〕　〔Ｉ－４４〕から〔Ｉ－７２〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～３０℃で行われる製造方法。
〔Ｉ－７７〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。
〔Ｉ－７８〕　〔Ｉ－７７〕に記載の製造方法であって、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ベンジル、及びフェニルから選択される製造方法。
〔Ｉ－７９〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、及び２－メチル－１－フェニル－２－プロパノールから選択される製造方法。
〔Ｉ－８０〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－７６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ－ブタノールである製造方法。
〔Ｉ－８１〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が溶媒の存在下で行われる製造方法。
〔Ｉ－８２〕　〔Ｉ－８１〕に記載の製造方法であって、溶媒中に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。
〔Ｉ－８３〕　〔Ｉ－８１〕又は〔Ｉ－８２〕に記載の製造方法であって、溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、又はそれらの混合物である製造方法。
〔Ｉ－８４〕　〔Ｉ－８１〕又は〔Ｉ－８２〕に記載の製造方法であって、溶媒が、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物である製造方法。
〔Ｉ－８５〕　〔Ｉ－８１〕又は〔Ｉ－８２〕に記載の製造方法であって、溶媒がトルエンである製造方法。
〔Ｉ－８６〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである製造方法。
〔Ｉ－８７〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである製造方法。
〔Ｉ－８８〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。
〔Ｉ－８９〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
〔Ｉ－９０〕　〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－８５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
〔ＩＩ－１〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）　３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
ここで、工程（ｉ）が、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－９０〕のいずれか１項に記載の方法であり、
工程（ｉｉ）　式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１２は、上記で定義した通りである。）。
〔ＩＩ－２〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
の化合物を、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義した通りである。）
の化合物を用いて製造する方法であって、
式（３）の化合物を〔Ｉ－１〕～〔Ｉ－９０〕のいずれか1項に記載の方法により製造することを特徴とする、製造方法。
〔ＩＩ－３〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
の化合物を、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義した通りである。）
の化合物を用いて製造する方法であって、
式（３）の化合物として、〔Ｉ－１〕～〔Ｉ－９０〕に記載のいずれか1項に方法により製造された式（３）の化合物を用いることを特徴とする、製造方法。
〔ＩＩ－４〕式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）　〔Ｉ－１〕～〔Ｉ－９０〕のいずれか１項に記載の方法により式（３）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
工程（ｉｉ）　式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。
〔ＩＩ－５〕　〔ＩＩ－１〕又は〔ＩＩ－４〕に記載の製造方法であって、式（４）の化合物がマロン酸ジメチル又はマロン酸ジエチルである製造方法。
〔ＩＩ－６〕　〔ＩＩ－１〕又は〔ＩＩ－４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。
〔ＩＩ－７〕　〔ＩＩ－１〕又は〔ＩＩ－４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８～１４で行われる製造方法。
〔ＩＩ－８〕　〔ＩＩ－１〕、〔ＩＩ－４〕から〔ＩＩ－７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩ－９〕　〔ＩＩ－１〕、〔ＩＩ－４〕から〔ＩＩ－７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩ－１０〕　〔ＩＩ－１〕、〔ＩＩ－４〕から〔ＩＩ－９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩ－１１〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである製造方法。
〔ＩＩ－１２〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである製造方法。
〔ＩＩ－１３〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。
〔ＩＩ－１４〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
〔ＩＩ－１５〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１０〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
〔ＩＩ－１６〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。
〔ＩＩ－１７〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。
〔ＩＩ－１８〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子又はナトリウム原子である製造方法。
〔ＩＩ－１９〕　〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１５〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子である製造方法。
〔ＩＩＩ－１〕　式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。）。
〔ＩＩＩ－２〕　〔ＩＩＩ－１〕に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。
〔ＩＩＩ－３〕　〔ＩＩＩ－１〕又は〔ＩＩＩ－２〕に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。
〔ＩＩＩ－４〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。
〔ＩＩＩ－５〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである、製造方法。
〔ＩＩＩ－６〕　〔ＩＩＩ－４〕又は〔ＩＩＩ－５〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔ＩＩＩ－７〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。
〔ＩＩＩ－８〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。
〔ＩＩＩ－９〕　〔ＩＩＩ－７〕又は〔ＩＩＩ－８〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
〔ＩＩＩ－１０〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。
〔ＩＩＩ－１１〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。
〔ＩＩＩ－１２〕　〔ＩＩＩ－１０〕又は〔ＩＩＩ－１１〕に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
〔ＩＩＩ－１３〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－３〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。
〔ＩＩＩ－１４〕　〔ＩＩＩ－１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む製造方法。
〔ＩＩＩ－１５〕　〔ＩＩＩ－１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つを含む製造方法。
〔ＩＩＩ－１６〕　〔ＩＩＩ－１３〕に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。
〔ＩＩＩ－１７〕　〔ＩＩＩ－１３〕から〔ＩＩＩ－１６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
〔ＩＩＩ－１８〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－１７〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。
〔ＩＩＩ－１９〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－１７〕いずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、及び２－メチル－１－フェニル－２－プロパノールから選択される製造方法。
〔ＩＩＩ－２０〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－１９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２１〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－１９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２２〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。
〔ＩＩＩ－２３〕　〔ＩＩＩ－１〕から〔ＩＩＩ－２１〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１が、塩素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
Ｒ７が、メトキシである製造方法。
〔ＩＩＩ－２４〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
工程（ｉ）　〔ＩＩＩ－１〕～〔ＩＩＩ－２３〕のいずれか１項に記載の方法により、式（３）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
工程（ｉｉ）　式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。
〔ＩＩＩ－２５〕　〔ＩＩＩ－２４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２６〕　〔ＩＩＩ－２４〕に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８～１４で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２７〕　〔ＩＩＩ－２４〕から〔ＩＩＩ－２６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２８〕　〔ＩＩＩ－２４〕から〔ＩＩＩ－２６〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－２９〕　〔ＩＩＩ－２４〕から〔ＩＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。
〔ＩＩＩ－３０〕　〔ＩＩＩ－２４〕から〔ＩＩＩ－２９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。
〔ＩＩＩ－３１〕　〔ＩＩＩ－２４〕から〔ＩＩＩ－２９〕のいずれか１項に記載の製造方法であって、
Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ１２が、水素原子である製造方法。
　本発明により、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の新規な製造方法が提供される。本発明によれば、上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の製造方法が提供される。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、以下の略語及び接頭語が使用されることがあり、それらの意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ、ｎ－Ｐｒ及びＰｒ－ｎ：プロピル（すなわち、ノルマルプロピル）
ｉ－Ｐｒ及びＰｒ－ｉ：イソプロピル
Ｂｕ、ｎ－Ｂｕ及びＢｕ－ｎ:ブチル（すなわち、ノルマルブチル）
ｓ－Ｂｕ及びＢｕ－ｓ：ｓｅｃ－ブチル（すなわち、セカンダリーブチル）
ｉ－Ｂｕ及びＢｕ－ｉ：イソブチル
ｔ－Ｂｕ及びＢｕ－ｔ：ｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、ターシャリーブチル）
Ｐｈ：フェニル
ｎ－：ノルマル
ｓ－及びｓｅｃ－：セカンダリー
ｉ－及びｉｓｏ－：イソ
ｔ－及びｔｅｒｔ－：ターシャリー
ｎｅｏ－：ネオ
ｃ－及びｃｙｃ－：シクロ
ｏ－：オルソ
ｍ－：メタ
ｐ－：パラ
ｔ－ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ－ブタノール　
　ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
　本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと解釈する。一方で、例えば、具体的用語「ブチル」は、直鎖の「ノルマルブチル」を意味し、分枝鎖の「ｔｅｒｔ－ブチル」を意味しない。そして「ｔｅｒｔ－ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。
　(Ｃａ－Ｃｂ)は、炭素原子数がａ～ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１－Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１～４であることを意味する。
　（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルである。
　（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルの例は、ビニル（すなわち、エテニル）、１－プロペニル、イソプロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルの例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ６－Ｃ１０）アリールの例は、フェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルである。
　（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、（Ｃ６～１０）アリールにより置換されている（Ｃ１～Ｃ４アルキル）を意味する（ここで、Ｃ６～１０アリール部分およびＣ１～Ｃ４アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、ナフタレン－１－イルメチル、ナフタレン－２－イルメチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
　（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシを含む。
　語句「２つが互いに結合して環を形成してもよい」における「環」の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン等を含むが、これらに限定されない。当該「環」は別の「環」と縮合していてもよい。
　本明細書中、非限定的な用語「含む（comprise(s)/comprising）」は、限定的な語句「からなる（consist(s) of/consisting of）」にそれぞれ任意に置き換えることができる。
　本明細書中、語句「それぞれ加えた後」は語句「別々に加えた後」に置き換えることができる。
　後述の実施例からわかるように、「３級アルコール及び塩基をそれぞれ加える」は、例えば、「反応系に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加える」と理解するこができるが、これに限定されない。従って、本明細書中、語句「３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後」は、例えば、語句「反応系に３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後」に置き換えることができる。
　本明細書中、語句「第２の化合物」は語句「他の化合物」に置き換えることができる。
本発明の方法について説明する。
（工程（ｉ））
　工程（ｉ）について説明する。
　工程（ｉ）は、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）
（原料：式（１）の化合物、すなわちニトロ化合物）
　工程（ｉ）の原料として、式（１）の化合物、すなわちニトロ化合物を用いる。式（１）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
　式（１）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
ニトロベンゼン、２－クロロニトロベンゼン、３－クロロニトロベンゼン、４－クロロニトロベンゼン、２－フルオロニトロベンゼン、３－フルオロニトロベンゼン、４－フルオロニトロベンゼン等。
　収率、入手性、価格、生成物の有用性等の観点から、式（１）の化合物の好ましい具体的な例は、ニトロベンゼン、２－クロロニトロベンゼン、より好ましくは２－クロロニトロベンゼンを含む。
　式（１）の化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、一つの態様では、式（１）の化合物（ニトロ化合物）の使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．７当量～２．０当量、好ましくは０．９当量～１．８当量、より好ましくは０．９当量～１．６当量、更に好ましくは０．９当量～１．５当量、特に好ましくは１．０～１．５当量である。上記と同様の観点から、別の態様では、式（１）の化合物（ニトロ化合物）の使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１．０当量～２．０当量、好ましくは１．０当量～１．８当量、より好ましくは１．０当量～１．６当量、特に好ましくは１．０当量～１．５当量である。
　本明細書中、「式（１）の化合物（ニトロ化合物）の当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の式（１）の化合物（ニトロ化合物）」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルの式（１）の化合物（ニトロ化合物）」を意味する。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の式（１）の化合物（ニトロ化合物）」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの式（１）の化合物（ニトロ化合物）」を意味する。
（原料：一般式（２）の化合物、すなわちアニリン化合物）
　工程（ｉ）の原料として、式（２）の化合物、すなわちアニリン化合物を用いる。式（２）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
　式（２）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アニリン、４－メトキシアニリン（すなわち、ｐ－アニシジン）、４－エトキシアニリン、４－ｎ－プロポキシアニリン、４－ｎ－ブトキシアニリン、４－メチルアニリン、４－エチルアニリン、４－ｎ－プロピルアニリン、４－ｎ－ブチルアニリン、４－ｔ－ブチルアニリン等。
　収率及び／又は生成物の有用性等の観点から、式（２）の化合物の好ましい具体的な例は、アニリン又は４－メトキシアニリンを含む。生成物の有用性等の観点から、式（２）の化合物のより好ましい具体的な例は４－メトキシアニリンである。
　経済性の向上、環境負荷の低減などの観点から、過剰量の２－クロロニトロベンゼン又はニトロベンゼンの使用は許容される。しかしながら、過剰量のｐ－アニシジンの使用は避けることが好ましいが、これに限定されない。例えば、２－クロロニトロベンゼンとニトロベンゼンに比較して、ｐ－アニシジンははるかに高価であることが判明していた。特開2018-70520（特許文献３）の方法では、過剰に使用する原料として、２当量以上のｐ－アニシジンを必要とする。事実、特開2018-70520（特許文献３）の実施例では２当量から３当量ものｐ－アニシジンを使用している。一方で、本発明の方法では、過剰に使用する原料としては、２当量以下の２－クロロニトロベンゼン又はクロロニトロベンゼンで十分である。後述の実施例に示すように、１当量から１．５当量の２－クロロニトロベンゼン又はクロロニトロベンゼンでも満足な収率を与える。
（工程（ｉ）の塩基）
　工程（ｉ）の塩基の例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、より好ましくは水素化ナトリウム）、
アルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化カルシウム等）、
アルコキシド（例えば、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、等、好ましくはリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、
アルキル金属（例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等、）、
アルカリ金属アミド（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等、好ましくはリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、より好ましくはリチウムアミド、ナトリウムアミド、更に好ましくはリチウムアミド）、アルカリ金属（例えば、リチウム金属、ナトリウム金属、カリウム金属等）、
有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等）、及び
任意の割合のそれらの任意の組み合わせ。
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の塩基の好ましい例は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含む。工程（ｉ）の塩基の好ましい具体的な例は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、更に好ましくは水素化ナトリウム、リチウムアミドを含む。
　工程（ｉ）の塩基は、複数の化合物を含んでもよい。第１の化合物は、好ましくはリチウム含有塩基である。第２の化合物（他の化合物とも称する）は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選ぶことができる。
　リチウム含有塩基の例は、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウム金属、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム等を含むが、これらに限定されない。リチウム含有塩基の好ましい例は、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウム金属、より好ましくは水素化リチウム及びリチウムアミド、特に好ましくはリチウムアミドである。
　第１の化合物と第２の化合物とは、任意の割合で用いることができる。適切な割合は、用いる化合物の種類に応じて選択される。一つの態様では、例えば、第１の化合物に対する第２の化合物の割合は、０（ゼロ）当量より多く３．０当量以下、０（ゼロ）当量より多く２．０当量以下、好ましくは０（ゼロ）当量より多く１．５当量以下、より好ましくは０（ゼロ）当量より多く１．０当量以下、更に好ましくは０（ゼロ）当量より多く０．５当量以下、である。別の態様では、例えば、第１の化合物に対する第２の化合物の割合は、第１の化合物の１当量に対して、好ましくは０．０５当量～１．５当量、より好ましくは０．１当量～１．０当量、更に好ましくは０．２当量～０．５当量である。
　複数の化合物の組み合わせで好ましい具体的な例は、一つの態様では、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである。ここで、「複数の」とは、例えば、「２種以上」を意味し、好ましくは「２種又は３種」又は「２種」であり、より好ましくは「２種」である。別の態様では、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としての水素化ナトリウムとの２つ、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としてのナトリウムアミドとの２つ、第１の化合物としてのリチウムアミドと第２の化合物としてのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである。
工程（ｉ）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉ）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。
　工程（ｉ）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量～４．０当量、より好ましくは２．５当量～３．５当量、更に好ましくは２．５当量～３．１当量であり、別の態様では、例えば、好ましくは２．８当量～３．５当量である。
　上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量～４．０当量、より好ましくは２．５当量～３．５当量であり、別の態様では、例えば、好ましくは２．８当量～３．５当量である。
　塩基が複数の化合物を含む場合は、工程（ｉ）の塩基の使用量（化合物の総使用量）は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．０当量～４．０当量、より好ましくは２．５当量～３．５当量であり、別の態様では、例えば、より好ましくは２．８当量～３．５当量である。
　前述のように、本明細書中、「塩基の当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、塩基が水素化ナトリウム（ＮａＨ）及びリチウムアミド（ＬｉＮＨ２）などの１価の塩基であるときは、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルの塩基」を意味し、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの塩基」を意味する。別の例としては、塩基が水素化カルシウム（ＣａＨ２）などの２価の塩基であるときは、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルの塩基」を意味し、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量の塩基」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．２５モルの塩基」を意味する。
　塩基は、所定の使用量を一括で反応に加えることができる。あるいは、複数回に分割して加えてもよく、滴下で加えてもよい。
（工程（ｉ）の３級アルコール）
　工程（ｉ）の３級アルコールとしては、例えば、式（６）の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）
　工程（ｉ）の３級アルコールの例は、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、３－エチル－３－ペンタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、２－メチル－３－ブチン－２－オール、１－メチルシクロペンタノール、１－エチルシクロペンタノール、１－プロピルシクロペンタノール、１－メチルシクロヘキサノール、１－エチルシクロヘキサノール、１－プロピルシクロペンタノール、２－メチルアダマンタノール、３－フェニル－３－ペンタノール、２－フェニル－２－ブタノール、２－メチル－１－フェニル－２－プロパノール、２－メチル－１－フェニル－２－ブタノール、３－ベンジル－３－ヘキサノール、２－α－ナフチル－２－プロパノール、２－メチル－１－β－ナフチル－２－プロパノール等、好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、３－エチル－３－ペンタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、２－メチル－１－フェニル－２－プロパノール等、更に好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、２－メチル－１－フェニル－２－プロパノールを含むが、これらに限定されない。３級アルコールは単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。「ｔｅｒｔ－ブタノール」は「ｔｅｒｔ－ブチルアルコール」とも言う。
　工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．３当量以上、好ましくは０．３当量～４．０当量、より好ましくは０．４当量～２．１当量、更に好ましくは０．５当量～２．０当量、更に好ましくは０．５当量～１．５当量であり、別の態様では、好ましくは０．４当量～３．２当量、更に好ましくは０．９当量～２．１当量、更に好ましくは１．０当量～２．０当量である。
　上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、一つの態様では、０．３当量以上、好ましくは０．３当量～４．０当量、より好ましくは０．３当量～２．５当量、更に好ましくは０．５当量～２．０当量、更に好ましくは０．５当量～１．５当量、別の態様では、好ましくは０．４当量～１．１当量である。
　塩基が複数の化合物を含む場合は、工程（ｉ）の３級アルコールの使用量は、一つの態様では、例えば、式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．３当量以上、好ましくは０．３当量～４．０当量、より好ましくは０．３当量～２．５当量であり、別の態様では例えば、０．５当量～２．５当量、好ましくは０．５当量～２．０当量、更に好ましくは０．５当量～１．５当量である。
　前述のように、本明細書中、「３級アルコールの当量」の定義は以下の通りであるか、又は用語「当量」は以下の例に準じて解釈される。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、１当量のｔｅｒｔ－ブタノール」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、１モルのｔｅｒｔ－ブタノール」を意味する。例えば、「式（２）の化合物（アニリン化合物）１当量に対して、０．５当量のｔｅｒｔ－ブタノール」は、「１モルの式（２）の化合物（アニリン化合物）に対して、０．５モルのｔｅｒｔ－ブタノール」を意味する。
　３級アルコールは、所定の使用量を一括で反応に加えることができる。あるいは、複数回に分割して加えてもよく、滴下で加えてもよい。
（工程（ｉ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。工程（ｉ）の溶媒の例は、以下を含むが、これらに限定されない；芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、モノグライム、ジグライム等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ。
　工程（ｉ）の溶媒は、工程（ｉ）の反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉ）の溶媒の好ましい例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、更に好ましくはトルエン、キシレン、更に好ましくはトルエンを含む。
　工程（ｉ）の溶媒の使用量は、反応系の撹拌が充分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（２）の化合物（アニリン化合物）１モルに対して、１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．１～１０Ｌ、より好ましくは０．１～５Ｌ、更に好ましくは０．５～５Ｌの範囲を例示することができる。
（工程（ｉ）の反応温度）
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、塩基がアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）の場合は、工程（ｉ）の反応温度は、一つの態様では、例えば、－５℃（マイナス５℃）～８０℃、好ましくは－５℃～５０℃、より好ましくは０℃～５０℃、更に好ましくは０℃～４０℃、別の態様では、例えば、０℃～８０℃、好ましくは１０℃～８０℃、より好ましくは２０℃～７０℃、更に好ましくは２０℃～４０℃、最も好ましくは２５℃～３５℃である。
　上記と同様の観点から、塩基がアルカリ金属アミド（好ましくはリチウムアミド）の場合は、工程（ｉ）の反応温度は、一つの態様では、例えば、－５℃（マイナス５℃）～８０℃、好ましくは－５℃～５０℃、より好ましくは０℃～５０℃、更に好ましくは０℃～４０℃、別の態様では、例えば、－２０℃（マイナス２０℃）～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃、より好ましくは０℃～３０℃、更に好ましくは０℃～１５℃である。
　塩基が複数の化合物を含む場合は、一つの態様では、例えば、－５℃（マイナス５℃）～８０℃、好ましくは－５℃～５０℃、より好ましくは０℃～５０℃、更に好ましくは０℃～４０℃、別の態様では、例えば、０℃～８０℃、より好ましくは０℃～６０℃、更に好ましくは１０℃～８０℃、更に好ましくは２０℃～７０℃、更に好ましくは２０℃～４０℃、最も好ましくは２５℃～３５℃であり、更に別の態様では、例えば、－２０℃（マイナス２０℃）～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃、より好ましくは０℃～３０℃、更に好ましくは０℃～１５℃である。
（工程（ｉ）の反応時間）
　工程（ｉ）の反応時間は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応時間は、例えば、０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～４８時間、より好ましくは１時間～３６時間、更に好ましくは１時間～２４時間である。
　式（３）の化合物は、工程（ｉｉ）の原料として使用することができる。式（３）の化合物は、工程（ｉｉ）の反応が進行する限りは、単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよく、又は単離することなく次工程に用いてもよい。加えて、工程（ｉ）の反応終了後、例えば、工程（ｉ）の後処理として、塩酸又は酢酸を使用してもよい。更に加えて、工程（ｉ）の反応終了後、（工程（ｉ）の後処理として、）窒素等の不活性ガスを溶液に吹き込んで副生物を除去してもよい。副生物の除去は、減圧下で行ってもよい。副生物の例としては、アンモニアが挙げられる。
（工程（ｉ）の生成物；式（３）の化合物、すなわちニトロソ化合物）
　工程（ｉ）で得られる式（３）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン、
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン、
３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリン。
　生成物の有用性等の観点から、式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン、
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン。
上記と同様の観点から、式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、以下である；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン。
（工程（ｉｉ））
　工程（ｉｉ）について説明する。
　工程（ｉｉ）は、式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）
（原料；マロン酸ジエステル化合物）
　工程（ｉｉ）の原料として、式（４）の化合物、すなわちマロン酸ジエステル化合物を用いる。式（４）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
　式（４）の化合物の例は、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ－ｔ－ブチル等、好ましくはマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルを含むが、これらに限定されない。
　式（４）の化合物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。式（４）の化合物の使用量は、当業者が適切に調整することができる。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、１．０モル～３．０モル、好ましくは１．０モル～２．０モル、より好ましくは１．０モル～１．５モルである。
（工程（ｉｉ）の条件）
　工程（ｉｉ）の反応は、好ましくは塩基性条件下で行われる。一つの態様では、工程（ｉｉ）の反応は、通常ｐＨ９以上、好ましくはｐＨ９～ｐＨ２０、より好ましくはｐＨ９～ｐＨ１４で行われる。別の態様では、ｐＨ８以上、好ましくはｐＨ８～ｐＨ２０、より好ましくはｐＨ８～ｐＨ１４で行われる。更に別の態様では、ｐＨ８～ｐＨ１２、好ましくはｐＨ９～ｐＨ１２、より好ましくはｐＨ１０～ｐＨ１２で行われる。従って、工程（ｉｉ）の反応の前に、ｐＨを調整してもよい。ｐＨの調整は酸性物質を使用し、例えば、酢酸や塩酸が使用できる。酸の使用量は、望みのｐＨを得られる量であればよい。従って、酸の使用量は、当業者が適切に調整することができる。加えて、工程（ｉｉ）の反応は、塩基の存在下で行ってもよい。工程（ｉｉ）で使用される塩基は、反応が進行する限りは、いずれの塩基でもよい。
　工程（ｉｉ）の塩基の例は、以下を含むが、これらに限定されない；
アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、
アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、
アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、
アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム等）、
アルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素カルシウム等）、
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等）等。
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉｉ）の塩基の好ましい具体的な例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンを含む。
　工程（ｉｉ）の塩基は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（ｉｉ）の塩基の形態は、当業者が適切に選択することができる。
　工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１当量に対して、通常１当量以上、好ましくは１当量～２０当量、より好ましくは１当量～１５当量、更に好ましくは１当量～１０当量である。しかしながら、工程（ｉｉ）の塩基の使用量は、当業者が適切に調整することができる。
　工程（ｉｉ）の反応は、相間移動触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。相間移動触媒を用いるか否かは、当業者が適切に決定することができる。相間移動触媒の例は、四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド等）、四級ホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等）、クラウンエーテル類（例えば、１２－クラウン－４、１５－クラウン－５、１８－クラウン－６等）等を含むが、これらに限定されない。
　工程（ｉｉ）において相間移動触媒を使用するとき、工程（ｉｉ）の相間移動触媒の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、通常０．００１モル～０．５モル、好ましくは０．００５モル～０．３モルである。
（工程（ｉｉ）の水）
　工程（ｉｉ）の反応は、水の存在下又は非存在下で行うことができる。しかしながら、工程（ｉｉ）の反応は、好ましくは水の存在下で行われる。工程（ｉｉ）の水の使用量は、例えば、式（３）の化合物（ニトロソ化合物）１モルに対して、通常０．５モル～１０．０モル、好ましくは１．０モル～５．０モルである。水は単独で加えてもよく、又は上記ｐＨ調整において用いる塩酸由来であってもよい。
（工程（ｉｉ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒、その使用量等は、工程（ｉｉ）のそれらと同じであってもよい。加えて、水が存在してもよい。
（工程（ｉｉ）の反応温度）
　工程（ｉｉ）の反応温度は、特に制限されない。しかしながら、収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応温度は、例えば、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは０℃～３０℃、更に好ましくは０℃～２０℃である。
（工程（ｉｉ）の反応時間）
工程（ｉｉ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生物抑制、経済効率等の観点から、反応時間は、例えば、０．１時間～４８時間、好ましくは０．１時間～２４時間、より好ましくは０．５時間～１５時間である。
（後処理及び精製）
　塩基又は塩によるカルボン酸塩の生成及び／又は酸による遊離のカルボン酸の生成を行うことができる。例えば、生成物の水による抽出、生成物の有機溶媒による抽出、酸による結晶析出、塩基による結晶析出などの操作を行ってもよい。例えば、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を含む水溶液等を酸により処理して、目的物の遊離のカルボン酸の結晶を析出させてもよい。目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を、水により抽出してもよい。目的物の遊離のカルボン酸を含む有機溶媒溶液等を塩基で処理して、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩の結晶を析出させてもよい。目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩を含む水溶液等をカリウム塩又はカルシウム塩で処理して、カルボン酸カリウム塩又はカルボン酸カルシウム塩の結晶を析出させてもよい。目的物の遊離のカルボン酸を有機溶媒により抽出してもよい。
　更には、場合により、目的物のカルボン酸ナトリウム塩又はカルボン酸リチウム塩若しくは目的物の遊離のカルボン酸、又はそれらの水溶液若しくは有機溶媒溶液を、適切に選択される水若しくは有機溶媒又は任意の割合のそれらの任意の混合溶媒で洗浄してもよい。更には、場合により、溶媒の回収を行ってもよい。例えば、反応に用いた溶媒を回収してもよく、後処理及び精製において用いた溶媒を回収してもよい。
（工程（ｉｉ）の生成物；式（５）の化合物、すなわちキノキサリン化合物）
　工程（ｉｉ）で得られる式（５）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；
５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－プロポキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－ブトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－ｔ－ブトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－エチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－プロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－ブチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－（４－ｔ－ブチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
５－クロロ－１－フェニル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－プロポキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－イソプロポキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－ブトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－ｔ－ブトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－エチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－プロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－イソプロピルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－ブチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－ｔ－ブチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－フェニル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
及び
それらのカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、メチルエステル及びエチルエステル等。
　生成物の有用性等の観点から、式（５）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含む；
５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸、
より好ましくは５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
　本明細書中、室温は１０℃から３５℃である。
　本明細書中、実施例及び比較例の各物性と収率の測定には次の機器を用いることができる。加えて、本発明で得られた生成物は公知化合物であり、当業者に知られた常法により同定され且つ定量された。
ｐＨの測定；ガラス電極式水素イオン濃度指示計として、形式：ＨＭ－２０Ｐ又はＨＭ－３０Ｐ（東亜ディーケーケー株式会社製）、及び電気化学計として、型式：３２００Ｉ（アジレント・テクノロジー株式会社製）。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析；形式：ＬＣ－２０１０Ａ　ＨＴ（株式会社島津製作所製）。
「ＯＣＮＢ」は、下記に示すような、「２－クロロニトロベンゼン」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　「ｐ－Ａ」は、下記に示すような、「ｐ－アニシジン」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　「ＭＮＡ」は、下記に示すような、「Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロアニリン」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　「ＣＭＮＡ」は、下記に示すような、「３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロアニリン」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　「ＤＭＭ」は、下記に示すような、「マロン酸ジメチル」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　「ＤＥＭ」は、下記に示すような、「マロン酸ジエチル」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　「ＣＡＱ」は、下記に示すような、「５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸」を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、５．５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５～６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５～３０℃まで冷却し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５０．７％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．６％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３１．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．４％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５３．５％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：０．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２５．０％。
　実施例２～４
　ｔｅｒｔ－ブタノールの量を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同じように反応と分析を行った。結果を表１に示す。加えて、実施例１の結果も表１に要約する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　実施例５
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：６７．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：１１．２％、
ｐ－アニシジン（原料）：１．７％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：６．６％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．０％、
ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７４．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２．８％。
　実施例６～１０
　リチウムアミドの量及びｔｅｒｔ－ブタノールの量を表２に示すように変更した以外は、実施例５と同様に反応と分析を行った。結果を表２に示す。加えて、実施例５の結果も表２に要約する。塩基とｔｅｒｔ－ブタノールの使用量を適切に調整することで、収率が増加することがわかる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　実施例１１
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：８０．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：１．１％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．２％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．２％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．４％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：ｔｒａｃｅ（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．９％。
　実施例１２
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１４９ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を1時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７３．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．４％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．３％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３．３％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：８４．１％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４８．０％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．１％。
　実施例１３
　Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、５．５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９８ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５℃～６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５～３０℃まで冷却し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びニトロベンゼン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５６．１％、
ニトロベンゼン（原料）：２０．８％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．７％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．３％（収率）、
ニトロベンゼン（原料）：１８．４％（回収率）。
　実施例１４
　Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７５ｇ、１５５．２ｍｍｏｌ、３１０ｍｏｌ％）をトルエン（２８．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びニトロベンゼン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５５．１％、
ニトロベンゼン（原料）：１２．７％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．５％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：４４．６％（収率）、
ニトロベンゼン（原料）：３０．３％（回収率）。
　実施例１～１４によれば、極端な低温を必要とせずに目的のニトロソ化合物を得ることができる。また、実施例１～１４によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。
　実施例１５
　５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　工程（ｉ）
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、７．５０ｇ、３１０．３ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％）をトルエン（５６．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２８．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。そこにｐ－アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（１５．８ｇ、１００．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。目的中間体の３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。
　工程（ｉｉ）
　上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（１．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を内温０～１０℃で滴下した後、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌した。そこに水（０．２ｇ）を加え、さらに２時間撹拌した。
　そこに４％塩酸（２３１．８ｇ）を滴下し、溶液のｐＨを９．５に調整した。内温を３５～４０℃に昇温し、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２５～３０℃で３５％塩酸（３１．９ｇ）を水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸（２１．１ｇ、純度９６．４％、収率６１．４％）を得た。
　実施例１６
　５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　工程（ｉ）
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１１．０ｇ、０．２５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（３．０ｇ、０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、続いてｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を1時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。目的中間体の３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。
　工程（ｉｉ）
　内温を０～１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．８ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を１５分かけて滴下した後、マロン酸ジエチル（８．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌した。
　そこに、４％塩酸（９４．０ｇ）を１時間かけて滴下し、ｐＨを８．３に調整した。内温を３５～４０℃に昇温し、水（５．０ｇ）を加えた後、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（２１．８ｇ×２回）で洗浄した後、内温２０～３０℃で３５％塩酸（１０．４ｇ）を１時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（９．９ｇ）及び水（１２．５ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸（１１．０ｇ、純度９５．７％、収率６６．５％）を得た。
　実施例１７
　５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　工程（ｉ）
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、７．５ｇ、３１０．３ｍｍｏｌ、３１１ｍｏｌ％）をトルエン（２０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（２３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ－アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（８４．４ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。その後、反応溶液に８時間窒素をバブリングしアンモニアを除去した。目的中間体の３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。
　工程（ｉｉ）
　内温を０～１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．３ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を加えた後、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を同温度で１時間かけて滴下し、混合物を同温度で７時間撹拌した。そこに、４％塩酸を１時間かけて滴下し、ｐＨを８．１に調整した。内温を３５～４０℃に昇温し、水（５．０ｇ）を加えた後、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２０～３０℃で３５％塩酸（２０．８ｇ）を１時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸（２５．４０ｇ、純度９８．０％、収率７５．３％）を得た。
　実施例１８
　５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６５．１％、流動パラフィン分散、１０．９ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（５６．１ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２７．０ｇ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５～６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５～３０℃まで冷却し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１６．５ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ、１０５ｍｏｌ％）及びｐ－アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２７．０ｇ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２時間撹拌した。目的中間体の３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。
　工程（ｉｉ）
　内温を０℃～１０℃まで冷却した後、ｐＨが９．７になるまで３５％塩酸（２６．０ｇ）を滴下した。ＴＢＡＢ（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））及びマロン酸ジメチル（９．９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、７５ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を加えた。混合物を同温度で３０分間撹拌した後、ｐＨが１３．３になるまで、４８％ＫＯＨ水溶液（４．３ｇ）を２時間かけて滴下した。混合物を２時間撹拌させた後、４８％ＫＯＨ水溶液（１９．１ｇ）を３時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した。
　４％塩酸（８７．０ｇ）を同温度で１時間かけて滴下し、ｐＨを７．７に調整した。内温を３５～４０℃に昇温し、混合物をトルエンと水に分配した。トルエン相を除去した。得られた水相をトルエン（４３．５ｇ×２回）で洗浄した後、内温２５～３０℃で３５％塩酸（１０．４ｇ）を２時間かけて水相に滴下した。３０分間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（１９．８ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸（１３．９ｇ、純度９５．２％、収率３９．９％）を得た。
　実施例１９
　５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　工程（ｉ）
　反応容器中、窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、７．５０ｇ、３２０．１ｍｍｏｌ、３２０ｍｏｌ％）をトルエン（２０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（２３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（４．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、続いてｐ－アニシジン（１２．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１２６．２ｇ、１．４６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。目的中間体の３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンを含む反応混合物を得た。
　工程（ｉｉ）
　内温を０～１０℃で保持し、上記工程（ｉ）で得られた反応混合物に水（２．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を３０分かけて滴下した。滴下後、減圧下アンモニアを除去した。続いて、マロン酸ジエチル（１６．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％（ｐ－アニシジンに対して））を同温度で２時間かけて滴下し、混合物を同温度で１時間（終点は分析で決定）撹拌した。
　別の反応容器に、ｔｅｒｔ－ブタノール（７．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び水（７５ｍＬ、０．８Ｌ／ｍｏｌ）の混合溶液を添加し、内温を０～１０℃まで冷却した。そこに先に反応させた反応混合物及び３５％塩酸（２３．７ｇ）を３０分間かけて同時に滴下し、ｐＨを７．８に調整した。内温を２５～３０℃に昇温し、３５％塩酸（２０．８ｇ）を約１時間で滴下し、同温度で３０分撹拌した後、結晶をろ過した。結晶をトルエン（３９．６ｇ）及び水（２５．０ｇ）で順次洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的生成物として５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノキサリン－３－カルボン酸（２４．３７ｇ、純度９９．３３％、収率７３．２％）を得た。
　実施例１５～１９によれば、極端な低温を必要とせずに目的の式（５）のキノキサリン化合物を得ることができる。また、実施例１５～１９によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。
　実施例２０
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、２．５４ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、１．８５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１０２ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃～３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：６８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．８％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：８．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：８１．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４５．９％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：６．９％。
　実施例２１
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、１．８７ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１５５ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、２．８１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、１５５ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃～３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。
反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．０％、
ＯＣＮＢ（原料）：１３．２％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．２％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２３．０％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５７．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４５．４％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２０．０％。
　実施例２２
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、１．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）及び水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、３．８ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、内温を２５℃～３０℃まで昇温した。内温を同温度で保持し、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：４２．８％、
ＯＣＮＢ（原料）：１２．２％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．３％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：５．４％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５１．７％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４４．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２６．０％。
　実施例２３
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、２．４６ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ナトリウムアミド（純度：９０．０％、１．９５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、９０ｍｏｌ％）を加え、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を４時間かけて滴下した。混合物を同温度で１７時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５３．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：１４．２％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．２％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：６１．６％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４８．１％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１６．２％。
　実施例２４
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９８．０％、２．４６ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、２１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（純度：９８．０％、４．９１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加え、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を４時間かけて滴下した。混合物を同温度で１７時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：４７．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：２１．８％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．９％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５４．９％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：７０．４％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．２％。
　実施例２５
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　窒素気流下、水素化カリウム（純度：３０．０％、２０．７２ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ、３１０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（１１．８２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。内温を２０℃まで昇温し、ｐ－アニシジン（６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：４２．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：１１．３％、
ｐ－アニシジン（原料）：Ｎ．Ｄ、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．３％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：６．７％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５２．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４１．７％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２６．４％。
　実施例２６
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２－メチル－２－ブタノール（４．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．２％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．７％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７４．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：ｔｒａｃｅ、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３．０％。
　実施例２７
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２－メチル－１－フェニル－２－プロパノール（７．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：６６．８％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．４％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：７．９％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：６５．７％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．９％。
　実施例２８
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３１７ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２－メチル－３－ブテン－２－オール（４．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７１．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．５％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：５．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：１．８％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７８．８％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：３．０％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．８％。
　実施例２９
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造（２－メチル－３－フェニル－１－プロパノール）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、５．４ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、２９６ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２－メチル－３－ブテン－２－オール（４．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５～６０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。内温を２５～３０℃まで冷却し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：５５．０％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．５％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．４％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２８．８％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：３．５％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：４５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：６．２％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１８．０％。
　実施例３０
　３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９９．０％、３．７ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ、３２０ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、アニリン（４．６５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（４２．１ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を３０分かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリン（目的生成物）：８９．５％、
アニリン（原料）：Ｎ．Ｄ、
ＯＣＮＢ（原料）：１．６％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリン（目的生成物）：９１．５％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：５．０％（回収率）。
　実施例３１
　３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　窒素気流下、水素化ナトリウム（純度：６６．３％、流動パラフィン分散、５．４４ｇ、１５０．３ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をトルエン（２８．０ｇ、０．６５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温５５～６０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を２５～３０℃まで冷却し、そこにアニリン（４．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリン（目的生成物）：５４．９％、
ＯＣＮＢ（原料）：２．２％、
アニリン（原料）：Ｎ．Ｄ、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－２－ニトロソ－Ｎ－フェニルアニリン（目的生成物）：５５．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：６．８％（回収率）。
　実施例２０～３１によれば、極端な低温を必要とせずに目的のニトロソ化合物を得ることができる。また、実施例２０～３１によれば、原料であるアニリン化合物の使用量を低減することができる。
　比較例１
　ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）を用いない以外は実施例１と同様に反応と分析を行った。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：８２．６％、
ｐ－アニシジン（原料）：１１．６％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：ｔｒａｃｅ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：９４．６％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：ｔｒａｃｅ。
　比較例２
　ｔ－ＢｕＯＨを用いない以外は実施例５と同様に反応と分析を行った。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：Ｎ．Ｄ、
ＯＣＮＢ（原料）：８７．４％、
ｐ－アニシジン（原料）：１２．６％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：Ｎ．Ｄ、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：Ｎ．Ｄ、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：Ｎ．Ｄ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１００％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：Ｎ．Ｄ。
　比較例３
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　窒素気流下、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（純度：９８．０％、５．９６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、３０４ｍｏｌ％）をトルエン（１６．８ｇ、０．９７Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。内温０～１０℃で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ－アニシジン（２．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（３．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（５．６ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：３６．７％、
ＯＣＮＢ（原料）：１７．６％、
ｐ－アニシジン（原料）：２．４％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：２９．７％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：５．７％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：３０．６％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：４３．３％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１７．０％。
　比較例４
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　窒素気流下、ｔｅｒｔ－ブトキシリチウム（純度：９７．０％、１２．８ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ、３０８ｍｏｌ％）をトルエン（４２．０ｇ、０．９６Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁し、内温０℃～１０℃で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこにｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及び２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（１４．０ｇ、０．３２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を１時間かけて滴下した。混合物を同温度で２０時間撹拌した。実施例１と同様に分析を行ったところ、目的とするニトロソ化合物はわずかに生成し、大部分の未反応の原料が残存していた。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：０．６％、
ＯＣＮＢ（原料）：７６．９％、
ｐ－アニシジン（原料）：２２．０％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：ｔｒａｃｅ（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：１００．０％（回収率）。
　比較例５
　Tetrahedron（2016）8252-8260（非特許文献２）に記載の方法
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　窒素気流下、内温を－６５℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２９４ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０．０ｍｌ、６．０Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁したところ、混合物が凍った。内温を同温度で保持し、そこにｐ－アニシジン（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後、２－クロロニトロベンゼン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を同温度で３０分撹拌した後、冷却バスを取り除き３０分掛けて室温まで昇温した。室温で５０分撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。
　得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：２９．３％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．７％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．９％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．０％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．１％、
　得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：３０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．７％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１１．３％。
　比較例６
　反応温度を室温に変更した以外は、Tetrahedron（2016）8252-8260（非特許文献２）に記載の方法と同様に反応と後処理を実施した。
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　窒素気流下、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３０２ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０．０ｍｌ、６．０１Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｐ－アニシジン（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で加え、その後、２－クロロニトロベンゼン（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９８ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ、１．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。
　得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：７．３％、
ＯＣＮＢ（原料）：３．６％、
ｐ－アニシジン（原料）：１．４％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．６％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．１％、
　得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：１０．８％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１．２％。
　比較例７
　Synlett（2015）1352-1356（非特許文献１）に記載の方法
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　窒素気流下、内温を－６０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（純度：９７．０％、３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３０２ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０ｍｌ、５．１３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこにｐ－アニシジン（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ、０．３１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた後、２－クロロニトロベンゼン（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９８ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ、０．８２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。内温を同温度で保持し、混合物を３０分撹拌した。内温を－３０℃に昇温し、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０．０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００．０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（５０．０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０．０ｍｌ）で順次洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。
　得られた酢酸エチル溶液のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：２２．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：７．０％、
ｐ－アニシジン（原料）：０．９％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３１．１％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．２％、
　得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：１８．２％、
ＯＣＮＢ（原料）：１６．１％、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：４．２％。
比較例８
　Chemistry of Heterocyclic Compounds 2018, 54(9), 875-886（非特許文献３）に記載の方法
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　窒素気流下、ｐ－アニシジン（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１９９ｍｏｌ％）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０．０ｍｌ、４．００Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。そこに水素化ナトリウム（６６．３％、流動パラフィン分散、０．３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１９８ｍｏｌ％）を室温で加えた後、２－クロロニトロベンゼン（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加えた。内温を室温で保持し、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷水で冷やされた飽和食塩水に注ぎ、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をトルエンに溶解させ、目的生成物を含むトルエン溶液を得た。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：０．５％、
ＯＣＮＢ（原料）：２７．５％、
ｐ－アニシジン（原料）：１．５％
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：１５．５％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：０．３％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：０．８％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：５６．５％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：８．０％。
　比較例９
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
　前述のように、特開2018-70520（特許文献３）の方法においては、２－クロロニトロベンゼンの反応は低温を必要としている。比較例９では、そのような低温を避けて、当該反応の温度を２５～３０℃に変更して、特開2018-70520（特許文献３）の方法を行った。その結果、下記のように低い収率を与えた。特開2018-70520（特許文献３）の方法では、そのような低温を回避できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　水素化ナトリウム（６６．３％、流動パラフィン分散、０．３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、３１３ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させた。窒素気流下、内温を５５～６０℃に保ちながら、ｐ－アニシジン（１．１７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、２９９ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。一方で、窒素気流下、２－クロロニトロベンゼン（０．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＴＨＦ（５ｍｌ、１．５８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。そこにｐ－アニシジンと水素化ナトリウムを用いて先に調製した混合物を内温２５～３０℃で加え、得られた混合物を同温度で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄して、目的生成物を含む酢酸エチル溶液を得た。
　反応混合物のＨＰＬＣ分析（面積百分率；２５４ｎｍ）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は以下の通りであった；
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：２３．４％、
ＯＣＮＢ（原料）：０．９％、
ｐ－アニシジン（原料）：Ｎ．Ｄ
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３４．５％、
ＣＭＮＡ（副生成物；目的生成物のニトロ体）：２．１％、
　ＨＰＬＣ絶対検量線法により反応混合物を分析して収率等を求めた。分析の結果は以下の通りであった;
３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリン（目的生成物）：３１．０％（収率）、
ＯＣＮＢ（原料）：３．８％（回収率）、
ＭＮＡ（副生成物；Ｃｌ置換体（脱Ｃｌ体））：３４．８％。
　比較例１０
　３－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－ニトロソアニリンの製造
　３級アルコール（ｔｅｒｔ－ブタノール）の代わりに２級アルコール（２－プロパノール、すなわち、２－プロパノール）を用いた以外は、実施例５と同様にして反応と分析を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　窒素気流下、リチウムアミド（純度：９５．０％、３．７２ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ、３０６ｍｏｌ％）をトルエン（１０．０ｇ、０．２３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。そこに２－プロパノール（２．９９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、９９ｍｏｌ％）のトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）溶液を内温０～１０℃で３０分間かけて滴下し、続いて同温度で３０分間撹拌した。内温を同温度で保持し、そこに２－クロロニトロベンゼン（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（２．０ｇ、０．０５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、その後ｐ－アニシジン（６．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をトルエン（３７．０ｇ、０．８５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した溶液を滴下した。滴下後、温度が５０℃以上に上昇し、黒煙が発生したため反応を停止した。
　比較例１～４及び９～１０に示すように、３級アルコール及び塩基のいずれか一方が用いられない場合には、目的の式（３）のニトロソ化合物を得ることができない、又は、低収率となることがわかる。
　比較例５～８に示すように、先行技術の方法を除草剤フェンキノトリオンの置換基の組み合わせを有する原料に適用しても、反応は十分には進行しなかった。要するに、先行技術は、除草剤フェンキノトリオンの製造に適用できないことが確認された。
　例えば、比較例８に示すように、極端な低温を必要とせずにニトロソ化合物を製造できる先行技術は、除草剤フェンキノトリオンの製造に適用したときに、満足な収率を与えなかった。
　本発明によれば、式（３）の化合物及び式（５）の化合物の工業的に好ましい製造方法が提供される。本発明の方法により製造できる式（３）の化合物及び式（５）の化合物は、農薬中間体及び医薬中間体、とりわけ除草剤中間体として有用である。更に、本発明の方法はパイロットプラント又は工業的な生産のような大きなスケールでの製造に適している。言い換えれば、本発明の方法は経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本発明は高い産業上の利用可能性を有する。

Claims (31)

  1. 　式（３）の化合物の製造方法であって、３級アルコール及び塩基を用いることにより、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含む、製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。）。
  2. 　請求項１に記載の製造方法であって、３級アルコール及び塩基をそれぞれ加えた後、式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応を行う製造方法。
  3. 　請求項１又は２に記載の製造方法であって、当量換算で塩基の使用量が３級アルコールの使用量より多い製造方法。
  4. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドから選択される１種の化合物、又は第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む複数の化合物である、製造方法。
  5. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウム、リチウムアミド、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つである、製造方法。
  6. 　請求項４又は５に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
  7. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属水素化物である製造方法。
  8. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が水素化ナトリウムである製造方法。
  9. 　請求項７又は８に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～４．０当量である製造方法。
  10. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がアルカリ金属アミドである製造方法。
  11. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基がリチウムアミドである製造方法。
  12. 　請求項１０又は１１に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
  13. 　請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基が複数の化合物を含む製造方法。
  14. 　請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物が、第１の化合物としてのリチウム含有塩基と、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルコキシド、アルキル金属、アルカリ金属及び有機塩基から選択される第２の化合物とを含む製造方法。
  15. 　請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物が、リチウムアミドと水素化ナトリウムとの２つ、リチウムアミドとナトリウムアミドとの２つ、又はリチウムアミドとナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの２つを含む製造方法。
  16. 　請求項１３に記載の製造方法であって、複数の化合物がリチウムアミド及び水素化ナトリウムの２つを含む製造方法。
  17. 　請求項１３から１６のいずれか１項に記載の製造方法であって、塩基の使用量が式（２）の化合物１当量に対して２．０当量～４．０当量であり、３級アルコールの使用量が式（２）の化合物１当量に対して０．３当量～２．５当量である製造方法。
  18. 　請求項１から１７のいずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールが式（６）の化合物である製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なっていてもよく、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５から選ばれる２つが互いに結合して環を形成してもよい。）。
  19. 　請求項１から１７いずれか１項に記載の製造方法であって、３級アルコールがｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メチル－３－ブテン－２－オール、及び２－メチル－１－フェニル－２－プロパノールから選択される製造方法。
  20. 　請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が－５℃～８０℃で行われる製造方法。
  21. 　請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法であって、反応が０℃～５０℃で行われる製造方法。
  22. 　請求項１から２１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
    Ｒ１が、水素原子又は塩素原子であり；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
    Ｒ７が、水素原子又はメトキシである製造方法。
  23. 　請求項１から２１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
    Ｒ１が、塩素原子であり；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、水素原子であり；
    Ｒ７が、メトキシである製造方法。
  24. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；
    Ｒ１２は、水素原子、アルカリ金属原子又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。）
    式（５）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法；
    工程（ｉ）　請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法により、式（３）の化合物を得る：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義した通りである。）、
    工程（ｉｉ）　式（３）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義した通りである。）。
  25. 　請求項２４に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８以上で行われる製造方法。
  26. 　請求項２４に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応がｐＨ８～１４で行われる製造方法。
  27. 　請求項２４から２６のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の非存在下で行われる製造方法。
  28. 　請求項２４から２６のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が相間移動触媒の存在下で行われる製造方法。
  29. 　請求項２４から２８のいずれか１項に記載の製造方法であって、工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で行われる製造方法。
  30. 　請求項２４から２９のいずれか１項に記載の製造方法であって、
    Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
    Ｒ１２が、水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、メチル又はエチルである製造方法。
  31. 　請求項２４から２９のいずれか１項に記載の製造方法であって、
    Ｒ１０及びＲ１１が、メチル又はエチルであり；
    Ｒ１２が、水素原子である製造方法。
     
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