CN116761802A - 砜衍生物的制造方法 - Google Patents

砜衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116761802A
CN116761802A CN202180086883.0A CN202180086883A CN116761802A CN 116761802 A CN116761802 A CN 116761802A CN 202180086883 A CN202180086883 A CN 202180086883A CN 116761802 A CN116761802 A CN 116761802A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
substituted
substituents
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180086883.0A
Other languages
English (en)
Inventor
谷真树
志镰大介
泷泽开
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kumiai Chemical Industry Co Ltd filed Critical Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Publication of CN116761802A publication Critical patent/CN116761802A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明提供一种有效用作除草剂的砜衍生物及其中间体的工业上优选的制造方法。

Description

砜衍生物的制造方法
【技术领域】
本发明关于一种有效用作除草剂的砜衍生物、即下式(8)的化合物的制造方法。
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如本说明书中所述)。
【背景技术】
如WO2002/062770A1(专利文献1)所公开，已知上述式(8)的砜衍生物具有除草活性。其中，式(8-a)的化合物(砜吡草唑(Pyroxasulfone))为公众所知的优良除草剂。
作为式(8)的化合物的制造方法，已知利用硫化物衍生物、即式(7)的化合物的氧化的方法，如以下所示。
如下图所示，在WO2004/013106A1(专利文献2)的參考例3中，记载有以下方法：利用间氯过苯甲酸(meta-Chloroperoxybenzoic acid,mCPBA)将3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(7-a)(ISFP)氧化，而制造3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲磺酰基)-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(8-a)(Pyroxasulfone)。
在由式(7)的化合物制造式(8)化合物的方法中，WO2004/013106A1(专利文献2)所记载的间氯过苯甲酸(mCPBA)对于工业用途来看较为昂贵，且在处理及废弃物方面存在问题。因此，WO2004/013106A1(专利文献2)所记载的制造方法在工业规模的制造中是不实用的。
另外，在由式(7)的化合物(硫化物衍生物：S衍生物)制造式(8)的化合物(砜衍生物：SO2衍生物)的方法中，作为氧化反应的中间体的亚砜衍生物(SO衍生物)、即下述式(9)的化合物可能会使反应停止：
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如本说明书中所述)。
因此，式(9)的化合物有时会作为副产物殘存于产物中。混入到除草剂等产品中的式(9)的化合物可能会导致品质降低及对农作物产生化学损害。然而，由于式(9)化合物的物理性质及化学性质与式(8)化合物极其相似，因此难以将式(9)的化合物分离而纯化式(8)的化合物。因此，在由式(7)的化合物制造式(8)的化合物的方法中，需要一种氧化反应充分进行且产物中的式(9)的化合物的量足够少的制造方法。
在WO2021/002484A9(专利文献9)中，记载有砜吡草唑(Pyroxasulfone)的制造方法。该方法为解决上述问题的优良方法。另一方面，由于使用过渡金属，故该方法仍有改善的空间。
在CN111574511A(专利文献10)的实施例4中，记载有一种不使用过渡金属的制造方法。然而，所记载的产率较低，且无重复性。
(专利文献)
专利文献1：国际公开第2002/062770号
专利文献2：国际公开第2004/013106号
专利文献3：国际公开第2005/095352号
专利文献4：国际公开第2005/105755号
专利文献5：国际公开第2007/094225号
专利文献6：国际公开第2006/068092号
专利文献7：日本特表2013-512201号公報
专利文献8：国际公开第2019/131715号
专利文献9：国际公开第2021/002484号
专利文献10：中国专利公开第111574511号
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种制造方法，所述制造方法是由式(7)化合物制造式(8)化合物的方法，产物中的式(9)的化合物的比例足够低，产率优异，有利于以工业规模进行制造。
本发明的另一目的在于提供一种环保的式(8)的化合物的制造方法。
本发明者进行了努力研究，结果发现，通过如下步骤ii，利用不使用过渡金属作为催化剂的氧化方法，使式(7)的化合物与氧化剂反应，能夠高效率地制造式(8)的化合物。基于该见解，完成了本发明。
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如本说明书中所述)。
进而，本发明者发现，在由式(7)的化合物制造式(8)的化合物的方法中，通过在特定的条件进行与氧化剂(优选的是过氧化氢、或者过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐，更优选是过氧化氢)的反应，能夠使氧化反应充分进行。基于该见解，本发明者完成了产物中的式(9)的化合物的量足够少的制造方法。
本发明提供一种新型的制造方法，所述制造方法是式(8)的化合物的制造方法，其产率优异，不使用过渡金属，故较为环保。因此，本发明有助于可持续性(sustainability)。
进而，本发明提供一种制造方法，所述制造方法是由式(7)的化合物(硫化物衍生物：S衍生物)制造式(8)的化合物(砜衍生物：SO2衍生物)的方法，产物中的式(9)的化合物(亚砜衍生物：SO衍生物)的比例足够低，产率优异，有利于以工业规模进行制造。在利用本发明的方法制造的式(8)的化合物中，对可能导致除草剂的品质降低及对农作物产生化学损害的式(9)的化合物的量保持足够少，作为除草剂是有用的。
本发明的方法可使用低廉的原料大规模地实施，经济效果优异，适合在工业规模的生产。
【实施方式】
在一个实施方式中，本发明如下所述。
[I-1]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
式中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[I-2]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤i-a及步骤ii：
(步骤i-a)在碱存在的条件下，使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
式(1)、式(2)及式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义，X1为脫离基，X2为形成酸的原子或原子团；
(步骤ii)是在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
(式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
[I-3]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤i-b及步骤ii：
(步骤i-b)在碱存在的条件下，使式(4)的化合物与式(3)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(3)、式(4)及式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义，X4为脫离基)；
(步骤ii)在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
(式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
[I-4]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤i-c及步骤ii：
(步骤i-c)在碱存在的条件下，使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(5)、式(6)及式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义，X3为脫离基，X5为形成酸的原子或原子团)；
(步骤ii)在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
(式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
[I-5]如[I-1]～[I-4]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在酸性化合物存在的条件下进行。
[I-6]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物选自无机酸类、羧酸类。
[I-7]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物选自硫酸、乙酸及三氟乙酸。
[I-8]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物选自硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、乙酸及三氟乙酸。
[I-9]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物选自硫酸、硫酸氢钾、乙酸及三氟乙酸。
[I-10]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物为硫酸。
[I-11]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物为(C1-C4)烷基酸。
[I-12]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物为乙酸。
[I-13]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物为由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸。
[I-14]如[I-5]所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物为三氟乙酸。
[I-15]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量多在0.10摩尔。
[I-16]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为0.5摩尔以上。
[I-17]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为1摩尔以上。
[I-18]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为2摩尔以上。
[I-19]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为100摩尔以下。
[I-20]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为50摩尔以下。
[I-21]如[I-5]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为30摩尔以下。
[I-22]如[I-1]～[I-21]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行。
[I-23]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、羧酸类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、砜类。
[I-24]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、羧酸类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、砜类的1个以上(优选的是1或2个，更优选是1个)的有机溶剂。
[I-25]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、羧酸类、醇类、腈类。
[I-26]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自芳烃衍生物类、羧酸类、醇类、腈类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-27]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自羧酸类、醇类、腈类。
[I-28]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自羧酸类、醇类、腈类的1或2种(优选的是1种)有机溶剂。
[I-29]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自乙酸、甲醇、乙腈的1种以上的有机溶剂。
[I-30]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自乙酸、甲醇、乙腈的1或2种(优选的是1种)有机溶剂。
[I-31]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂是相对介电常数为1～40的有机溶剂。
[I-32]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂是Rohrschneider的极性參数为1～7的有机溶剂。
[I-33]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂是受体数为5～25的有机溶剂。
[I-34]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为除醇类以外的有机溶剂。
[I-35]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为除(C1-C6)醇类以外的有机溶剂。
[I-36]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为除(C1-C4)醇类以外的有机溶剂。
[I-37]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、腈类、羧酸酯类及酰胺类。
[I-38]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自芳烃衍生物类、腈类、羧酸酯类及酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-39]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、腈类及羧酸酯类。
[I-40]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、腈类及羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-41]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂也可选自有(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、(C2-C5)烷基腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮。
[I-42]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、(C2-C5)烷基腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮的1个以上(优选的是1或2个，更优选是1个)的有机溶剂。
[I-43]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂也可选自由(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯。
[I-44]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂也可由选自(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-45]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、N,N-二甲基甲酰胺(DimethylFormamide,DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(N-Methyl-2-pyrrolidone,NMP)。
[I-46]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为乙腈。
[I-47]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为0.1摩尔～10.0摩尔。
[I-48]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为0.2摩尔～5.0摩尔。
[I-49]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物的使用量为0.3摩尔～3.0摩尔。
[I-50]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸)的使用量为0.1摩尔～3.0摩尔。
[I-51]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸)的使用量为0.3摩尔～2.0摩尔。
[I-52]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸)的使用量为0.5摩尔～1.0摩尔。
[I-53]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是三氟乙酸)的使用量为0.1摩尔～3.0摩尔。
[I-54]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是三氟乙酸)的使用量为0.3摩尔～2.0摩尔。
[I-55]如[I-6]～[I-14]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是三氟乙酸)的使用量为0.5摩尔～1.0摩尔。
[I-56]如[I-1]～[I-55]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在30℃～100℃进行。
[I-57]如[I-1]至[I-55]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在30℃～80℃进行。
[I-58]如[I-1]～[I-55]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在40℃～80℃进行。
[I-59]如[I-22]～[I-46]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.3～3升(优选的是0.3～2升)。
[I-60]如[I-22]～[I-46]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.4～1.8升。
[I-61]如[I-1]～[I-60]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～48小时。
[I-62]如[I-1]～[I-60]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～24小时。
[I-63]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为羧酸类。
[I-64]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为(C1-C4)烷基酸。
[I-65]如[I-22]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为乙酸。
[I-66]如[I-5]～[I-65]中任一项所述的方法，其中，步骤ii酸性化合物选自硫酸及三氟乙酸。
[I-67]如[I-5]～[I-65]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸或三氟乙酸)的使用量为0(零)摩尔～10.0摩尔。
[I-68]如[I-5]～[I-65]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸或三氟乙酸)的使用量为0(零)摩尔～5.0摩尔。
[I-69]如[I-5]～[I-65]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酸性化合物(优选的是硫酸或三氟乙酸)的使用量为0(零)摩尔～3.0摩尔。
[I-70]如[I-1]～[I-69]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在10℃～100℃进行。
[I-71]如[I-1]～[I-69]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在15℃～90℃进行。
[I-72]如[I-1]～[I-69]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在20℃～80℃进行。
[I-73]如[I-22]～[I-46]及[I-63]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.3～3升(优选的是0.3～2升)。
[I-74]如[I-22]～[I-46]及[I-63]至[I-65]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.4～1.8升。
[I-75]如[I-1]～[I-74]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在水溶剂存在的条件下进行。
[I-76]如[I-75]所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的水溶剂的量为0.05～1.0升(优选的是0.1～0.5升)。
[I-77]如[I-75]或[I-76]所述的方法，其中，相对于由有机溶剂及水溶剂所组成的总溶剂的量，总溶剂中的水溶剂的量为5～50vol％(优选的是5～40vol％)。
[I-78]如[I-1]～[I-77]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～48小时。
[I-79]如[I-1]～[I-77]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～24小时。
[I-80]如[I-1]～[I-4]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在碱存在的条件下进行。
[I-81]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自金属碳酸氢盐及金属碳酸盐。
[I-82]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土类金属碳酸氢盐、碱土类金属碳酸盐。
[I-83]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自碱金属碳酸氢盐及碱金属碳酸盐。
[I-84]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或它们的混合物。
[I-85]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙。
[I-86]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙或它们的混合物。
[I-87]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠及碳酸钾。
[I-88]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物。
[I-89]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱选自碳酸钠及碳酸钾。
[I-90]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碳酸钠或碳酸钾。
[I-91]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碳酸钠。
[I-92]如[I-80]所述的方法，其中，步骤ii碱为碳酸钾。
[I-93]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.01～1摩尔。
[I-94]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.05～1摩尔。
[I-95]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.1～0.8摩尔。
[I-96]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.05～5摩尔(优选的是0.1～3摩尔)。
[I-97]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.4～1.5。
[I-98]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii碱的使用量为0.2～2摩尔。
[I-99]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，该方法包括同时添加步骤ii碱和步骤ii的氧化剂。
[I-100]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，同时添加步骤ii碱和步骤ii的氧化剂。
[I-101]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii碱的添加速度是針对每1摩尔式(7)的化合物为0.03摩尔/小时～0.5摩尔/小时。
[I-102]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii过氧化氢的添加速度是針对每1摩尔式(7)的化合物为0.13摩尔/小时～1.0摩尔/小时。
[I-103]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加速度是步骤ii碱的添加速度的1倍至30倍(优选的是超过1倍且30倍以下)。
[I-104]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加速度是步骤ii碱的添加速度的1倍至20倍(优选的是超过1倍且20倍以下)。
[I-105]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加速度是步骤ii碱的添加速度的1倍至10倍(优选的是超过1倍且10倍以下)。
[I-106]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii碱的添加速度与步骤ii的氧化剂的添加速度相同。
[I-107]如[I-80]～[I-92]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加速度大于步骤ii碱的添加速度。
[I-108]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，步骤ii碱的添加时间为1小时～48小时。
[I-109]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，步骤ii碱的添加时间为1小时～24小时。
[I-110]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加时间为1小时～48小时。
[I-111]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂的添加时间为1小时～24小时。
[I-112]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，添加步骤ii碱及氧化剂后的熟化时间为0.1小时～12小时。
[I-113]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，添加步骤ii碱及氧化剂后的熟化时间为0.2小时～9小时。
[I-114]如[I-80]～[I-107]中任一项所述的方法，其中，添加步骤ii碱及氧化剂后的熟化时间为0.5小时～6小时。
[I-115]如[I-80]～[I-114]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在存在腈化合物的条件下进行。
[I-116]如[I-115]所述的方法，其中，步骤ii腈化合物为烷基腈衍生物、苯甲腈衍生物或它们的混合物。
[I-117]如[I-115]所述的方法，其中，步骤ii腈化合物为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、对硝基苯甲腈或它们的混合物。
[I-118]如[I-115]所述的方法，其中，步骤ii腈化合物为乙腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、对硝基苯甲腈或它们的混合物。
[I-119]如[I-115]所述的方法，其中，步骤ii腈化合物为乙腈。
[I-120]如[I-115]～[I-119]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii腈化合物的使用量为1～100摩尔(优选的是1～50摩尔)。
[I-121]如[I-115]～[I-119]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii腈化合物的使用量为1～35摩尔。
[I-122]如[I-80]～[I-121]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在酮化合物存在的条件下进行。
[I-123]如[I-122]所述的方法，其中，步骤ii酮化合物为2,2,2-三氟苯乙酮。
[I-124]如[I-122]或[I-123]所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酮化合物的使用量为0.01～1.0摩尔。
[I-125]如[I-122]或[I-123]所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酮化合物的使用量为0.05～0.8摩尔。
[I-126]如[I-122]或[I-123]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii酮化合物的使用量为0.1～0.6摩尔。
[I-127]如[I-80]～[I-126]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行。
[I-128]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类。
[I-129]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-130]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自醇类、腈类、羧酸酯类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-131]如[I-127]、[I-54]、[I-50]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自醇类、腈类、羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-132]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自醇类、腈类、酰胺类。
[I-133]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自醇类、腈类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-134]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自由甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺所组成的群组的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-135]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自腈类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-136]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自由乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺所组成的群组的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂。
[I-137]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为腈类。
[I-138]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂选自由乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈及苯甲腈所组成的组。
[I-139]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自由乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈及苯甲腈所组成的群组的1种以上的有机溶剂。
[I-140]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自由乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈及苯甲腈所组成的群组的1或2种有机溶剂。
[I-141]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为选自由乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈及苯甲腈所组成的群组的1种有机溶剂。
[I-142]如[I-127]所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为乙腈。
[I-143]如[I-127]～[I-142]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.5～3升(优选的是1～3升)。
[I-144]如[I-127]～[I-142]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为1～2升。
[I-145]如[I-80]～[I-144]所述的方法，其中，步骤ii反应是在水溶剂存在的条件下进行。
[I-146]如[I-145]所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的水溶剂的量为0.5～2.0升(优选的是0.8～1.5升)。
[I-147]如[I-145]或[I-146]所述的方法，其中，相对于由有机溶剂及水溶剂所组成的总溶剂的量，总溶剂中的水溶剂的量为20～60vol％(优选的是30～50vol％)。
[I-148]如[I-80]～[I-147]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在0℃～80℃进行。
[I-149]如[I-80]～[I-147]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在5℃～60℃(优选的是10℃～40℃)进行。
[I-150]如[I-80]～[I-147]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行5分钟～48小时(优选的是10分钟～24小时)。
[I-151]如[I-1]～[I-4]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在酸性条件下使式(7)的化合物与氧化剂反应后，在中性至碱性条件下使其与氧化剂反应。
[I-152]如[I-1]～[I-4]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应包括[I-5]至[I-79]中任一项所述的方法及[I-80]至[I-150]中任一项所述的方法。
[I-153]如[I-1]～[I-152]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢、过硫酸盐或过硫酸氢盐。
[I-154]如[I-1]～[I-152]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
[I-155]如[I-1]～[I-152]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐。
[I-156]如[I-1]～[I-152]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过硫酸氢钠、过硫酸氢钾、过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵。
[I-157]如[I-1]～[I-152]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过硫酸氢钾。
[I-158]如[I-153]～[I-157]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为腈类或酰胺类(优选的是乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)。
[I-159]如[I-153]～[I-157]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为腈类。
[I-160]如[I-153]～[I-157]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应的有机溶剂为乙腈。
[I-161]如[I-153]～[I-160]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的有机溶剂的量为0.3～1.3升(优选的是0.7～1.0升)。
[I-162]如[I-153]～[I-161]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在水溶剂存在的条件下进行。
[I-163]如[I-162]所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii反应中所使用的水溶剂的量为1.0～4.0升(优选的是2.0～3.0升)。
[I-164]如[I-162]或[I-163]所述的方法，其中，相对于由有机溶剂及水溶剂所组成的总溶剂的量，总溶剂中的水溶剂的量为65～85vol％(优选的是70～80vol％)。
[I-165]如[I-153]～[I-164]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在20℃～100℃进行。
[I-166]如[I-153]～[I-164]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应是在30℃～90℃进行。
[I-167]如[I-153]～[I-166]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～48小时。
[I-168]如[I-153]～[I-166]中任一项所述的方法，其中，步骤ii反应进行1小时～24小时。
[I-169]如[I-1]～[I-168]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为10～70wt％过氧化氢水溶液，但氧化剂非过氧化氢时除外。
[I-170]如[I-1]～[I-168]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为25～65wt％过氧化氢水溶液，但氧化剂非过氧化氢时除外。
[I-171]如[I-1]～[I-170]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii的氧化剂的使用量为2～8摩尔(优选的是2～6摩尔)。
[I-172]如[I-1]～[I-170]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii的氧化剂的使用量为2～5摩尔(优选的是2～4摩尔)。
[I-173]如[I-1]～[I-170]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii的氧化剂的使用量为3～6摩尔。
[I-174]如[I-1]～[I-170]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii的氧化剂的使用量为1.0～2.0摩尔(优选的是1.0～1.5摩尔)。
[I-175]如[I-1]～[I-170]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔式(7)的化合物，步骤ii的氧化剂的使用量为1.0～1.5摩尔。
[I-176]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，未指定的酸性化合物除外。
[I-178]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，未指定的除外。
[I-176]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，
式(7)及(8)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R3为也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基。
[I-177]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，
式(7)及式(8)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R3为二氟甲基，
R4及R5为甲基。
在另一实施方式中，本发明如下所述。
[II-1]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，在步骤ii前包括以下步骤i-a：
(步骤i-a)在碱存在的条件下，使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(1)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
X1为脫离基，
式(2)中，
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代，
X2为形成酸的原子或原子团，
式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-2]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，在步骤ii前包括以下步骤i-b：
(步骤i-b)在碱存在的条件下，使式(4)的化合物与式(3)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(3)、式(4)及式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义，
X4为脫离基)。
[II-3]如[I-1]～[I-175]中任一项所述的方法，其中，在步骤ii前包括以下步骤i-c：
(步骤i-c)在碱存在的条件下，使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(5)、式(6)及式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义，X3为脫离基，X5为形成酸的原子或原子团)。
[II-4]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为碱金属氢氧化物类、碳酸碱金属或它们的混合物。
[II-5]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物。
[II-6]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为碱金属氢氧化物类。
[II-7]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[II-8]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为碳酸碱金属。
[II-9]如[II-1]～[II-3]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的碱为碳酸钾或碳酸钠。
[II-10]如[II-1]～[II-9]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在溶剂存在的条件下进行。
[II-11]如[II-10]所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应的有机溶剂为芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、亚砜类、砜类、水或它们的混合物。
[II-12]如[II-10]所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应的有机溶剂为醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类、砜类、水或它们的混合物。
[II-13]如[II-10]～[II-12]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔各反应的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步骤i-a、i-b或i-c的反应的溶剂的使用量为1～3升。
[II-14]如[II-10]～[II-12]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔各反应的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步骤i-a、i-b或i-c的反应的溶剂的总使用量为1.5～3.0升。
[II-15]如[II-10]～[II-12]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔各反应的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步骤i-a、i-b或i-c的反应的溶剂的总使用量为1.5～2.5升。
[II-16]如[II-10]～[II-12]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔各反应的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步骤i-a、i-b或i-c的反应的溶剂的总使用量为1.7～2.0升。
[II-17]如[II-1]～[II-16]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在－10℃～100℃进行。
[II-18]如[II-1]～[II-16]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在－10℃～70℃进行。
[II-19]如[II-1]～[II-16]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在－10℃～50℃进行。
[II-20]如[II-1]～[II-16]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在0℃～40℃进行。
[II-21]如[II-1]～[II-16]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应是在0℃～30℃进行。
[II-22]如[II-1]～[II-21]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应进行1小时～48小时。
[II-23]如[II-1]～[II-21]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应进行1小时～24小时。
[II-24]如[II-1]～[II-21]中任一项所述的方法，其中，步骤i-a、i-b或i-c的反应进行4小时～24小时。
[II-25]如[II-1]所述的方法，其中，式(1)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R3为可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，
X1为氯原子或溴原子，
式(2)中，
R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基，
X2为氯原子、溴原子、硫酸基、硫酸氢基、磷酸基、磷酸一氢基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或它们中的2个以上的混合物，式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-26]如[II-1]所述的方法，其中，式(1)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R3为二氟甲基，
X1为氯原子，
式(2)中，
R4及R5为甲基，
X2为氯原子、溴原子或它们的混合物，
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-27]如[II-2]所述的方法，其中，式(3)中，
R3为也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，
X4为氯原子或溴原子，
式(4)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基，
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-28]如[II-2]所述的方法，其中，式(3)中，
R3为二氟甲基，
X4为氯原子或溴原子，
式(4)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R4及R5为甲基，
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-29]如[II-3]所述的方法，其中，
式(5)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R3为可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，
X5为氯原子、溴原子或它们的混合物，
式(6)中，
R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基，
X3为氯原子或溴原子，
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[II-30]如[II-3]所述的方法，其中，
式(5)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R3为二氟甲基，
X5为氯原子、溴原子或它们的混合物，式(6)中，
R4及R5为甲基，
X3为氯原子或溴原子，
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。
[III-1]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而存在碱的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[III-2]如[III-1]所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行，这里，有机溶剂为除醇类以外的有机溶剂。
[III-3]如[III-1]或[III-2]所述的方法，其中，有机溶剂为乙腈。
[III-4]如[III-1]～[III-3]中任一项所述的方法，其中，该方法包括同时添加步骤ii的碱与步骤ii的氧化剂。
[III-5]如[III-1]～[III-4]中任一项所述的方法，其中，步骤ii碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠及碳酸钾。
[III-6]如[III-1]～[III-5]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
[III-7]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而在酸性化合物的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，酸性化合物为硫酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[III-8]如[III-7]所述的方法，其中，在存在受体数为5～25且相对介电常数为1～40的有机溶剂的条件下，进行步骤ii反应。
[III-9]如[III-7]所述的方法，其中，在存在受体数为5～25且Rohrschneider的极性參数为1～7的有机溶剂的条件下，进行步骤ii反应。
[III-10]如[III-7]～[III-9]中任一项所述的方法，其中，有机溶剂为除醇类以外的有机溶剂。
[III-11]如[III-7]～[III-10]中任一项所述的方法，其中，有机溶剂选自芳烃衍生物类、腈类、羧酸酯类及酰胺类。
[III-12]如[III-7]～[III-11]中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
[III-13]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：(步骤ii)在不存在过渡金属而在酸性化合物的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，酸性化合物为由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[III-14]如[III-13]所述的方法，其中，由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸为三氟乙酸。
[III-15]如[III-13]或[III-14]所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
[III-16]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：(步骤ii)在不存在过渡金属而在有机溶剂的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，有机溶剂为(C1-C4)烷基酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[III-17]如[III-16]所述的方法，其中，(C1-C4)烷基酸为乙酸。
[III-18]如[III-16]或[III-17]所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
[III-19]一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：(步骤ii)在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，氧化剂为过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
[III-20]如[III-19]所述的方法，其中，氧化剂为过硫酸氢钠、过硫酸氢钾、过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵。
[III-21]如[III-20]所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行，这里，有机溶剂为乙腈。
[III-22]如[III-1]～[III-21]中任一项所述的方法，其中，
式(7)及式(8)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R3为也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，
R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基。
[III-23]如[III-1]～[III-21]中任一项所述的方法，其中，
式(7)及式(8)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R3为二氟甲基，
R4及R5为甲基。
对本说明书中所记载的符号及用语进行说明。
在本说明书中，有时会使用以下缩写及前綴，它们的含义如下所述。
Me：甲基
Et：乙基
Pr、n-Pr及Pr-n：丙基(即正丙基)
i-Pr及Pr-i：异丙基
Bu、n-Bu及Bu-n：丁基(即正丁基)
s-Bu及Bu-s：仲丁基(即第二丁基)
i-Bu及Bu-i：异丁基
t-Bu及Bu-t：叔丁基(即第三丁基)
Ph：苯基
n-：正
s-及sec-：仲
i-及iso-：异
t-及tert-：叔
c-及cyc-：环
o-：邻
m-：间
p-：对
用语“硝基”表示取代基“-NO2”。
用语“氰基”或“腈基”表示取代基”-CN”。
用语“羟基”表示取代基“-OH”。
用语“胺基”表示取代基“-NH2”。
(Ca-Cb)表示碳原子数为a～b个。例如，“(C1-C4)烷基”的“(C1-C4)”表示烷基的碳原子数为1～4，“(C2-C5烷基)”的“(C2-C5)”表示烷基的碳原子数为2～5。表示碳原子数的“(Ca-Cb)”有时会不加括弧而表示为“Ca-Cb”。因此，例如“C1-C4烷基”的”C1-C4”表示烷基的碳原子数为1～4。
在本说明书中，如“烷基”一般的通用用语是解释为包括如丁基及叔丁基一般的直链及支链两者。另一方面，例如具体的用语”丁基”表示直链的“正丁基”，不指支鏈的“叔丁基”。而且，如“叔丁基”对一般的支鏈异构体会在需要时具体的提示。
卤素原子的示例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
(C1-C6)烷基表示具有1～6个碳原子的直链或支鏈烷基。(C1-C6)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，但並不限于此。
(C1-C4)烷基表示具有1～4个碳原子的直链或支鏈烷基。(C1-C4)烷基的示例包括上述(C1-C6)烷基的示例中的适当示例。
(C3-C6)环烷基表示具有3～6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
(C2-C6)烯基表示具有2～6个碳原子的直链或支鏈烯基。(C2-C6)烯基的示例包括乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但並不限于此。
(C2-C6)炔基表示具有2～6个碳原子的直链或支鏈炔基。(C2-C6)炔基的示例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但並不限于此。
(C6-C10)芳基的示例为苯基、1-萘基及2-萘基。
(C1-C6)卤烷基表示由相同或不同的1～13个卤素原子取代的碳原子数1～6的直链或支鏈烷基(这里，卤素原子具有与上述定义相同的含义)。(C1-C6)卤烷基的示例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氯-1-甲基乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基，2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基、十一氟戊基、十三氟己基等，但並不限于此。
(C1-C4)全氟烷基表示所有氢原子由氟原子取代的具有1～4个碳原子的直链或支鏈烷基。(C1-C4)全氟烷基的示例为三氟甲基(即-CF3)、五氟乙基(即-CF2CF3)、七氟丙基(即-CF2CF2CF3)、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基(即-CF(CF3)2)、九氟丁基(即-CF2CF2CF2CF3)、1,2,2,3,3,3-六氟-1-三氟甲基丙基(即-CF(CF3)CF2CF3)、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基(即-CF2CF(CF3)2)及2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基(即-C(CF3)3)。
(C1-C6)烷氧基表示(C1-C6)烷基-O-(这里，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C6)烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但並不限于此。
(C1-C6)醇表示(C1-C6)烷基-OH(这里，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C6)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇(即1-丙醇)、2-丙醇、丁醇(即1-丁醇)、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇(即1-戊醇)、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇(即1-己醇)、环己醇等，但並不限于此。也包括乙二醇、丙二醇、丙三醇等具有1～6个碳的多元醇类(例如二醇类、三醇类)为(C1-C6)醇的等价物。
(C1-C4)醇表示(C1-C4)烷基-OH(这里，(C1-C4)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇(即1-丙醇)、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等，但並不限于此。也包括乙二醇、丙二醇、丙三醇等具有1～4个碳的多元醇类(例如二醇类、三醇类)为(C1-C4)醇的等价物。
(C2-C5)烷腈表示(C1-C4)烷基-CN(这里，(C1-C4)烷基部分表示具有1～5个碳原子的直链或支鏈烷基。(C1-C5)烷基示例包括上述(C1-C6)烷基的示例中的适当示例)。(C2-C5)烷腈的示例包括乙腈、丙腈等，但並不限于此。在本说明书中，(C2-C5)烷腈也表示为C2-C5烷腈。C2烷腈为乙腈。换而言之，乙腈(acetonitrile)为基于国际纯化学暨应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry,IUPAC)命名法的乙腈(ethanenitrile)，且为具有2个碳的C2烷腈。同樣地，丙腈为C3烷腈。
(C1-C4)烷基(C1-C4)羧酸酯的示例包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯及其异构体等，优选的是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体等，但並不限于此。在本说明书中，(C1-C4)烷基(C1-C4)羧酸酯也表示为C1-C4烷基C1-C4羧酸酯。
N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺的示例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等，优选的是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，但並不限于此。在本说明书中，N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺也表示为N,N-二(C1-C4烷基)C1-C4烷酰胺。N,N-二(C1烷基)C1烷酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二(C1烷基)C2烷酰胺为N,N-二甲基乙酰胺。
(C1-C4)烷基酸表示(C1-C3)烷基-COOH及甲酸(HCOOH)、即(C1-C3)烷基-C(＝O)-OH及H-C(＝O)-OH(这里，(C0-C4)烷基部分是按照本说明书中的类似的定义來理解)。(C1-C4)烷基酸的示例包括乙酸、丙酸等，优选的是乙酸，但並不限于此。在本说明书中，(C1-C4)烷基酸也表示为C1-C4羧酸。
由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸表示(C1-C3)烷基上的1～7个氢由氟原子取代的(C1-C3)烷基-COOH。由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸的示例包括一氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、五氟丙酸等，优选的是三氟乙酸，但並不限于此。由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸也表示为由1～7个氟原子取代的C2-C4烷基酸。
(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基酮的示例包括丙酮、甲乙酮(Methyl Ethyl Ketone,MEK)、甲基异丙基酮(Methyl Isopropyl Ketone,MIPK)、甲基异丁基酮(Methyl IsobutylKetone,MIBK)等，但並不限于此。在本说明书中，(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基酮也可表示为C1-C4烷基C1-C4烷基酮。
(C1-C4)二卤代烷的示例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，但並不限于此。在本说明书中，(C1-C4)二卤代烷也可表示为C1-C4二卤代烷。
环式烃基表示构成环的原子全部为碳原子的单环式或多环式的环式基。在一实施方式中，环式烃基的示例包括芳香族或非芳香族的单环式、二环式或三环式的3～14元(优选的是5～14元，更优选是5～10元)环式烃基，但並不限于此。在另一实施方式中，环式烃基的示例包括芳香族或非芳香族的单环式或二环式(优选的是单环式)的4～8元(优选的是5～6元)环式烃基，但並不限于此。环式烃基的示例包括环烷基、芳基等，但並不限于此。环烷基的示例包括上述(C3-C6)环烷基的示例。芳基为如上述所定义的环式烃基中的芳香族环式基。芳基的示例包括上述(C6-C10)芳基的示例。上述所定义或例示的环式烃在可能的条件下，也可包含非縮合环式(例如单环式或螺环式)及縮合环式的环式基。上述所定义或例示的环式烃在可能的条件下，也可为不饱和、部分饱和/或饱和中的任一种。上述所定义或例示的环式烃基也称为碳环基。碳环是相当在上述所定义或例示的环式烃基的环。碳环的示例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯等，但並不限于此。
在本说明书中，关于用语“也可由1个以上取代基取代”中的“取代基”只要它们在化学容許且表現出本发明的效果，並无特別限制。
在本说明书中，用语“可由1个以上取代基取代”中的取代基的例子独立地选自取代基组(a)的1个以上取代基(优选的是1～3个取代基)，但並不限于此。
取代基组(a)为由卤素原子、硝基、氰基、烃基、胺基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基及苯氧基所组成的组。
此外，独立地选自取代基组(a)的1个以上取代基(优选的是1～3个取代基)也可分別独立地由独立地选自取代基组(b)的1个以上取代基(优选的是1～3个取代基)取代。这里，取代基组(b)与取代基组(a)相同。
“可由一个以上取代基取代的(C1-C6)烷基”的示例包括(C1-C6)卤烷基、(C1-C4)全氟烷基、也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，但並不限于此。
也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基的示例包括氟甲基(即-CH2F)、二氟甲基(即-CHF2)、三氟甲基(即-CF3)、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基，但並不限于此。
在本说明书中，提及的取代基(例如R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4及X5等)的用语“如本说明书中所述”及类似的用语是通过參考而包括本说明书中的取代基的所有定义及(若有)所有示例、优选示例、更优选示例、进而优选示例及最优选示例等。
在本说明书中，非限定性用语“包括(comprise(s)/comprising)”可分別任意地替換为限定性用语”由……组成(consist(s)of/consisting of)”。
若未明示，则本说明书中所使用的所有技术及科学用语的含义与本公开所属的技术领域的技术人员通常所理解的含义相同。
若未另行说明，则本说明书中所使用的表示量、大小、浓度、反应条件等特征的数字是理解为由用语”约”修飾。在一些实施方式中，所公开的数值是应用所报告的有效数字的位数、及通常的捨入方法进行解释。在一些实施方式中，所公开的数值是解释为包含因在各自的试验测定方法中出現的标准偏差而必然会产生的誤差。
(步骤i-a)
对步骤i-a进行说明。
步骤i-a是在碱存在的条件下，使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(1)、式(2)及式(7)中，R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2如上述所定义)。
步骤i-a的反应为縮合反应。
(步骤i-a的原料：式(1)的化合物)
步骤i-a的原料是使用式(1)的化合物。式(1)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。
将WO2007/094225A1(专利文献5)归纳在以下。例如，如下图，WO2007/094225A1(专利文献5)公开了吡唑衍生物FMTP由乙酰乙酸酯衍生物制造。如实施例1-1所示，通过使该吡唑衍生物氯化，能夠制造式(1-a)的化合物。
式(1)中，R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基。
式(1)中，X1为脫离基。式(1)中的X1只要在步骤i-a的反应中作为脫离基发挥功能，则可为任意原子或原子团。
从产率、可获得性、价格、产物的有用性等观点来看，式(1)中的R1的优选示例包括也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基，更优选是(C1-C6)烷基，进而优选的是(C1-C4)烷基，最优选是甲基。
从上述相同的观点来看，式(1)中的R2的优选示例包括也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基，更优选是(C1-C6)卤烷基，进而优选的是(C1-C4)全氟烷基，最优选是三氟甲基。
从上述相同的观点来看，式(1)中的R3的优选示例包括也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基，更优选是(C1-C6)卤烷基，进而优选的是也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，最优选是二氟甲基。
从产率、可获得性、价格等观点来看，式(2)中的X1的优选示例包括卤素原子、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)卤烷基磺酰氧基、也可具有(C1-C4)烷基或卤素原子的苯磺酰氧基，更优选是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基，进而优选的是氯原子及溴原子，最优选是氯原子。
另外，式(1)的化合物的其他制造方法如WO2004/013106A1(专利文献2)的实施例13及14所记载，将它们表示在以下。
式(1)中，R1、R2、R3及X1如上述所定义。式(1)中，R1、R2、R3及X1的示例、优选示例、更优选示例及更优选示例如上所述。
式(1)的化合物的更优选的具体示例如下：
式(1)的化合物的具体示例、及更优选的具体示例如上所述。
(步骤i-a的原料：式(2)的化合物)
步骤i-a的原料是使用式(2)的化合物。
式(2)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。例如，式(2)的化合物的制造如WO2006/068092A1(专利文献6)、日本特表2013-512201(JP2013-512201A)(专利文献7)及WO2019/131715A1(专利文献8)所述，或以类似的方法进行。日本特表2013-512201(JP2013-512201A)的第0004段(US2012/264947A1的第0007段)(专利文献7)引用日本特开2008-001597(JP2008-001597A)及WO2006/038657A1，公开了在WO2006/068092A1(专利文献6)所记载的方法中使用的原料的制造方法。将它们归纳在下图进行表示。
式(2)中，R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
从产率、可获得性、价格、产物的有用性等观点来看，式(2)中的R4及R5的优选示例分別独立地包括也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基，更优选是(C1-C6)烷基，进而优选的是(C1-C4)烷基，更优选是甲基。
式(2)中的X2为形成酸的原子或原子团。因此，HX2为酸。
从产率、可获得性、价格、产物的有用性等观点来看，式(2)中的X2的优选示例包括：
卤素原子、硫酸基、硫酸氢基、磷酸基、磷酸一氢基、磷酸二氢基、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)卤烷基磺酰氧基、也可具有(C1-C4)烷基或卤素原子的苯磺酰氧基及它们中的2个以上(优选的是2个或3个，更优选是2个)的混合物，更优选是氯原子、溴原子、碘原子、硫酸基、硫酸氢基、磷酸基、磷酸一氢基、磷酸二氢基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基及它们中的2个以上(优选的是2个或3个，更优选是2个)的混合物，进而优选的是氯原子、溴原子、硫酸基、硫酸氢基、磷酸基、磷酸一氢基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基及它们中的2个以上(优选的是2个或3个，更优选是2个)的混合物，最优选是氯原子、溴原子及它们的混合物。
式(2)的化合物的更优选的具体示例为下述化合物(2-a)、(2-b)及它们的混合物。
此外，当“X2H”为硫酸或磷酸的多元酸时，“酸部分的X2”与“下述式(2-1)的(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫代甲脒部分”的比率可为相当在多元酸的可能的所有价数的比率，这包含在本发明的范围內。
换而言之，例如，下述式(2-c)的化合物为式(2)的化合物的等同物。
在步骤i-a的反应中，推测式(2)的化合物中的异硫脲基生成了对应的硫醇基和/或其盐(例如，一般为-S-Na+或-S-K+)、和/或其类似物。与式(2)的化合物对应的具有硫醇基和/或其盐、和/或其类似物的化合物为式(2)的化合物的等同物，使用它们等同物的方法包括在由所附的申请专利范围所定义的本发明的范围內。
(步骤i-a的原料：式(2)的化合物的使用量)
只要反应进行，步骤i-a的式(2)的使用量也可为任意量。步骤i-a的式(2)的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的式(2)的化合物的使用量为0.5～2.0摩尔以上，优选的是0.8～1.5摩尔，更优选是1.0～1.5摩尔，进而优选的是1.0～1.1摩尔。
(步骤i-a的产物：式(7)的化合物)
步骤i-a的产物为与用作原料的式(1)的化合物及式(2)的化合物对应的式(7)的化合物。
式(7)中，R1、R2及R3如式(1)中的定义。式(7)中，R4及R5如式(2)中的定义。式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例分別与上述的式(1)及式(2)中的示例相同。
式(7)的化合物的更优选的具体示例如下：
(步骤i-a的碱)
步骤i-a的反应是在碱存在的条件下进行。只要反应进行，碱也可为任意碱。步骤i-a的碱的示例包括以下化合物，但並不限于此：
碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土类金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土类金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土类金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undec-7-ene,DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane,DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(4-(dimethylamino)-pyridine,DMAP)等)、氨等及它们的混合物。
从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-a的碱的优选示例包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及它们的混合物，更优选是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及它们的混合物，进而优选的是碱金属氢氧化物。
从上述相同的观点来看，步骤i-a的碱的优选的具体示例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及它们的混合物，更优选是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾及它们的混合物，更优选是氢氧化钠。
步骤i-a的碱可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤i-a的碱的形态也可为任意形态。步骤i-a的碱的形态的示例包括仅有碱的固体及任意浓度的水溶液等。碱的形态的具体示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50％水溶液、优选的是20～50％水溶液(例如25％氢氧化钠水溶液及48％氢氧化钠水溶液，优选的是48％氢氧化钠水溶液)等，但並不限于此。步骤i-a的碱的形态可由本领域技术人员适当选择。
只要反应进行，步骤i-a的碱的使用量也可为任意量。步骤i-a的碱的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的碱的使用量为5～10摩尔，优选的是5～8摩尔，更优选是5～7摩尔，进而优选的是5～6摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的碱的使用量为1～15摩尔，优选的是1～10摩尔，更优选是2～9摩尔，进而优选的是4～8摩尔，最优选的是5～6摩尔。
(步骤i-a的反应溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，步骤i-a的反应优选的是在溶剂存在的条件下进行。
只要反应进行，步骤i-a的反应的溶剂也可为任意溶剂。
步骤i-a的反应的溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：
芳烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(1,2-Dichloroethane,EDC)等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇(tert-butanol)(叔丁醇也称为叔丁基醇(tert-butylalcohol))、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、环己醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、羧酸酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等)、醚类(例如四氢呋喃(Tetrahydrofuran,THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(Cyclopentylmethylether,CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-Dimethoxyethane,DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、脲类(例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(N,N'-dimethylimidazolidinone,DMI)、四甲基脲等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide,DMSO)等)、砜类(例如环丁砜等)、水、及任意比例的任意组合。“2-丙醇”也称为”异丙基醇”或“异丙醇”。
然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-a的反应的溶剂的优选示例包括：选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、亚砜类、砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类、砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的进而优选示例包括选自腈类、羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括腈类与水溶剂的任意比例的组合。
在另一实施方式中，步骤i-a的反应的溶剂的更优选示例包括羧酸酯类与水溶剂的任意比例的组合。
从上述相同的观点来看，步骤i-a的反应的溶剂的优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
与上述相同的观点来看，步骤i-a的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从上述相同的观点来看，步骤i-a的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-a的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、乙酸丁酯的1或2种(优选的是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-a的反应的溶剂的更优选的具体示例包括乙腈溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在另一实施方式中，步骤i-a的反应的溶剂的更优选的具体示例包括乙酸丁酯溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在任一条件下，只要反应进行，溶剂都可分为单层，也可分离为两层。
对步骤i-a的反应的溶剂的使用量进行说明。“反应的溶剂的总使用量”为反应中所使用的所有的有机溶剂的量与水溶剂的量的合计。不包括反应后的后处理(例如单离、纯化等)中所使用的有机溶剂及水溶剂。反应中所使用的“有机溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的有机溶剂。反应中所使用的“水溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的水(例如48％氢氧化钠水溶液中的水)。
只要能夠充分进行反应体系的搅拌，步骤i-a的反应的溶剂的总使用量並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的反应的溶剂的总使用量为0.1～10L(升)，优选的是0.5～5L，更优选是1～5L，进而优选的是1～3L，更优选的是1～2L。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的反应的溶剂的总使用量为1.5～3.0L(升)，优选的是1.5～2.5L，更优选是1.5～2.0L。在另外一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i的反应的溶剂的总使用量为1.7～3.0L(升)，优选的是1.7～2.5L，更优选是1.7～2.0L。
与上述相同的观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的反应的有机溶剂的使用量为0(零)～5L(升)，优选的是0.4～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.6～1.0L，最优选的是0.7～0.9L。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的反应的有机溶剂的使用量为0.1～5L(升)，优选的是0.3～2.0L，更优选是0.4～1.5L，进而优选的是0.5～1.0L，最优选的是0.6～0.8L。
从上述相同的观点来看，例如相对于1摩尔式(1)的化合物(原料)，步骤i-a的反应的水溶剂的使用量为0.1～5L(升)，优选的是0.5～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.7～1.4L，最优选的是0.9～1.2L。
当使用两种以上有机溶剂的组合时，只要反应进行，两种以上有机溶剂的比例也可为任意比例。
当使用有机溶剂与水溶剂的组合时，只要反应进行，有机溶剂与水溶剂的比例也可为任意比例。
(步骤i-a的反应温度)
步骤i-a的反应温度並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i的反应温度例如为－10(零下10)℃～100℃，优选的是－10℃～70℃，更优选是－10℃～50℃，进而优选的是0(零)℃～40℃，进而优选的是0℃～30℃，最优选的是0℃～25℃。
(步骤i-a的反应时间)
步骤i-a的反应时间並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，步骤i-a的反应时间例如为4小时～48小时，优选的是4小时～24小时，更优选是4小时～18小时，进而优选的是4小时～12小时。在另一实施方式中，步骤i-a的反应时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是3小时～18小时，进而优选的是3小时～12小时。然而，反应时间可由本领域技术人员适当调节。
(步骤i-a的加料方法)
式(1)的化合物、式(2)的化合物、碱、溶剂等的加料顺序並无特別限制。只要反应进行，它们的添加顺序也可为任意顺序。例如，也可在反应容器中，向包含式(1)的化合物、式(2)的化合物及溶剂的混合物中滴加碱。作为其他示例，也可在向反应容器中加入式(2)的化合物、碱及溶剂后，滴加式(1)的化合物。作为另外一示例，也可在向反应容器中加入碱及溶剂后，依次滴加式(1)的化合物及式(2)的化合物。
(步骤i-a的后处理：单离和/或纯化)
步骤i-a的产物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可用作步骤ii原料。步骤i-a中所获得的通式(7)的化合物可经单离和/或纯化而用于下一步骤，或也可不经单离而用于下一步骤。是否进行后处理(单离和/或纯化)可由本领域技术人员根据目的及条件适当決定。
步骤i-a的目的物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可通过本领域技术人员所知的方法(例如萃取、清洗、包括重结晶的结晶化、结晶清洗和/或其他操作)及它们的改良方法、以及它们的任意组合，自反应混合物单离纯化。
(步骤i-b)
对步骤i-b进行说明。
步骤i-b是在碱存在的条件下，使式(4)的化合物与式(3)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(3)、式(4)及式(7)中，R1、R2、R3、R4、R5及X4如上述所定义)。
(步骤i-b的原料：式(4)的化合物)
步骤i-b的原料是使用式(4)的化合物。式(4)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。例如，式(4)的化合物的制造如WO2005/105755A1(专利文献4)的參考例1所记载，将其表示在以下。
式(4)中，R1、R2、R3、R3及R5如上述所定义。式(4)中，R1、R2、R3、R3及R5的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例如上所述。
式(4)的化合物的最优选的具体示例如下：
(步骤i-b的原料：式(3)的化合物)
步骤i-b的原料是使用式(3)的化合物。式(3)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。
式(3)中，R3如上述所定义，X4为脫离基。式(3)中的X4只要在步骤i-b的反应中作为脫离基发挥功能，则也可为任意原子或原子团。
从产率、可获得性、价格等观点来看，式(3)中的X4的优选示例包括卤素原子、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)卤烷基磺酰氧基、也可具有(C1-C4)烷基或卤素原子的苯磺酰氧基，更优选是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基，进而优选的是氯原子及溴原子，最优选是氯原子。
式(3)中，R3及X4如上述所定义。式(3)中，R3及X4的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例如上所述。
式(3)的化合物的最优选的具体示例为一氯二氟甲烷。
(步骤i-b的碱)
步骤i-b的反应是在碱存在的条件下进行。只要反应进行，碱也可为任意碱。步骤i-b的碱的示例包括以下化合物，但並不限于此：
碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土类金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土类金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土类金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(DMAP)等)、氨等及它们的混合物。
从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-b的碱的优选示例包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及它们的混合物，更优选是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及它们的混合物，进而优选的是碱金属氢氧化物。
与上述相同的观点来看，步骤i-b的碱的优选的具体示例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及它们的混合物，更优选是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾及它们的混合物，最优选是氢氧化钠。
步骤i-b的碱可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤i-b的碱的形态也可为任意形态。步骤i-b的碱的形态的示例包括仅有碱的固体及任意浓度的水溶液等。碱的形态的具体示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50％水溶液，优选的是薄片、丸粒、珠粒、粉末等，但並不限于此。步骤i-b的碱的形态可由本领域技术人员适当选择。
只要反应进行，步骤i-b的碱的使用量也可为任意量。步骤i-b的碱的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如相对于1摩尔式(4)的化合物(原料)，步骤i-b的碱的使用量为1～10摩尔，优选的是1～8摩尔，更优选是2～6摩尔，进而优选的是3～5摩尔，进而优选的是3～4摩尔。
(步骤i-b的反应溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，步骤i-b的反应优选的是在溶剂存在的条件下进行。
只要反应进行，步骤i-b的反应的溶剂也可为任意溶剂。
在一实施方式中，步骤i-b的反应的溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此。任意比例的可使它们任意组合。
在另一实施方式中，步骤i-b的反应的溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：
芳烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇(叔丁醇也称为叔丁基醇)、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、环己醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、羧酸酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、脲类(例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)、砜类(例如环丁砜等)、水、及任意比例的它们的任意组合。“2-丙醇”也称为”异丙基醇”或“异丙醇”。
然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-b的反应的溶剂的优选示例包括：选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、亚砜类、砜类、水的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类、砜类、水的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的更优选示例包括选自腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类、亚砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的更优选示例包括选自腈类、羧酸酯类、酰胺类、亚砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的进而优选示例包括选自腈类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-b的反应的溶剂的更优选示例为腈类。
从与上述相同的观点来看，步骤i-b的反应的溶剂的优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”是“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤i-b的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”是“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤i-b的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)及其异构体的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的任意比例的组合。
步骤i-b的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)的1或2种(优选的是1种)的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-b的反应的溶剂的更优选的具体示例为乙腈溶剂。
对步骤i-b的反应的溶剂的使用量进行说明。只要可充分进行反应体系的搅拌，步骤i-b的反应的溶剂的使用量並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(4)的化合物(原料)，步骤i-b的反应的溶剂的总使用量为0(零)～5L(升)，优选的是0.4～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.6～1.0L。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(4)的化合物(原料)，步骤i-b的反应的有机溶剂的使用量为0.1～5L(升)，优选的是0.3～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.7～1.3L，进而优选的是0.8～1.2L。
当使用两种以上有机溶剂的组合时，只要反应进行，两种以上有机溶剂的比例也可为任意比例。
(步骤i-b的反应温度)
步骤i-b的反应温度並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-b的反应温度例如为－10(零下10)℃～100℃，优选的是－10℃～70℃，更优选是－10℃～50℃，进而优选的是0(零)℃～40℃，进而优选的是0℃～30℃，进而优选的是0℃～25℃。
(步骤i-b的反应时间)
步骤i-b的反应时间並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，步骤i-b的反应时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是1小时～18小时，进而优选的是1小时～12小时。
(步骤i-b的加料方法)
式(4)的化合物、式(3)的化合物、碱、溶剂等的加料顺序並无特別限制。只要反应进行，它们的添加顺序也可为任意顺序。例如，也可在反应容器中，向包含式(4)的化合物、式(3)的化合物及溶剂的混合物中滴加碱。作为其他示例，也可在向反应容器中加入式(4)的化合物、碱及溶剂后，导入式(3)的化合物。作为另外一示例，也可在向反应容器中加入碱及溶剂后，依次导入式(3)的化合物及式(4)的化合物。
(步骤i-c)
对步骤i-c进行说明。
步骤i-c是在碱存在的条件下，使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应，而制造式(7)的化合物；
(式(5)、式(6)及式(7)中，R1、R2、R3、R4、R5及X3如上述所定义，X5为形成酸的原子或原子团)。
(步骤i-c的原料：式(5)的化合物)
步骤i-c的原料是使用式(5)的化合物。式(5)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。例如，式(5)的化合物的制造如WO2004/013106A1(专利文献2)的实施例15所记载，将其表示如下。
式(5)中，R1、R2、R3及X5如上述所定义。式(5)中，R1、R2及R3的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例如上所述，X5的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例与X2相同。
式(5)的化合物的更优选的具体示例如下：
在步骤i-c的反应中，推测式(5)的化合物中的异硫脲基生成了对应的硫醇基和/或其盐(例如，一般为-S-Na+或-S-K+)、和/或其类似物。与式(5)化合物对应的具有硫醇基和/或其盐、和/或其类似物的化合物为式(5)的化合物的等同物，使用它们等同物的方法也包括在由所申请专利范围所定义的本发明的范围內。
(步骤i-c的原料：式(6)的化合物)
步骤i-c的原料是使用式(6)的化合物。式(6)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。
式(6)中的X3为脫离基。式(6)中的X3只要在步骤i-c的反应中作为脫离基发挥功能，则也可为任意原子或原子团。
从产率、可获得性、价格等观点来看，式(6)中的X3的优选示例包括卤素原子、(C1-C4)烷基磺酰氧基、(C1-C4)卤烷基磺酰氧基、也可具有(C1-C4)烷基或卤素原子的苯磺酰氧基，更优选是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基，更优选是氯原子及溴原子。
式(6)中，R4、R5及X3如上述所定义。式(6)中，R4、R5及X3的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例如上所述。
式(6)的化合物的更优选的具体示例如下：
(步骤i-c的原料：式(5)的化合物的使用量)
只要反应进行，步骤i-c的式(5)的使用量也可为任意量。步骤i-c的式(5)的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如相对于1摩尔式(5)的化合物(原料)，步骤i-c的式(5)的化合物的使用量为0.5～2.0摩尔以上，优选的是0.8～1.5摩尔，更优选是1.0～1.5摩尔，进而优选的是1.0～1.1摩尔。
(步骤i-c的产物：式(7)的化合物)
步骤i-c的产物为与用作原料的式(5)的化合物及式(6)的化合物对应的式(7)的化合物。
式(7)中，R1、R2、R3、R4及R5的示例如上所述。
(步骤i-c的碱)
步骤i-c的反应是在碱存在的条件下进行。只要反应进行，碱也可为任意碱。步骤i-c的碱的示例包括以下化合物，但並不限于此：
碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土类金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土类金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土类金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(DMAP)等)、氨等及它们的混合物。
从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-c的碱的优选示例包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及它们的混合物，更优选是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及它们的混合物，进而优选的是碱金属氢氧化物。
从与上述相同的观点来看，步骤i-c的碱的优选的具体示例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及它们的混合物，更优选是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及它们的混合物，进而优选的是氢氧化钠、氢氧化钾及它们的混合物，更优选是氢氧化钠，
步骤i-c的碱可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤i-c的碱的形态也可为任意形态。步骤i-c的碱的形态的示例包括仅有碱的固体及任意浓度的水溶液等。碱的形态的具体示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50％水溶液、优选的是20～50％水溶液(例如25％氢氧化钠水溶液及48％氢氧化钠水溶液，优选的是48％氢氧化钠水溶液)等，但並不限于此。步骤i-c的碱的形态可由本领域技术人员适当选择。
只要反应进行，步骤i-c的碱的使用量也可为任意量。步骤i-c的碱的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的碱的使用量为5～10摩尔，优选的是5～8摩尔，更优选是5～7摩尔，进而优选的是5～6摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的碱的使用量为1～15摩尔，优选的是1～10摩尔，更优选是2～9摩尔，进而优选的是4～8摩尔，更优选的是5～6摩尔。
(步骤i-c的反应溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，步骤i-c的反应优选的是在溶剂存在的条件下进行。只要反应进行，步骤i-c的反应的溶剂也可为任意溶剂。
步骤i-c的反应的溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：
芳烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇(叔丁醇也称为叔丁基醇)、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、环己醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、羧酸酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、脲类(例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)、砜类(例如环丁砜等)、水、及任意比例的它们的任意组合。“2-丙醇”也称为“异丙基醇”或“异丙醇”。
然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-c的反应的溶剂的优选示例包括：选自芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酮类、酰胺类、脲类、亚砜类、砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类、砜类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、醚类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的进而优选示例包括选自腈类、羧酸酯类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括腈类与水溶剂的任意比例的组合。
在另一实施方式中，步骤i-c的反应的溶剂的更优选示例包括羧酸酯类与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤i-c的反应的溶剂的优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤i-c的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤i-c的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体(在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
步骤i-c的反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自乙腈、乙酸丁酯的1或2种(优选的是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在一实施方式中，步骤i-c的反应的溶剂的更优选的具体示例包括乙腈溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在另一实施方式中，步骤i-c的反应的溶剂的更优选的具体示例包括乙酸丁酯溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在任一条件下，只要反应进行，溶剂都既可为单层，也可分离为两层。
对步骤i-c的反应的溶剂的使用量进行说明。“反应的溶剂的总使用量”为反应中所使用的所有的有机溶剂的量与水溶剂的量的合计。不包括反应后的后处理(例如单离、纯化等)中所使用的有机溶剂及水溶剂。反应中所使用的”有机溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的有机溶剂。反应中所使用的“水溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的水(例如48％氢氧化钠水溶液中的水)。
只要可充分进行反应体系的搅拌，步骤i-c的反应的溶剂的总使用量並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的溶剂的总使用量为0.1～10L(升)，优选的是0.5～5L，更优选是1～5L，进而优选的是1～3L，最优选的是1～2L。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的溶剂的总使用量为1.5～3.0L(升)，优选的是1.5～2.5L，更优选是1.5～2.0L。在另外一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的溶剂的总使用量为1.7～3.0L(升)，优选的是1.7～2.5L，更优选是1.7～2.0L。
从与上述相同的观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的有机溶剂的使用量为0(零)～5L(升)，优选的是0.4～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.6～1.0L，进而优选的是0.7～0.9L。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的有机溶剂的使用量为0.1～5L(升)，优选的是0.3～2.0L，更优选是0.4～1.5L，进而优选的是0.5～1.0L，最优选的是0.6～0.8L。
从与上述相同的观点来看，例如相对于1摩尔式(6)的化合物(原料)，步骤i-c的反应的水溶剂的使用量为0.1～5L(升)，优选的是0.5～2.0L，更优选是0.5～1.5L，进而优选的是0.7～1.4L，最优选的是0.9～1.2L。
当使用两种以上有机溶剂的组合时，只要反应进行，两种以上有机溶剂的比例也可为任意比例。
当使用有机溶剂与水溶剂的组合时，只要反应进行，有机溶剂与水溶剂的比例也可为任意比例。
(步骤i-c的反应温度)
步骤i-c的反应温度並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤i-c的反应温度例如为－10(零下10)℃～100℃，优选的是－10℃～70℃，更优选是－10℃～50℃，进而优选的是0(零)℃～40℃，进而优选的是0℃～30℃，最优选的是0℃～25℃。
(步骤i-c的反应时间)
步骤i-c的反应时间並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，步骤i-c的反应时间例如为4小时～48小时，优选的是4小时～24小时，更优选是4小时～18小时，进而优选的是4小时～12小时。在另一实施方式中，步骤i-c的反应时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是3小时～18小时，进而优选的是3小时～12小时。然而，反应时间可由本领域技术人员适当调节。
(步骤i-c的加料方法)
式(5)的化合物、式(6)的化合物、碱、溶剂等的加料顺序並无特別限制。只要反应进行，它们的添加顺序也可为任意顺序。例如，也可在反应容器中，向包含式(5)的化合物、式(6)的化合物及溶剂的混合物中滴加碱。作为其他示例，也可在向反应容器中加入式(6)的化合物、碱及溶剂后，滴加式(5)的化合物。作为另外一示例，也可在向反应容器中加入碱及溶剂后，依次滴加式(5)的化合物及式(6)的化合物。
(步骤i-c的后处理：单离和/或纯化)
步骤i-c的产物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可用作步骤ii原料。步骤i-c中所获得的通式(7)的化合物可经单离和/或纯化而用在下一步骤，或也可不经单离而用在下一步骤。是否进行后处理(单离和/或纯化)可由本领域技术人员根据目的及条件适当決定。
步骤i-c的目的物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可通过本领域技术人员所知的方法(例如萃取、清洗、包括重结晶的结晶化、结晶清洗和/或其他操作)及它们的改良方法、以及它们的任意组合，自反应混合物单离纯化。
在后处理步骤(单离和/或纯化)中，也可进行以下操作，但並不限于此：在后处理中，也可进行包括有机层与水层的分离的萃取操作及清洗操作。当使混合物分离为有机层与水层时，也可在混合物较热的状态下分离。例如，当使有机层与水层分离时，既可使用较热的混合物，也可将混合物加热。也可通过包括热过滤的过滤操作，除去杂质。
在清洗操作中，若可能，则也可利用水、温水、碱性水溶液(例如5％～饱和碳酸氢钠水溶液或1～10％氢氧化钠水溶液)或酸性水溶液(例如5～35％盐酸或5～35％硫酸)清洗溶解或懸浮在有机溶剂中的产物。也可组合它们清洗操作。
当进行包括重结晶的产物的结晶化及结晶的清洗时，可參考下述步骤ii中的说明。
在上述任一操作中，温度都可由本领域技术人员根据目的及条件适当调节。
在将产物用在后处理的任一操作及下一步骤的操作中，溶剂的量可由本领域技术人员通过添加及除去它们溶剂而适当调节。进而，也可视条件进行溶剂的回收及再利用。例如，既可进行反应中所使用的溶剂的回收及再利用，也可进行在后处理(单离和/或纯化)中所使用的溶剂的回收及再利用。
可通过将上述所有或部分操作适当组合，而进行后处理(单离和/或纯化)。也可视条件，根据目的重复上述操作。此外，本领域技术人员可适当选择上述任一操作的组合及它们操作的顺序。
(步骤ii(氧化反应))
对步骤ii进行说明。
步骤ii为氧化反应。在步骤ii中，通过氧化，而由式(7)的化合物制造式(8)的化合物。
(式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
作为步骤ii氧化反应的示例，可列举使用过氧化氢、次氯酸盐、过氧化物等氧化剂的方法、及臭氧氧化、以及斯文氧化(Swern Oxidation)等二甲基亚砜氧化等。使用次氯酸钠、次氯酸钾等次氯酸盐、过硫酸氢钠、过硫酸钠(过氧二硫酸钠)、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾(过一硫酸氢钾等过氧化物或Oxone(注册商标))等代替过氧化氢來实施步骤ii反应为本发明的等同物，包含在本发明的范围內。
步骤ii优选的是在特定的条件下使式(7)的化合物与过氧化氢反应，而制造式(8)的化合物；
(式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
(步骤ii原料：式(7)的化合物)
步骤ii原料是使用式(7)的化合物。式(7)的化合物为公知的化合物，或可依公知的方法由公知的化合物制造。例如，式(7)的化合物的制造如WO2004/013106A1(专利文献2)的參考例1-1、1-2及1-3、以及WO2005/105755A1(专利文献3)的实施例3～5及WO2005/095352A1(专利文献4)的实施例1～5所记载。此外，式(7)的化合物的制造可利用类似的方法进行。然而，优选的是利用本发明的方法制造式(7)的化合物。即式(7)的化合物优选的是利用本说明书中所记载的包括步骤i-a、i-b及i-c的方法來制造。
(步骤ii产物：式(8)的化合物)
步骤ii产物是使用原料的式(7)化合物对应的式(8)的化合物。s
式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义。式(7)及式(8)中，R1、R2、R3、R4及R5的示例、优选示例、更优选示例及最优选示例如上所述。对于式(7)的化合物，尤其是具有它们优选、更优选、最优选的取代基的化合物，预测所期待的氧化反应难以进行。然而，发现在本发明的反应条件下，与预测的相反，氧化反应可以充分进行。
(式(7)、式(8)及式(9)中，R1、R2、R3、R4及R5如上述所定义)。
也可在使式(7)氧化而得到式(9)后，氧化至式(8)。
式(8)的化合物的更优选的具体示例如下：
如上所述，在从式(7)的化合物(S衍生物)制造式(8)的化合物(SO2衍生物)的方法中，期望氧化反应充分进行，产物中的式(9)的化合物(SO衍生物)的比例足够低。例如，在步骤ii反应后的反应混合物中，式(9)的化合物(SO衍生物)的比率优选的是10％以下，更优选是5％以下，更优选是3％以下，更优选是2％以下，进而优选的是1％以下。
(步骤ii的氧化剂)
在步骤ii反应中，可使用上述次氯酸盐、过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐、过硫酸氢碱金属盐、过氧化物等作为氧化剂。在一实施方式中，优选的是使用过氧化氢、过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐、过硫酸氢碱金属盐，更优选是使用过氧化氢、过硫酸氢碱金属盐，进而优选的是使用过氧化氢、过硫酸氢钠、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾。在另一实施方式中，优选的是使用过氧化氢。在另外一实施方式中，优选的是使用过硫酸氢钠、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾，更优选是使用过硫酸氢钾。
只要反应进行，步骤ii过氧化氢的形态也可为任意形态。步骤ii过氧化氢的形态可由本领域技术人员适当选择。然而，考虑到安全性、危险性、经济效果等，过氧化氢的形态的优选示例包括10～70wt％过氧化氢水溶液，优选是20～70wt％过氧化氢水溶液，更优选的是25～65wt％过氧化氢水溶液，进而优选的是30～65wt％过氧化氢水溶液，最优选是30～60wt％过氧化氢水溶液。过氧化氢的形态的具体示例包括25wt％过氧化氢水溶液、30wt％过氧化氢水溶液、35wt％过氧化氢水溶液、50wt％过氧化氢水溶液、60wt％过氧化氢水溶液等，但並不限于此。关于过氧化氢的浓度范围，也可任意组合上述范围的下限与上限，上述范围的下限与上限的任意组合也包含在本发明的范围內。
只要反应进行，步骤ii过氧化氢的使用量也可为任意量。步骤ii过氧化氢的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，过氧化氢的使用量的下限为2摩尔以上、2.3摩尔以上、2.5摩尔以上、2.8摩尔以上、3摩尔以上。例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，过氧化氢的使用量的上限为10摩尔以下、8摩尔以下、7摩尔以下、6摩尔以下、5摩尔以下、4摩尔以下、3摩尔以下。过氧化氢的使用量为上述范围的下限与上限的任意组合的范围。在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，步骤ii过氧化氢的使用量为2摩尔以上，优选的是2～8摩尔，更优选是2～6摩尔，进而优选的是2～5摩尔，进而优选的是2～4摩尔，进而优选的是2～3摩尔，进而优选的是2.3～3摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，步骤ii过氧化氢的使用量为2摩尔以上，优选的是2～10摩尔，更优选是3～6摩尔，进而优选的是3～5摩尔。
步骤ii过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐的具体示例包括以下化合物，但並不限于此：过硫酸钠、过硫酸钾或过硫酸铵等。步骤ii过硫酸氢盐的具体示例包括以下化合物，但並不限于此：过硫酸氢钠或过硫酸氢钾等。
只要反应进行，步骤ii过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐的使用量也可为任意量。步骤ii过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐、过硫酸氢碱金属盐的使用量可由本领域技术人员适当选择。在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，步骤ii过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐、过硫酸氢碱金属盐的使用量为1.0～2.0摩尔，优选的是1.0～1.5摩尔，更优选是1.0～1.2摩尔。
(步骤ii：不存在过渡金属的条件下)
报道有在存在过渡金属催化剂的条件下将过氧化氢用在氧化剂的氧化反应。然而，在本发明的方法中，不需要过渡金属催化剂。因此，用语：“不存在过渡金属的条件下”表示不使用含有过渡金属催化剂的催化剂。因此，在本说明书中，“不存在过渡金属的条件下”可任意替換为“不存在过渡金属催化剂的条件下”。在步骤ii中不使用的过渡金属的示例包括钨、钼、铁、锰、钒、铌、钽、钛、锆、铜等，但並不限于此。在步骤ii中不使用的过渡金属催化剂的示例包括钨催化剂(例如钨酸钠二水合物)、钼催化剂(例如钼酸铵四水合物)、铁催化剂(例如乙酰丙酮铁(III)、氯化铁(III))、锰催化剂(例如乙酰丙酮锰(III))、钒催化剂(例如乙酰丙酮氧钒)、铌催化剂(例如铌酸钠)、钽催化剂(例如钽酸锂)、钛催化剂(例如乙酰丙酮钛、四氯化钛)、锆催化剂(例如氧氯化锆八水合物)、铜催化剂(例如乙酸铜(II)、溴化铜(I))等，但並不限于此。
(步骤ii酸性化合物)
步骤ii反应也可在酸性化合物存在的条件下进行。从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤ii酸性化合物的优选示例包括以下化合物，但並不限于此：无机酸类、羧酸类、磺酸类、磷酸类及它们的混合物，更优选是无机酸类、羧酸类及它们的混合物。只要反应进行，酸性化合物也可为它们化合物的盐或酸酐。形成盐(例如钠盐、钾盐等)和/或其酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐等)的条件也包含在其中。換来看的，在本说明书中，用语“酸性化合物”包括它们的盐或酸酐。在酸性化合物存在的盐和/或酸酐的条件下进行步骤ii反应的方法也包括在所申请专利范围所定义的本发明的范围內。由下述实施例2-29可知，例如使用作为酸性化合物的硫酸的盐(例如硫酸氢钠、硫酸氢钾等硫酸氢碱金属盐)的方法包含在本发明的范围內。此外，使用硫酸钠、硫酸钾等硫酸碱金属盐的方法也为本发明的等同物，也包含在本发明的范围內。
从与上述相同的观点来看，步骤ii酸性化合物的优选的具体示例包括以下化合物，但並不限于此：无机酸类(例如硝酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等)、
羧酸类(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、一氯乙酸、马來酸、邻苯二甲酸、苯甲酸、乙酸酐、三氟乙酸酐等)、
磺酸类(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)、
磷酸类(例如磷酸、磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸苯酯等)；
更优选是硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、乙酸、三氟乙酸及它们的混合物，进而优选的是硫酸、硫酸氢钾、乙酸、三氟乙酸及它们的混合物，最优选的是硫酸、乙酸、三氟乙酸及它们的混合物。
硫酸的浓度可由本领域技术人员适当选择。硫酸的浓度並无特別限制，优选的是10％～100％，更优选是30％～100％，进而优选的是50％～100％。
步骤ii酸性化合物可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤ii酸性化合物的形态也可为任意形态。酸性化合物的形态可由本领域技术人员适当选择。此外，一般是经指定的已知反应剂及催化剂。它们是通过吸附或共价键合而指定在載体上的反应剂及催化剂。本发明的范围並不排除经指定的酸性化合物。另一方面，从可获得性或反应性来看，优选是未经指定的酸性化合物。只要反应进行，步骤ii酸性化合物的使用量也可为任意量。酸性化合物的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，酸性化合物的使用量是以下范围的下限与上限的任意组合的范围。在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，酸性化合物的使用量为大于0(零)摩尔，优选的是0.1～100摩尔，更优选是0.5～50摩尔，进而优选的是1～40摩尔，最优选的是2～30摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，酸性化合物的使用量为大于0(零)摩尔，优选的是1～100摩尔，更优选是1～50摩尔，进而优选的是1～30摩尔。在另一实施方式中，例如当酸性化合物为硫酸时，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，酸性化合物的使用量为大于0(零)摩尔，优选的是0.2～10摩尔，更优选是0.2～5摩尔，进而优选的是0.2～3摩尔。在另外一实施方式中，例如当酸性化合物为硫酸时，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，酸性化合物的使用量为0.25～4摩尔、0.25～3.5摩尔，优选的是0.3～3.5摩尔、0.3～3摩尔。当酸性化合物为硫酸时，例如是由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应。
酸性化合物也可用作溶剂。在该条件下，酸性化合物既有帮助反应本身，也可作为溶剂发挥功能。
(步骤ii碱)
步骤ii反应也可在碱存在的条件下进行。从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，步骤ii碱的优选示例包括以下化合物，但並不限于此：碳酸盐、碳酸氢盐及它们的混合物，优选的是金属碳酸氢盐、金属碳酸盐及它们的混合物，更优选是碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐及它们的混合物，进而优选的是碱金属碳酸盐。
从与上述相同的观点来看，步骤ii碱的优选的具体示例包括以下化合物，但並不限于此：碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙，更优选是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾，进而优选的是碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠。
步骤ii碱可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤ii碱的形态也可为任意形态。碱的形态可由本领域技术人员适当选择。此外，一般是已知经指定的反应剂及催化剂。它们是通过吸附或共价键合而在指定的載体上的反应剂及催化剂。本发明的范围並不排除使用指定的碱。另一方面，从可获得性或反应性来看，优选的是未经指定的碱。只要反应进行，步骤ii碱的使用量也可为任意量。从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，碱的使用量例如为以下范围的下限与上限的任意组合的范围。在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，碱的使用量为0(零)～2摩尔，优选的是0.01～1摩尔，更优选是0.05～1摩尔，进而优选的是0.1～0.8摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，碱的使用量为0.05～5摩尔，优选的是0.1～3摩尔，更优选是0.4～1.5摩尔。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，碱的使用量为0.4～0.6摩尔。
(步骤ii腈化合物)
步骤ii反应也可在存在腈化合物的条件下进行。腈化合物是指具有腈基的化合物。步骤ii腈化合物的优选示例包括以下化合物，但並不限于此：烷基腈衍生物、苯甲腈衍生物及它们的混合物。进而优选的是包括烷基腈衍生物及它们的混合物。
从与上述相同的观点来看，步骤ii优选的腈化合物的具体示例包括以下化合物，但並不限于此：乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、对硝基苯甲腈，优选的是乙腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、对硝基苯甲腈，更优选是乙腈、异丁腈、丁二腈，最优选的是乙腈。
步骤ii腈化合物可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤ii腈化合物的使用量也可为任意量。腈化合物的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，腈化合物的使用量为大于0(零)摩尔，优选的是1～100摩尔，更优选是1～50摩尔，最优选的是1～35摩尔。腈化合物也可用作溶剂。在该条件下，腈化合物既有助长反应本身，也作为溶剂发挥功能。
(步骤ii酮化合物)
步骤ii反应是在存在或不存在酮化合物的条件下进行。酮化合物是指具有酮基的化合物。是否使用酮化合物可由本领域技术人员适当決定。步骤ii酮化合物的示例包括以下化合物，但並不限于此：2,2,2-三氟苯乙酮、甲基异丁基酮或环己酮。
步骤ii酮化合物可单独使用或以任意比例组合使用两种以上。只要反应进行，步骤ii酮化合物的使用量也可为任意量。酮化合物的使用量可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，酮化合物的使用量为0.01～1.0，优选的是0.05～0.8摩尔，更优选是0.1～0.6摩尔。
(步骤ii反应溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，步骤ii反应优选的是在溶剂存在的条件下进行。只要反应进行，步骤ii反应的溶剂也可为任意溶剂。
步骤ii反应的溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：芳烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇(叔丁醇也称为叔丁基醇)、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、环己醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈等)、羧酸类(乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等)、羧酸酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等，在本发明中，“乙酸丁酯的异构体”是“乙酸丁酯”的等价物，“乙酸戊酯的异构体”是“乙酸戊酯”的等价物、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙醚、二丁醚、二-叔丁醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、脲类(例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等)、砜类(例如环丁砜等)、水、及任意比例的它们的任意组合。
“2-丙醇”也称为“异丙基醇”或“异丙醇”。
步骤ii反应的溶剂的优选示例包括选自醇类、腈类、羧酸类、酰胺类的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤ii反应的溶剂的优选的具体示例包括选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、乙酸、丙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤ii反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、苯甲腈、乙酸、丙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤ii反应的溶剂的进而优选的具体示例包括选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、乙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
从与上述相同的观点来看，步骤ii反应的溶剂的更优选的具体示例包括选自甲醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的1种以上(优选的是1或2种，更优选是1种)的有机溶剂与水溶剂的任意比例的组合。
在任一条件下，只要反应进行，溶剂都既可为单层，也可分离为两层。另一方面，关于发明的反应体系，从存在原料和/或中间体的条件下有机溶剂与水溶剂的亲和性等观点来看，预测乙腈並不理想(暗示反应可能不会充分进行)。然而，与予测相反，获得了优选的结果。
在步骤ii中，在由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，有机溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：
芳烃衍生物类(例如也可由选自(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯，具体来看，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)；
卤化脂肪族烃类(例如也可由1～10个氯原子取代的(C1-C4)烷烃，具体来看，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC))；
腈类(例如(C2-C5)烷腈，具体来看，例如乙腈)；
羧酸酯类(例如(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯，具体来看，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体。在本发明中，例如“乙酸丁酯的异构体”为“乙酸丁酯”的等价物)；
酰胺类(例如N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮，具体来看，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP))；
脲类(例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲)；
砜类(例如环丁砜)。
在一实施方式中，它们有机溶剂优选的是芳烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、腈类、羧酸酯类、酰胺类，
更优选是芳烃衍生物类、腈类、羧酸酯类、酰胺类。
在另一实施方式中，它们有机溶剂优选的是可由选自(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、也可由1～10个氯原子取代的(C1-C4)烷烃、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮，
更优选是也可由选自(C1-C4)烷基及氯原子的1～3个(优选的是1或2个，更优选是1个)取代的苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮。
在另外一实施方式中，它们优选的是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)，
更优选是甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)，
进而优选的是甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、
乙腈、
乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)，
进而优选的是甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
在步骤ii中，在由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，(C1-C6)醇、尤其是(C1-C4)醇不理想。该反应优选的是在不存在(C1-C6)醇、尤其是不存在(C1-C4)醇的条件下进行。
(C1-C6)醇表示(C1-C6)烷基-OH(这里，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇(即1-丙醇)、2-丙醇、丁醇(即1-丁醇)、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇(即1-戊醇)、仲戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、己醇(即1-己醇)、环己醇等，但並不限于此。
(C1-C4)醇表示(C1-C4)烷基-OH(这里，(C1-C4)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇(即1-丙醇)、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等，但並不限于此。
在另外一实施方式中，在步骤ii中，在由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，在该实施方式中，有机溶剂的示例包括受体数为1～25、优选的是2～25、更优选是2～20、进而优选的是2～19的有机溶剂。在另一实施方式中，有机溶剂的示例包括受体数为5～25、优选的是5～20、更优选是7～20、进而优选的是8～19的有机溶剂。
在另外一实施方式中，在步骤ii中，在由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，有机溶剂的示例包括相对介电常数为1～70、优选的是1～40、更优选是2～40、进而优选的是2～38的有机溶剂。
在另外一实施方式中，在步骤ii中，在由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，有机溶剂的示例包括Rohrschneider的极性参数为1～7、优选的是2～7的有机溶剂。
(受体数)
在本说明书中，关于受体数(acceptor number)，例如可參考以下文献：ChristianReichardt,“Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”,3rd,updated andenlarged edition,WILEY-VCH,2003,p.25-26。利用31P-NMR化学位移值的受体数的定义如该文献所记载，其通过参考而并入本发明。具有所指定的值的溶剂的示例如该文献所记载，它们通过參考而并入本发明。
(相对介电常数)
在本说明书中，关于相对介电常数(relative permittivity)(一般也称为”dielectric constant”)，例如可參考以下文献：日本化学会编、《化学便览(基础篇)》、丸善股份有限公司、第5次修订、2004年、I-770～777页；A.Maryott and Edgar R.Smith,National Bureau of Standards Circular 514,Table of Dielectric Constants ofPure Liquids,United States Department of Commerce,National Bureau ofStandards,August 10,1951。它们通过參考而并入本发明。具有所指定的值的溶剂的示例如该文献所记载，它们通过參考而并入本发明。
(Rohrschneider的极性參数)
关于Rohrschneider的极性参数，例如可參考以下网站：https://www.shodex.com/ja/dc/06/0117.html。其通过参考而并入本发明。具有所指定的值的溶剂的示例如该文献所记载，它们通过参考而并入本发明。
“反应的溶剂”为反应中所使用的所有的有机溶剂及水溶剂。“反应的溶剂”不包括反应后的后处理(例如单离、纯化等)中所使用的有机溶剂及水溶剂。反应中所使用的“有机溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的有机溶剂。反应中所使用的“水溶剂”包括原料溶液中及反应剂溶液中的水(例如过氧化氢水溶液中的水)。
只要可充分进行反应体系的搅拌，步骤ii反应的有机溶剂及水溶剂的使用量並无特別限制。有机溶剂与水溶剂的使用量及其比率例如可在本说明书中所记载范围的下限与上限的任意组合的范围。
然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，步骤ii反应的有机溶剂的使用量为0(零)～3L(升)，优选的是0(零)～2L，更优选是0.4～1.8L。然而，並不限于此。在另一实施方式中，例如相对于1摩尔式(7)的化合物(原料)，步骤ii反应的有机溶剂的使用量为0.1～5L，优选的是0.1～3L。然而，並不限于此。
从与上述相同的观点来看，在一实施方式中，步骤ii反应的水溶剂的使用量例如优选的是0.01～2L(升)，更优选是0.05～1L，进而优选的是0.1～0.5L，最优选的是0.1～0.3L。然而，並不限于此。
当使用两种以上有机溶剂的组合时，只要反应进行，两种以上有机溶剂的比例也可为任意比例。当使用有机溶剂与水溶剂的组合时，只要反应能够进行，有机溶剂与水溶剂的比例也可为任意比例。然而，在本发明的氧化反应的各方法中，发现了优选的有机溶剂及它们的优选的量、水溶剂的优选的量、及它们的比率。具体如本说明书中所述。
(步骤ii反应温度)
步骤ii反应温度並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，例如是以下范围的下限与上限的任意组合的范围。在一实施方式中，步骤ii反应温度例如为0(零)℃～100℃，优选的是30℃～100℃，更优选是30℃～80℃，进而优选的是40℃～80℃，最优选的是40℃～60℃。在另一实施方式中，步骤ii反应温度例如是40℃～100℃，优选的是45℃～100℃，进而优选的是45℃～80℃。在另外一实施方式中，步骤ii反应温度例如为0(零)℃～80℃，优选的是5℃～60℃，更优选是5℃～50℃，进而优选的是5℃～40℃，最优选的是10℃～40℃。
在另外一实施方式中，在步骤ii中的由实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的反应中，反应温度为30℃～100℃，优选的是35℃～90℃，进而优选的是40℃～80℃，在另外一实施方式中，在该使用硫酸的反应中，反应温度为35℃～100℃、35℃～110℃、35℃～120℃、35℃～150℃、40℃～150℃、60℃～150℃、70℃～150℃。
(步骤ii反应时间)
步骤ii反应时间並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，在一实施方式中，步骤ii反应时间例如为5分钟～48小时，优选的是10分钟～24小时，更优选是10分钟～12小时。在另一实施方式中，步骤ii反应时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是30分钟～12小时。然而，反应时间可由本领域技术人员适当调节。
(步骤ii加料方法)
原料、氧化剂、酸性化合物、碱、溶剂等的加料顺序並无特別限制。只要反应进行，它们的添加顺序也可为任意顺序。
(步骤ii加料方法：使用碱的方法)
只要反应进行，在步骤ii中使用碱的方法中，原料、碱、氧化剂的添加顺序也可为任意顺序。然而，从产率等观点来看，优选的是“一次性添加”、“同时添加碱与氧化剂”。从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，更优选是“同时添加碱与氧化剂”。若为“同时添加碱与氧化剂”，则作为原料的式(7)的化合物是在开始“同时添加碱与氧化剂”的前加入。然而，在该条件下，作为原料的式(7)的化合物的一部分也可在“同时添加碱与氧化剂”的过程中加入。
(步骤ii碱的添加速度)
当“同时添加碱与氧化剂”时，从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，步骤ii碱的添加速度例如为以下范围的下限与上限的任意组合的范围。步骤ii碱的添加速度例如針对式(7)的化合物1摩尔为0.01摩尔/小时～1摩尔/小时，优选的是0.01摩尔/小时～0.7摩尔/小时，更优选是0.01摩尔/小时～0.6摩尔/小时，进而优选的是0.01摩尔/小时～0.5摩尔/小时，更优选的是0.02摩尔/小时～0.5摩尔/小时，最优选的是0.03摩尔/小时～0.5摩尔/小时。
(步骤ii的氧化剂的添加速度)
当“同时添加碱与氧化剂”时，从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，步骤ii的氧化剂的添加速度例如为以下范围的下限与上限的任意组合的范围。在一实施方式中，步骤ii的氧化剂的添加速度例如針对式(7)的化合物1摩尔为0.06摩尔/小时～2摩尔/小时，优选的是0.1摩尔/小时～1.5摩尔/小时，更优选是0.13摩尔/小时～1摩尔/小时。在另一实施方式中，步骤ii的氧化剂的添加速度例如針对式(7)的化合物1摩尔为0.05摩尔/小时～6摩尔/小时，优选的是0.05摩尔/小时～5摩尔/小时，更优选是0.1摩尔/小时～5摩尔/小时，进而优选的是0.2摩尔/小时～5摩尔/小时。
(步骤ii碱与氧化剂的添加速度的关系)
当“同时添加碱与氧化剂”时，从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，优选的是步骤ii碱的添加速度与步骤ii的氧化剂的添加速度相同，或步骤ii的氧化剂的添加速度大于步骤ii碱的添加速度，更优选是步骤ii的氧化剂的添加速度大于步骤ii碱的添加速度。例如，步骤ii的氧化剂的添加速度为步骤ii碱的添加速度的1倍至30倍(优选的是超过1倍且30倍以下)、1倍至20倍(优选的是超过1倍且20倍以下)、1倍至10倍(优选的是超过1倍且10倍以下)。
(步骤ii碱与氧化剂的添加时间及熟化时间)
当“同时添加碱与氧化剂”时，从产率、抑制副产物、经济效果、安全性等观点来看，步骤ii碱与氧化剂的添加时间优选的是0.5小时以上，更优选是0.75小时以上，进而优选的是1小时以上。步骤ii碱的添加时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是1小时～12小时。从与上述相同的观点来看，步骤ii的氧化剂的添加时间例如为1小时～48小时，优选的是1小时～24小时，更优选是1小时～12小时。从与上述相同的观点来看，步骤ii添加后的熟化时间例如为0.1小时～24小时，优选的是0.1小时～12小时，更优选是0.2小时～9小时，进而优选的是0.5小时～6小时。
(添加时间、熟化时间、反应时间)
在本说明书中，“熟化时间”是原料和/或反应剂(例如过氧化氢、酸性化合物、碱)添加完毕后的搅拌时间。当原料及反应剂等的加料方法为“一次性添加”时，“反应时间”为“熟化时间”。
当用一定时间添加原料和/或反应剂等时，“添加时间”是自开始添加原料和/或过氧化氢、碱等反应剂至其全部添加完毕的时间。在该条件下，“熟化时间”也为原料和/或反应剂添加完毕后的搅拌时间。在该条件下，推测在开始添加后便开始反应，“反应时间”为“添加时间”与“熟化时间”的合计。
(步骤ii加料方法：使用酸性化合物及碱这两者的方法)
另外，可使用酸性化合物及碱，进行步骤ii氧化反应。
在一实施方式中，可在酸性条件下使式(7)的化合物与氧化剂反应后，在中性至碱性条件下使其与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物。
在另一实施方式中，可在酸性化合物存在的条件下使式(7)的化合物与氧化剂反应后，在中性至碱性条件下使其与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物。
在另外一实施方式中，可在酸性化合物存在的条件下使式(7)的化合物与氧化剂反应后，使用碱使其与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物。
在本说明书中，用语“酸性化合物存在的条件下”可任意替換为用语“酸性条件下”。用语“在中性至碱性条件下”可任意替換为用语“使用碱”。
作为使用上述酸性化合物时的酸性条件，在一实施方式中，例如pH值为6.0以下、优选的是大于0且为5.5以下、更优选是大于0且为5.0以下、进而优选的是大于0且为4.0以下、进而优选的是大于0且为3.0以下的范围。在另一实施方式中，例如pH值为6.0以下、优选的是大于－1且为5.5以下、更优选是大于－1且为5.0以下、进而优选的是大于－1且为4.0以下、进而优选的是大于－1且为3.0以下的范围。
作为上述中性至碱性条件，在一实施方式中，例如pH值为6.0以上、优选的是6.5～14.0、更优选是7.0～12.0、进而优选的是8.0～10.0的范围。在另一实施方式中，例如pH值为7.0以上，优选的是7.5～14.0，更优选是8.0～12.0，进而优选的是8.5～10.0。
(反应的实施方式)
本反应可通过使用反应釜的批次式(分批式)实施，也可通过使用连续式反应器的流动反应实施。连续式反应器是指在使原料的供給、反应连续地同时进行的反应器。作为连续式反应器，有流动反应器(flow reactor)。流动反应器为能夠连续地供給原料而连续地进行反应的反应器。流动反应器大致分为管式流动反应器(包括管道式(tube type)流动反应器)及槽式流动反应器，都能夠以连续式进行反应。本发明的流动反应器也可设置控制流动反应器的温度的温度控制机构，例如也可设置用在加热及冷却的温度控制部。温度控制部也可为任何适当的机构，温度控制部的示例包含浴槽(bath)及夹套(jacket)。浴槽及夹套的形式也可为任何适当的形式。另外，作为流动反应器的材质，只要不会被原料物质、溶剂侵蝕，便无特別限制，可列举例如金属(例如钛、鎳、不銹钢、赫史特合金(Hastelloy)C)、树脂(例如氟树脂)、玻璃、磁器(例如陶瓷)等。
本发明的连续式反应並不排除利用槽式流动反应器进行实施。然而，作为优选的流动反应器，可列举例如管式流动反应器。本发明的管式流动反应器只要能夠使液状或气液状的混合物连续地流动即可，管的剖面形状可为园管状、方管状、多边形管状、橢园管状等中的任一种，也可为将它们形状组合而成的形状。另外，作为管的材质，只要不会被原料、溶剂侵蝕，便无特別限制，可列举例如金属(例如钛、鎳、不銹钢、赫史特合金C)、树脂(例如氟树脂)、玻璃、磁器(例如陶瓷)等，优选的是氟树脂(例如铁氟龙(Teflon，注册商标))。本发明的管式流动反应器也可设置控制温度的温度控制机构，例如也可设置用在加热及冷却的温度控制部。温度控制部也可为任何适当的机构，温度控制部的示例包含浴槽及夹套等。浴槽及夹套的形式也可为任何适当的形式。作为此种流动反应裝置，可使用例如螺旋式、壳管式、板式热交換式等的反应裝置。
本发明的管式流动反应器中的管的配置方法並无特別限制，例如既可为直线状，也可为曲线状，也可为卷状。作为优选的配置方法，可列举例如将管配置为卷状的管式反应器。另外，管既可为一根，也可为将两根以上的复数根管以适当间隔规则或不规则地捆束而成。在本说明书中，为方便起見，基于具有一根管的管式流动反应器进行说明，但当想提高生产效率时，也可根据本说明书的说明，使用将两根以上的复数根管以适当间隔规则或不规则地捆束而成的管式流动反应器。
另外，本发明的管式流动反应器也可根据需要具有混合器。混合器只要具有能使气体与液体或者液体与液体等两种以上的流体连续混合的功能，便无特別限制，可列举例如Y字型混合器、T字型混合器、管线式混合器(包括靜态混合器等的在线混合器)等。包括靜态混合器等的在线混合器也可为管式流动反应器。
(流动式反应)
当採用流动式时，使化合物(7)、酸性化合物(或碱)、过氧化氢及溶剂的特定量的混合物(若需要，可进一步添加)在管式反应器中流动並反应。在该条件下，优选的是所使用的管式反应器是使用具有加热裝置的反应器，使混合物在加热至特定温度的反应管中流动。对反应温度並无特別限制。然而，从产率、抑制副产物、经济效果等观点来看，可例示0℃(零)～120℃、优选的是30℃～100℃的范围。
作为本发明的管式反应器中的管的等效直径，只要为液状或气液状的混合物可连续地流动的大小，便无特別限制，从生产效率的方面来看，优选的是0.5mm以上。作为优选的等效直径的示例，可列举0.5mm～50mm，优选的是0.5mm～30mm左右。
本发明中的“等效直径(De)”是由下式所定义的值。
De＝4·Af/Wp
(式中，Af表示流路剖面积，Wp表示润湿周長)。
例如，半径r的园管状管的等效直径为：
De＝4·πr2/2πr
＝2r
本发明的管式流动反应器的管的长度只要为能夠供原料化合物升温且进行充分的反应的范围，便无特別限制。例如为1m以上、优选的是5m～80m的范围。为了有效进行本发明的方法，需要以特定温度进行反应，和/或为获得充分的反应时间，一般优选的是5m以上的长度，但並不限于此。
本发明的流动反应器、是管式流动反应器中的流速也取決在管的等效直径，但通常为0.01mL/分钟以上，优选的是0.05mL/分钟以上。
作为管式流动反应器內的压力，例如为0.1MPa～10MPa，优选的是0.3MPa～5MPa，但並不限于此。
(步骤ii后处理：单离及纯化)
步骤ii目的物、即式(8)的化合物、尤其是砜吡草唑(8-a)可通过本领域技术人员所知的方法(例如萃取、清洗、包括重结晶的结晶化、结晶清洗和/或其他操作)及它们的改良方法、以及它们的任意组合，从反应混合物单离纯化。
在步骤ii中，优选的是如实施例所示，在反应后，利用还原剂(例如亚硫酸钠水溶液)对反应混合物进行处理，藉此，分解未反应的过氧化氢等过氧化物。
在后处理步骤(单离和/或纯化)中，也可进行以下操作，但並不限于此：在后处理中，也可进行包括有机层与水层的分离的萃取操作和/或清洗操作。当使混合物分离为有机层与水层时，也可在混合物较热的状态下分离。例如，当使有机层与水层分离时，既可使用较热的混合物，也可将混合物加热。也可通过包括热过滤的过滤操作，除去杂质。
在后处理中，也可进行包括重结晶的目的物的结晶化及结晶的清洗。包括重结晶的目的物的结晶化也可利用本领域技术人员所知的常规方法进行。例如，也可向目的物的良溶剂的溶液中加入不良溶剂。作为其他示例，也可将目的物的饱和溶液冷却。
作为另外一示例，也可从目的物的有机溶剂的溶液(包括反应混合物)除去溶剂。在该条件下，可使用的有机溶剂的示例包括下述水溶混合性有机溶剂的示例、优选示例、更优选示例、进而优选示例。也可在预先向体系內加水后，除去有机溶剂。在该条件下，也可通过与水的共沸來除去有机溶剂。有机溶剂的除去也可在加热下、減压下及常压下进行。作为另外一示例，也可向目的物的水溶混合性有机溶剂的溶液中加水。水溶混合性有机溶剂的示例包括以下化合物，但並不限于此：醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇)、腈类(例如乙腈)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷)、酮类(例如丙酮)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)、及它们的组合，优选的是甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙酮及它们的组合，更优选是乙醇、2-丙醇、丁醇乙腈、及它们的组合。“水溶混合性有机溶剂”与“水溶性有机溶剂”含义相同。“2-丙醇”也称为“异丙基醇”或“异丙醇”。
在上述任一条件下，都可以使用晶种。
结晶清洗操作也可利用溶剂清洗所滤取的结晶。也可在搅拌结晶的懸浮液(漿液)后进行过滤。在任何一种条件下，可使用的溶剂的示例都包括上述水溶混合性有机溶剂的示例、优选示例、更优选示例、进而优选示例、及水。
在上述任一条件下(包括重结晶的结晶化操作、结晶清洗操作等)，只要能达到目的，水溶混合性有机溶剂等溶剂的量及水的量都可为任意比例。当使用水溶混合性有机溶剂与水的组合时，只要能达到目的，它们的比例也可为任意比例。当使用两种以上水溶混合性有机溶剂等溶剂的组合时，只要能达到目的，它们的比例也可为任意比例。它们的量及比例可由本领域技术人员根据目的及条件适当调节。
在上述任一操作(萃取操作、清洗操作、包括重结晶的结晶化操作、结晶清洗操作等)中，温度都可由本领域技术人员适当调节。然而，从产率、纯度、经济效果等观点来看，例如，温度为0℃(零℃)～100℃，优选的是5℃～90℃，更优选是10℃～80℃。在上述温度范围內进行加热及冷却即可。
在上述任一操作(萃取操作、清洗操作、包括重结晶的结晶化操作、结晶清洗操作等)中，有机溶剂(包括水溶混合性有机溶剂)和/或水的量都可通过它们的添加及除去而由本领域技术人员适当调节。进而，也可视条件进行溶剂的回收及再利用。例如，既可进行反应中所使用的溶剂的回收及再利用，也可进行在后处理(单离和/或纯化)中所使用的溶剂的回收及再利用。
可通过将上述所有或部分操作适当组合，而进行后处理(单离和/或纯化)。也可视条件，根据单离和/或纯化等目的，重复上述操作。此外，本领域技术人员可适当选择上述任一种操作的组合及它们的顺序。
以下，通过实施例对本发明更详细地进行说明，但是本发明不受这些实施例的任何限定。
在本说明书中，在实施例、比较例及參考例的各物性及产率的测定中，使用以下设备及条件。此外，本发明中所获得的产物为公知的化合物，可利用本领域技术人员所知的常规方法进行鉴定。
(pH的测定)
设备：作为玻璃电极式氢离子浓度指示計，使用東亚DKK股份有限公司(DKK-TOACORPORATION)制造的HM-20P或同等设备
(HPLC(High Performance Liquid Chromatography)分析：高效液相层析分析)
(HPLC分析条件)
设备：島津制作所股份有限公司(ShimadzuCorporation)制造的LC2010系列或同等设备
管柱：YMC-Pack,ODS-A,A-312(150mm×6.0mmID,S-5μm,120A)
洗滌液：
[表1]
流速：1.0ml/min
检测：UV 230nm
管柱温度：40℃
注入量：5μL
关于HPLC分析方法，可根据需要參考以下文献：
文献(a)：日本化学会(公司)编、《新实验化学讲座9分析化学II》、第86～112页(1977年)、出版人：飯泉新吾、丸善股份有限公司；
文献(b)：日本化学会(公司)编、《实验化学讲座20-1分析化学》第5版、第130～151页(2007年)、出版人：村田诚四郎、丸善股份有限公司。
(产率及纯度)
若没有特別指定，则本发明中的产率可根据所获得的目的化合物的摩尔数相对于原料化合物(起始化合物)的摩尔数來計算。
即用语“产率”表示“摩尔产率”。
因此，产率由以下的等式表示：
产率(％)＝(所获得的目的化合物的mol数)/(起始化合物的mol数)×100
然而，例如在目的物的反应产率、杂质的产率、及产物的纯度等的评价中，也可使用HPLC面积百分比分析或气相层析法(Gas Chromatography,GC)面积百分比分析。
在本说明书中，室温及常温为10℃至30℃。在本说明书中，“RT”、“rt”、“r.t”及“r.t.”表示室温。
在本说明书中，用语“过夜(over night)”表示8小时至16小时。
在本说明书中，“熟化(age/aged/aging)”操作包括利用本领域技术人员所知的常规方法搅拌混合物。
在本说明书的实施例中，若没有特別指定，“硫酸”表示浓硫酸。浓硫酸的示例包括98％硫酸，但並不限于此。
[实施例]
[实施例1]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物7-a)的制造
[实施例1-1]
(步骤pre-i-a)
4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(化合物1-a)的制造
向5-二氟甲氧基-4-烃基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(46.7g，纯度：68.6％，包含乙腈，0.13mol，100mol％)中在內部温度20℃～30℃用1小时滴加亚硫酰氯(17.0g，0.14mol，110mol％)。滴毕，将混合物在內部温度20℃～30℃熟化1小时。反应结束后，向反应混合物吹送30分钟氮气，除去过量的亚硫酰氯，加入乙酸乙酯(78mL，0.6L/mol)。所获得的标题化合物(1-a)的乙酸乙酯溶液为134g。
[实施例1-2]
(步骤i-a)
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物7-a)的制造
将在步骤pre-i-a中制造的4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑(1-a)的乙酸乙酯溶液(134g，相当于0.13mol规模)在冰浴冷却搅拌下冷却至內部温度10℃以下。向其中加入[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫代甲脒氢溴酸盐(2-b)的水溶液(134.6g，纯度：27％，相当于0.14mol)后，在內部温度不超过10℃的方式用30分钟滴加48％氢氧化钠水溶液(54.2g，0.65mol，500mol％)。滴毕，将混合物在內部温度10℃以下熟化30分钟，並加温至內部温度25℃熟化4小时。反应结束后，使反应混合物分离为有机层与水层。利用HPLC绝对校准曲线法对所获得的有机层进行分析，结果，目的物(7-a)的产率为91.6％(127.8g，两步)。
[实施例1-3]
(步骤pre-i-b)
3-[(5-烃基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物4-a)的制造
将5-烃基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(MTP)(1.7g，10.00mmol，100mol％)及氢氧化钠1.6g(40.00mmol，400mol％)溶解在水10ml。一边在室温搅拌该溶液，一边滴加35％甲醛水溶液(35％福尔马林溶液)1.7g(20mmol)，在同一温度搅拌1小时。在室温下向其中滴加“5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)”硫代甲脒盐酸盐(ITCA/HCl，2-a)2.1g(10.00mmol)的水10ml溶液，搅拌2小时。反应后，滴加35％盐酸5.0g(50mmol)。抽滤析出的结晶后，以5mL水清洗两次。通过利用热风干燥机进行干燥，获得2.5g为淡黃色结晶的化合物(4-a)。产率为80.1％。
[实施例1-4]
(步骤i-b)
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物7-a)的制造
向乙腈100ml中添加在实施例1-4中合成的3-[(5-烃基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑33.2g(纯度93.3％，0.1mol)及99％氢氧化钠12.0g(0.3mol)，在室温搅拌1小时。将该懸浮液冰浴冷却，一边保持5～15℃的范围內，一边用4小时导入一氯二氟甲烷17.3g(0.2mol)，在同一温度范围內反应5小时。反应结束后，加入甲苯100ml、水50ml及35％盐酸10ml，分馏有机层。利用甲苯50ml对水层进行再萃取后，利用水50ml、饱和食盐水20ml依次清洗合并的有机层。利用硫酸钠干燥所获得的有机层，蒸馏除去溶剂，藉此，以纯度85％获得38.0g化合物(7-a)。产率为90％。
[实施例1-5]
(步骤pre-i-c)
(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)异硫脲氢溴酸盐(化合物5-b)的制造
向4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑(1-b；纯度75.0％，46.3mmol)的乙醇溶液30mL中加入硫脲3.5g(46.3mmol)，在加热回流下搅拌1小时，減压蒸馏除去溶剂，利用乙酸乙酯、正己烷混合溶剂进行清洗，获得13.8g白色结晶目的物(5-b)。产率为77.5％。
(步骤i-c)
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物7-a)的制造
向(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)异硫脲氢溴酸盐(1.93g，5.00mmol)的乙醇溶液10mL中加入氢氧化钠0.48g(12.00mmol)及水10mL，在室温搅拌30分钟。在室温向其中加入3-氯-5,5-二甲基-2-异噁唑啉0.67g(5.00mmol)，进而在回流下搅拌12小时。确认反应结束后，在減压下蒸馏除去溶剂。将所获得的殘渣加入至水中，用乙酸乙酯萃取。对所获得的有机层进行水洗，以无水硫酸镁干燥。在減压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱层析将殘渣纯化，获得1.02g目的物(7-a)。产率为56.7％。
[參考例1]
[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫代甲脒氢溴酸盐水溶液的制造
向WO2006/038657A所记载的方法所获得的3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(3-bromo-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole,BIO)的乙酸丁酯溶液(251.5g，纯度：18％，0.25mol)中加入硫脲(20g，0.26mol，105mol％)，使內部温度为15℃～25℃。在內部温度15℃～25℃下用30分钟向其中滴加35％盐酸(26g，0.25mol，100mol％)。滴毕，将混合物在內部温度15℃～25℃熟化6小时。反应结束后，加水(88g，0.35L/mol)，搅拌15分钟，使反应混合物分离为有机层与水层。向所获得的有机层中加水(25g，0.1L/mol)，搅拌15分钟，使反应混合物分离为有机层与水层。合并所获得的水层，获得208.6g包含相当产率90％的目的物的水溶液。所获得的目的物包括來自原料BIO的氢溴酸盐及來自盐酸的盐酸盐。
[实施例2-1]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈2.94g(1.5L/mol)、硫酸(0.77g，7.50mmol，300mol％)、35％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率86％获得目的物(8-a)。
[实施例2-2～2-6及比较例1～3]
如表2所示变更乙腈溶剂的量、硫酸的量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与实施例2-1相同的方式进行反应及分析。将结果示在表2。此外，实施例2-1的结果也归纳在表2。
[表2]
[实施例2-7]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、甲苯2.94g(1.5L/mol)、硫酸(0.77g，7.50mmol，300mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化15小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率91％获得目的物(8-a)。
[实施例2-8～2-18及比较例4～7]
如表3所示变更有机溶剂及其量、硫酸的量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与实施例2-7相同的方式进行反应及分析。将结果示在表3。此外，实施例2-7的结果也归纳在表3。
[表3]
在用实施例2-1～2-18所示的使用硫酸的方法中，基于先前技术推测优选的(C1-C4)醇溶剂与预测的相反，並不理想。另一方面，一般来看，当反应体系分离为两层时，预测反应性会降低。然而，发现当使用会与过氧化氢水溶液分离的甲苯等非极性溶剂时，在使用硫酸的该方法中，反应也可充分进行。甲苯等芳烃衍生物类价格低廉，易于再利用，有助于可持续性(sustainability)。发现在该方法中，可使用除醇类以外的多种有机溶剂，该方法对于除醇以外的溶剂来看具有通用性。即在一实施方式中，使用硫酸的该反应可在除醇类以外的相对介电常数为1～40的有机溶剂的条件下进行。在另一实施方式中，该反应可在受体数为5～25且相对介电常数为1～40的有机溶剂的条件下进行。在另外一实施方式中，该反应可在除醇类以外的Rohrschneider的极性參数为1～7的有机溶剂的条件下进行。在另外一实施方式中，该反应可在受体数为5～25且Rohrschneider的极性參数为1～7的有机溶剂的条件下进行。在本说明书中，关于受体数(acceptor number)，例如可參考以下文献：Christian Reichardt,“Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”,3rd,updated and enlarged edition,WILEY-VCH,2003,p.25-26。在本说明书中，关于相对介电常数(relative permittivity)(一般也称为”dielectric constant”)，例如可參考以下文献：日本化学会编、《化学便览(基础篇)》、丸善股份有限公司、第5次修订、2004年、I-770～777页。关于Rohrschneider的极性參数，例如可參考以下网站：https://www.shodex.com/ja/dc/06/0117.html。
[实施例2-19]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈2.94g(1.5L/mol)、三氟乙酸(0.86g，7.50mmol，300mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率89％获得目的物(8-a)。
[实施例2-20]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、甲醇2.97g(1.5L/mol)、三氟乙酸(0.86g，7.50mmol，300mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0.8％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率90％获得目的物(8-a)。
[实施例2-22]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙酸3.93g(1.5L/mol)、硫酸(0.25g，2.5mmol，100mol％)、35％过氧化氢水溶液(0.69g，7.12mmol，285mol％，包含水0.45g(0.18L/mol))，在75℃搅拌，熟化48小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为2.4％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率88.7％获得目的物(8-a)。
[实施例2-23～2-28]
如表4所示变更酸、酸的当量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与实施例2-22相同的方式进行反应及分析。将结果示在表4。此外，实施例2-22的结果也归纳在表4。
[表4]
[实施例2-29]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈2.94g(1.5L/mol)、硫酸氢钾(1.02g，7.50mmol，300mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化48小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为1.3％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率88％获得目的物(8-a)。
由上述实施例可知，酸性化合物、尤其是硫酸也可能是盐。在硫酸的盐存在的条件下进行步骤ii反应方法也包含在本发明的范围內。
[实施例2-30]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈0.99g(0.5L/mol)、乙酸(2.25g，37.5mmol，1500mol％，0.86L/mol)、35％过氧化氢水溶液(0.69g，7.12mmol，285mol％，包含水0.45g(0.18L/mol))，以50℃搅拌，熟化24小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为3.38％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率90％获得目的物(8-a)。
[实施例2-31]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
在烧瓶中，将化合物(7-a)8.98g，纯度：100％，25.0mmol，100mol％)、乙腈29.6g(1.5L/mol)、硫酸(7.51g，75.0mmol，300mol％)、35％过氧化氢水溶液(6.92g，71.3mmol，285mol％，包含水4.50g(0.18L/mol))在冰浴中混合。将混合液填充至全量注射器，利用注射泵以0.2mL/分钟进行转移。经转移的混合物通过浸没在80℃的油浴中的內管径2.4mm、长度15m的特氟龙制管內，而储存在另一烧瓶內。分馏流动开始2小时后的时间点的反应混合物，经分析，反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)为0.57％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)为90％(HPLC面积百分比：230nm)。
进而继续流动，分馏4小时后的时间点的反应液，经分析，反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)为95％(HPLC面积百分比：230nm)。
[实施例2-32]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
在烧瓶中将化合物(7-a)(3.59g，纯度：100％，10.0mmol，100mol％)、乙腈7.88g(1.0L/mol)、三氟乙酸(3.42g，30.0mmol，300mol％)、35％过氧化氢水溶液(2.77g，28.5mmol，285mol％，包含水1.80g(0.18L/mol))在室温混合。利用柱塞泵将混合液以0.1mL/分钟转移。经转移的混合液通过浸没在90℃的温水浴中的內管径4mm、长度3.6mm的管內，而存儲在另一烧瓶內。分馏流动开始2小时后的时间点的反应混合物，经分析，反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)为91％(HPLC面积百分比：230nm)。
[实施例3-1]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈3.14g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在室温下熟化30分钟。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率88％获得目的物(8-a)。
[实施例3-2]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、苯甲腈4.0g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在室温下熟化17小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC进行分析，结果，以产率87.0％(HPLC面积百分比：230nm)获得目的物(8-a)。
[实施例3-3]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、异丁腈3.08g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在室温下熟化16小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC进行分析，结果，以产率95.6％(HPLC面积百分比：230nm)获得目的物(8-a)。
[实施例3-4]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、二甲基甲酰胺3.78g(1.6L/mol)、丁二腈(0.50g，12.5mmol，250mol％)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在室温下熟化18小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0.9％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC进行分析，结果，以产率89.7％(HPLC面积百分比：230nm)获得目的物(8-a)。
[实施例3-5]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、二甲基甲酰胺3.78g(1.6L/mol)、对硝基苯甲腈(1.85g，12.5mmol，500mol％)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在室温下熟化30分钟。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0.3％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC进行分析，结果，以产率87.2％(HPLC面积百分比：230nm)获得目的物(8-a)。
[实施例3-6]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈3.14g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸氢钾水溶液6ml(2.4L/mol，144mol％)，熟化18小时。此时的pH为8.25。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率94％获得目的物(8-a)。
[实施例3-7]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈3.14g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钠水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，熟化2小时。此时的pH为7.85。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率89％获得目的物(8-a)。
[实施例3-8]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈3.14g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸氢钠水溶液6ml(2.4L/mol，144mol％)，熟化18小时。此时的pH为7.98。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率96％获得目的物(8-a)。
[实施例3-9]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
在反应烧瓶中利用乙腈3.14g(1.6L/mol)将化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)溶解，在温度50-60℃搅拌。用5小时同时向其中滴加0.6М碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)与35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))后，在60℃搅拌，熟化1小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为0.39％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率82％获得目的物(8-a)。
[实施例3-10～3-16]
如表5所示变更过氧化氢的量、过氧化氢的滴加时间、碱、碱量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与实施例3-9相同的方式进行反应及分析。反应温度表示滴加温度及熟化温度。将结果示在表5。此外，实施例3-9的结果也归纳在表5。
实施例3-9～3-10中的过氧化氢的碱的添加速度是針对每1摩尔式(7)的化合物为0.1摩尔/小时或0.5摩尔/小时。
实施例3-9～3-10中的过氧化氢的添加速度是針对每1摩尔式(7)的化合物为1摩尔/小时或5摩尔/小时。
[表5]
[实施例4]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈2.94g(1.5L/mol)、硫酸(0.023g，0.225mmol，9mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在75℃搅拌，熟化6小时。
之后，将反应混合物冷却至室温，此时的pH为-0.05。
一边在室温下搅拌反应混合物，一边加入30％过氧化氢水溶液(0.61g，5.37mmol，215mol％，包含水0.43g(0.17L/mol))、0.6M碳酸钾水溶液(3.0g，1.80mmol，72mol％)，在室温下搅拌，熟化0.5小时。此时的pH为9.31。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为1.51％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率80％获得目的物(8-a)。
[实施例5-1]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.45g，纯度：100％，1.25mmol，100mol％)、乙腈0.83g(0.85L/mol)、水3.19g(2.55L/mol)、45％过硫酸氢钾(1.88g，1.38mmol，110mol％)，在80℃搅拌，熟化3小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为3.12％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)在该时间点为95.7％(HPLC面积百分比：230nm)。
[实施例5-2]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.45g，纯度：100％，1.25mmol，100mol％)、乙腈0.83g(0.85L/mol)、水3.19g(2.55L/mol)、45％过硫酸氢钾(1.88g，1.38mmol，110mol％)、环己酮(0.04g，0.25mmol，20mol％)，在80℃搅拌，熟化3小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为4.13％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)在该时间点为94.4％(HPLC面积百分比：230nm)。
[參考例2]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
反应式与实施例2-1相同。
CN111574511A(专利文献10)的实施例4所记载的方法
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、甲醇2.97g(1.5L/mol)、硫酸(0.023g，0.225mmol，9mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在室温搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为13.97％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，产率为0％，无法获得目的物(8-a)。该方法无重复性。
[參考例3]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
将反应温度变更为加热条件下，除此以外，与CN111574511A(专利文献10)的实施例4所记载的相同的方式进行反应。
反应式与实施例2-1相同。
在氮气流下，向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、甲醇2.97g(1.5L/mol)、硫酸(0.023g，0.225mmol，9mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.81g，7.12mmol，285mol％，包含水0.57g(0.2L/mol))，在66℃搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为93.8％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。利用HPLC外部标准法进行分析，结果，以产率4.4％获得目的物(8-a)。产率极低。
[比较例9]
(酸性化合物的研究)
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈2.94g(1.5L/mol)、苯甲酸(0.92g，7.50mmol，300mol％)、35％过氧化氢水溶液(0.69g，7.12mmol，285mol％，包含水0.45g(0.18L/mol))，在75℃搅拌，熟化24小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为80.92％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。HPLC分析(面积百分比，230nm)的结果为，目的物(8-a)为17％。
[比较例10～16]
(酸性化合物的研究)
如表6所示改变酸、酸的当量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与比较例9相同的方式进行反应及分析。将结果示在表6。此外，比较例9的结果也归纳在表6。
[表6]
[比较例17]
最初，使用约3倍量的过硫酸氢钾，除此以外，以与实施例5-1相同的方式进行反应。与预测相反，产率较低。
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.45g，纯度：100％，1.25mmol，100mol％)、乙腈0.83g(0.85L/mol)、水3.19g(2.55L/mol)、45％过硫酸氢钾(5.12g，3.75mmol，300mol％)，在80℃搅拌，熟化6小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为31.47％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)在该时间点为61.98％(HPLC面积百分比：230nm)。
[比较例18]
最初，使用约3倍的量的过硫酸氢钾，除此以外，与实施例5-2相同的方式进行反应。与预测相反，产率较低。
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.45g，纯度：100％，1.25mmol，100mol％)、乙腈0.83g(0.85L/mol)、水3.19g(2.55L/mol)、45％过硫酸氢钾(5.12g，3.75mmol，300mol％)、环己酮(0.04g，0.25mmol，20mol％)，在80℃搅拌，熟化7小时。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为29.6％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)在该时间点为69.6％(HPLC面积百分比：230nm)。
[比较例19～22]
(使用过硫酸氢钾时的溶剂的研究)
除溶剂、反应温度及熟化时间以外，以与实施例5-1相同的方式进行反应。与预测相反，所有溶剂的产率都比较低。将结果示在表7。
[表7]
[比较例23]
(碱的研究)
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
向反应烧瓶中加入化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)、乙腈3.14g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M乙酸钠水溶液6ml(2.4L/mol)，熟化18小时。此时的pH为6.70。
反应中间体3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亚磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物9-a：SO衍生物)在该时间点为3.7％(HPLC面积百分比：230nm)。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。HPLC分析(面积百分比，230nm)的结果为，目的物(8-a)为20％。
[比较例24～31]
(碱的研究及存在碱的条件下的溶剂的研究)
如表8所示变更溶剂、溶剂量、碱、碱的当量、反应温度及熟化时间，除此以外，以与比较例23相同的方式进行反应及分析。将结果示在表8。此外，比较例23的结果也归纳在表8。
[表8]
[比较例32]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
在反应烧瓶中利用乙腈3.14g(1.6L/mol)将化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)溶解，在温度50-60℃搅拌。用30分钟同时向其中滴加0.6М碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)与35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))后，在60℃熟化2小时。
原料(化合物7-a)为9.6％(HPLC面积百分比：230nm)，反应中间体(化合物9-a：SO衍生物)为0.6％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)为84.7％(HPLC面积百分比：230nm)。
当添加时间较短时，产率相对较低。
[比较例33]
3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑(化合物8-a)的制造
反应式与实施例2-1相同。
在反应烧瓶中利用乙腈3.14g(1.6L/mol)将化合物(7-a)(0.90g，纯度：100％，2.5mmol，100mol％)溶解，添加0.6М碳酸钾水溶液2ml(0.8L/mol，48mol％)，在温度50-60℃搅拌。用30分钟向其中滴加35％过氧化氢水溶液(1.22g，12.5mmol，500mol％，包含水0.79g(0.3L/mol))后，在60℃熟化2小时。
原料(化合物7-a)为82.0％(HPLC面积百分比：230nm)，反应中间体(化合物9-a：SO衍生物)为3.8％(HPLC面积百分比：230nm)。
目的物(8-a)为11.1％(HPLC面积百分比：230nm)。
添加过氧化氢后，仅滴加碱时，产率更低。
[比较例34]
3-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
向反应烧瓶中加入化合物(0.21g，纯度：100％，0.83mmol，100mol％)、乙腈0.98g(1.5L/mol)、硫酸(0.25g，2.50mmol，300mol％)、30％过氧化氢水溶液(0.27g，2.37mmol，285mol％，包含水0.19g(0.22L/mol))，在75℃搅拌，熟化6小时。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。HPLC分析(面积百分比，230nm)的结果为，目的物为0.5％。
[比较例35～37]
如表9所示变更原料的取代基、溶剂、酸，除此以外，与比较例34相同的方式进行反应及分析。将结果示在表9。
(R3A如表9所示)。
[表9]
[比较例38]
(步骤iii)
3-[(5-烃基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制造
向反应烧瓶中加入化合物(0.26g，纯度：100％，0.83mmol，100mol％)、乙腈1.05g(1.6L/mol)、35％过氧化氢水溶液(0.41g，14.17mmol，500mol％，包含水0.28g(0.34L/mol))，在室温下搅拌。向其中加入0.6M碳酸钾水溶液0.67ml(0.8L/mol)，熟化30分钟。
向反应混合物中加入乙腈，将反应混合物溶解成均匀的溶液。目的物在该时间点为0％(HPLC面积百分比：230nm)。
[比较例39]
如表10所示变更原料的取代基，除此以外，以与比较例36相同的方式进行反应及分析。将结果示在表10。
此外，比较例36的结果也归纳在表10。
(R3A如表10所示)。
[表10]
本说明书所记载的所有出版物、专利及专利申请通过參考而整体完全地并入本说明书中，用以说明与本说明书相关而被使用的该出版物、专利及专利申请所记载的方法。在理解或完成本发明的公开所需程度范围內，本说明书中所记载的所有出版物、专利及专利申请以各自分別并入同等的程度，通过參考明確地并入本说明书中。上述及本说明书整体所讨论的所有出版物、专利及专利申请仅用在本案的申请日前的公开。
与本说明书中所记载的方法及试剂相同或等价物的任意方法及试剂都可用在本发明的方法及实施。因此，本发明並不受上述说明约束，而是由申请专利范围及其等同物所定义。它们等同物包括在由所附的申请专利范围所定义的本发明的范围內。
[产业上的可利用性]
如专利文献1所公开，通式(8)的化合物(砜衍生物：SO2衍生物)具有优异的除草活性。根据本发明，提供一种有效用作除草剂的通式(8)的化合物的工业上优选的新型的制造方法。
在本说明书中，如上所述，本发明的方法经济，也环保，且具有较高的工业利用价值。尤其是在本发明的方法中，产物中的式(9)的化合物(亚砜衍生物：SO衍生物)的比例足够低。这里，式(9)的化合物(亚砜衍生物：SO衍生物)为氧化反应的中间体，有可能导致除草剂的品质降低及对农作物产生化学损害。此外，根据本发明，提供一种具有重复性且可实施的方法。因此，本发明具有较高的产业上的可利用性。

Claims (23)

1.一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而存在碱的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行，这里，有机溶剂为除醇类以外的有机溶剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，有机溶剂为乙腈。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，该方法包括同时添加步骤ii的碱和步骤ii的氧化剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，步骤ii的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠及碳酸钾。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
7.一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而在酸性化合物的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，酸性化合物为硫酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-
C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元
碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
8.如权利要求7所述的方法，其中，在存在受体数为5～25且相对介电常数为1～40的有机溶剂的条件下，进行步骤ii反应。
9.如权利要求7所述的方法，其中，在存在受体数为5～25且Rohrschneider的极性參数为1～7的有机溶剂的条件下，进行步骤ii反应。
10.如权利要求7～9中任一项所述的方法，其中，有机溶剂为除醇类以外的有机溶剂。
11.如权利要求7～10中任一项所述的方法，其中，有机溶剂选自芳烃衍生物类、腈类、羧酸酯类及酰胺类。
12.如权利要求7～11中任一项所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
13.一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而在酸性化合物的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，酸性化合物为由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
14.如权利要求13所述的方法，其中，由1～7个氟原子取代的(C2-C4)烷基酸为三氟乙酸。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
16.一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属而在有机溶剂的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，有机溶剂为(C1-C4)烷基酸；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-
C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元
碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
17.如权利要求16所述的方法，其中，(C1-C4)烷基酸为乙酸。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中，步骤ii的氧化剂为过氧化氢。
19.一种式(8)的化合物的制造方法，其包括以下步骤ii：
(步骤ii)在不存在过渡金属的条件下，使式(7)的化合物与氧化剂反应，而制造式(8)的化合物，这里，氧化剂为过硫酸碱金属盐、过硫酸铵盐或过硫酸氢碱金属盐；
式(7)及式(8)中，
R1、R2及R3分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-
C10)芳基；
R4及R5分別独立地为：可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷基；也可由1个以上取代基取代的(C3-C6)环烷基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)烯基；也可由1个以上取代基取代的(C2-C6)炔基；也可由1个以上取代基取代的(C1-C6)烷氧基；或也可由1个以上取代基取代的(C6-C10)芳基；或者，
R4及R5与它们所键合的碳原子一起形成4～12元
碳环，该碳环也可由1个以上取代基取代。
20.如权利要求19所述的方法，其中，氧化剂为过硫酸氢钠、过硫酸氢钾、过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵。
21.如权利要求20所述的方法，其中，步骤ii反应是在有机溶剂存在的条件下进行，这里，有机溶剂为乙腈。
22.如权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，式(7)及式(8)中，
R1为(C1-C4)烷基，
R2为(C1-C4)全氟烷基，
R3为也可由1～9个氟原子取代的(C1-C4)烷基，
R4及R5分別独立地为(C1-C4)烷基。
23.如权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，式(7)及式(8)中，
R1为甲基，
R2为三氟甲基，
R3为二氟甲基，
R4及R5为甲基。
CN202180086883.0A 2020-12-23 2021-12-22 砜衍生物的制造方法 Pending CN116761802A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2020/048082 WO2022137370A1 (ja) 2020-12-23 2020-12-23 スルホン誘導体の製造方法
JPPCT/JP2020/048082 2020-12-23
PCT/JP2021/047734 WO2022138781A1 (ja) 2020-12-23 2021-12-22 スルホン誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116761802A true CN116761802A (zh) 2023-09-15

Family

ID=82156962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180086883.0A Pending CN116761802A (zh) 2020-12-23 2021-12-22 砜衍生物的制造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240076292A1 (zh)
JP (1) JPWO2022138781A1 (zh)
CN (1) CN116761802A (zh)
AU (1) AU2021409077A1 (zh)
CA (1) CA3205398A1 (zh)
IL (1) IL303895A (zh)
MX (1) MX2023007563A (zh)
TW (1) TW202234997A (zh)
WO (2) WO2022137370A1 (zh)
ZA (1) ZA202306226B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117794925A (zh) * 2021-08-12 2024-03-29 Upl有限公司 砜吡草唑的制备方法
TW202334128A (zh) 2021-10-29 2023-09-01 日商組合化學工業股份有限公司 二硫化物化合物、多硫化物化合物及其用途
WO2023194957A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Upl Limited A process for preparation of 3-[5-(difluoromethoxy)-1- methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4- ylmethylsulfonyl]-4,5-dihydro-5,5-dimethyl-1,2-oxazole and its intermediates
WO2023248964A1 (ja) * 2022-06-21 2023-12-28 クミアイ化学工業株式会社 ハロ酢酸を用いたスルホン誘導体の製造方法
CN115850254B (zh) * 2022-12-20 2024-06-25 山东润博生物科技有限公司 一种砜吡草唑的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4465133B2 (ja) * 2001-02-08 2010-05-19 クミアイ化学工業株式会社 イソオキサゾリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
CN1995021B (zh) * 2002-08-01 2010-09-08 庵原化学工业株式会社 吡唑衍生物的生产方法
JP2005213168A (ja) * 2004-01-28 2005-08-11 Kumiai Chem Ind Co Ltd イソオキサゾリン−３−イル誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
JP2007246396A (ja) * 2004-04-28 2007-09-27 Ihara Chem Ind Co Ltd ５−ジフルオロメトキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法
TW201105416A (en) * 2009-08-14 2011-02-16 Univ Nat Taiwan Normal Organocatalyst
DK2504322T3 (da) * 2009-11-26 2014-06-16 Basf Se Fremgangsmåde til fremstilling af 5,5-disubstituerede 4,5-dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidinsalte
CN110511216B (zh) * 2018-05-22 2020-09-11 东莞市东阳光农药研发有限公司 异噁唑啉衍生物及其在农业中的应用
TWI826741B (zh) * 2019-10-31 2023-12-21 日商組合化學工業股份有限公司 除草劑及其中間體的製造方法
CN111574511A (zh) * 2020-06-28 2020-08-25 安徽久易农业股份有限公司 一种砜吡草唑的合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202306226B (en) 2024-02-28
US20240076292A1 (en) 2024-03-07
IL303895A (en) 2023-08-01
WO2022137370A1 (ja) 2022-06-30
TW202234997A (zh) 2022-09-16
CA3205398A1 (en) 2022-06-30
WO2022138781A1 (ja) 2022-06-30
MX2023007563A (es) 2023-09-04
JPWO2022138781A1 (zh) 2022-06-30
AU2021409077A1 (en) 2023-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116761802A (zh) 砜衍生物的制造方法
CN105541716A (zh) 吡唑衍生物的制造方法
JP6234471B2 (ja) スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
CN111491926B (zh) 5,5-二取代-4,5-二氢异噁唑的新型制造方法
US11845737B2 (en) Process for preparing a Cot inhibitor compound
TWI810284B (zh) 5,5-二取代-4,5-二氫異唑的製造方法
TW200417535A (en) Process for the preparation of phenylmalonic acid dinitriles
JP2017528522A (ja) ２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成
CN112041298A (zh) 芳香族腈化合物的制造方法
JP7565269B2 (ja) ジヒドロイソキサゾールの製造方法
TW202233569A (zh) 製備３—氟—５—（（（１Ｓ，２ａＲ）—１，３，３，４，４—五氟—２ａ—羥基—２，２ａ，３，４—四氫—１Ｈ—環戊［ｃｄ］茚—７—基）氧基）苯甲腈之方法
WO2023054702A1 (ja) アルデヒド化合物及びジヒドロイソキサゾール化合物の製造方法
JP6714785B2 (ja) 含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体
JP5140776B1 (ja) １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
WO2022191292A1 (ja) 除草剤としてのスルホン誘導体の製造方法
US11634382B2 (en) Process of preparing 3-fluoro-5(((1R,2aR)-3,3,4,4-tetrafluoro-1,2a-dihydroxy-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-cyclopenta[cd]inden-7-yl)-oxy)benzonitrile
RU2804686C2 (ru) СИНТЕЗ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОГИДРАЗИДА ИЛИ ЕГО МЕТИЛ-d3 ДЕЙТЕРИРОВАННОЙ ФОРМЫ
WO2023248964A1 (ja) ハロ酢酸を用いたスルホン誘導体の製造方法
GB2546336A (en) Intermediate compounds
WO2014133416A2 (ru) Замещенная (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновая кислота (варианты) и ее эфир, способ получения и применения
IL277812B1 (en) Process for the production of 6,2-dialkylphenyl acetic acids
KR20230138478A (ko) Tert-부틸 n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)아미노)-5-(디메틸카바모일)시클로헥실)카바메이트의제조 방법
KR20210106528A (ko) 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-카보하이드라지드 또는 이의 메틸-d3 중수소화 형태의 합성
JP2003183212A (ja) １−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination