CN105541716A - 吡唑衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吡唑衍生物的制造方法，具体来说，提供作为药物、农药的中间体有用的吡唑衍生物的新型制造方法、以及前述方法中的新型中间体化合物。一种下式所示的吡唑衍生物(6)的制造方法，使化合物(5)和氧化剂反应。(其中，R1、R2、R3、X1、X2和Z1与专利权利要求和说明书为相同含义。)

Description

吡唑衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为药物、农药的中间体有用的吡唑基酮衍生物和吡唑-4-羧酸衍生物等吡唑衍生物的新型制造方法、以及作为前述制造方法的中间体有用的新型化合物。
背景技术
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸为吡唑基烟酰苯胺(pyrazolylcarboxanilid)杀菌剂的制造中有用的中间体(例如参照专利文献1和2)。作为制造这些中间体的方法，已知有多种方法(例如参照非专利文献1)。作为将吡唑环的对应的4位取代基转化为羧基而得到羧酸的方法，通过将醛氧化为羧酸的方法来制造(例如参照专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报第03/070705号
专利文献2：国际公开公报第03/074491号
专利文献3：国际公开公报第09/000441号
非专利文献
非专利文献1：JournalofFluorineChemistry152(2013)2-11
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于，提供吡唑衍生物的新型且工业上有用的制造方法、作为前述制造方法的中间体的新型化合物和该新型化合物的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明者人等鉴于上述课题反复深入研究，结果完成了本发明。
本发明如以下所述：
[1]一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(5)所示的化合物和氧化剂反应。
(其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。)。
[2]一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(5)所示的化合物和氧化剂在碱的存在下反应，从而得到下式(6a)所示的化合物，并使该式(6a)所示的化合物和酸反应。
(其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
M为羧酸的抗衡阳离子。)。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R2上的取代基为不参与反应的非活性的基团或原子。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(3)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应，从而得到下式(5)所示的化合物，
[其中，
R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述为相同含义。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
Y1为氧原子或N+R7R8·A-(其中，R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基。或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。A-为抗衡阴离子。)。
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
[5]根据上述[4]所述的制造方法，其中，R9和R10上的取代基为选自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(Rc)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C＝O)RB、-CN和-CON(RB)(RC)组成的组(其中，RB、RC、RD分别独立地为氢原子或C1～8的烷基。XA为氟原子或氯原子。)。
[6]根据上述[1]所述的制造方法，其中，通过使下式(3)所示的化合物和下式(4)所示的化合物反应，从而得到式(5)所示的化合物。
[其中，
R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述为相同含义。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
Y1为氧原子或N+R7R8·A-(其中，R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基。或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。A-为抗衡阴离子。)。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
[7]一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应，从而得到下式(5)所示的化合物，并使该式(5)所示的化合物和氧化剂反应，
[其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]
[8]一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应从而得到下式(5)所示的化合物，使该式(5)所示的化合物和氧化剂在碱的存在下反应从而得到下式(6a)所示的化合物，使该式(6a)所示的化合物和酸反应。
[其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、杂环基或具有取代基的杂环基。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
[9]根据上述[8]所述的制造方法，其中，R9和R10上的取代基为选自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(Rc)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C＝O)RB、-CN和-CON(RB)(RC)组成的组(其中，RB、RC、RD分别独立地为氢原子或C1～8的烷基。XA为氟原子或氯原子。)。
[10]一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4)所示的化合物反应从而得到下式(5)所示的化合物，使该式(5)所示的化合物和氧化剂反应。
[其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
[11]根据上述[7]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(3a)所示的化合物和水反应从而得到下式(3b)所示的化合物，
(其中，R1、R2、R7、R8、RA、X1、X2和Z1与前述为相同含义。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。)。
[12]根据上述[4]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(1)所示的化合物和下式(2)所示的化合物反应从而得到式(3)所示的化合物，
(其中，
R1、R2、RA、X1、X2、Y1和Z1与前述为相同含义。
X3为卤原子。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。)。
[13]根据上述[1]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为次氯酸盐。
[14]根据上述[1]～13]中任一项所述的制造方法，其中，R1为氢原子。
[15]一种下式(5a)所示的化合物。
(其中，
R12为C1～8的烷基。
R13为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
X11和X12彼此独立地为氯原子或氟原子。
其中，不包括R12为甲基、R13为氮保护基、X11和X12为氟原子的化合物。)。
[16]根据上述[15]所述的化合物，其中，R12为甲基或乙基，R13为氢原子、甲基或乙基，且X11和X12为氟原子。
[17]一种下式(3c)所示的化合物。
[其中，
R12为C1～8的烷基。
R15和R16彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R15和R16任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。
X11和X12彼此独立地为氟原子或氯原子。
Y11为氧原子或N+R17R18·A-(其中，R17和R18彼此独立地为C1～8的烷基。或R17和R18任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。A-为抗衡阴离子。)。
波浪线表示NR15R16的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
[18]一种下式(3d)所示的化合物。
[其中，
R14为C1～2的烷基。
波浪线表示OR14的与双键相关的立体构型任选为E或Z。]。
发明的效果
根据本发明的制造方法，可以以工业上有利、且经济性优异的方法制造作为药物、农药的中间体有用的吡唑衍生物。即，本发明的制造方法中使用的基质、反应材料可以从操作性、获得容易的材料中选择，各反应中，由于也不使用特殊的反应装置、反应条件，因此适于作为工业上的制造方法。另外，本制造方法中的反应对于吡唑环的2个氮原子位置选择性地进行，可以以高收率、高选择率制造目标衍生物，因此使用该反应的本制造方法在经济性的方面也是优异的方法。
进而，本发明提供该制造方法中有用地使用的新型中间体。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[用语的定义]
本说明书中，使用“～”所表示的数值范围表示包含“～”前后所述的数值分别作为最小值和最大值的范围。
C1是指，碳数为1，其他表现也同样。
本发明中，“C1～8的烷基”是指碳数1～8的烷基，可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
“C1～8的卤代烷基”是指，前述烷基的氢原子的1个以上被卤原子取代而成的基团。作为卤原子，可以举出：溴原子、碘原子、氟原子和氯原子。作为该C1～8的卤代烷基，可以举出：溴甲基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基、6-溴己基、碘甲基、2-碘乙基、3-碘丙基、4-碘丁基、5-碘戊基、6-碘己基、氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基、三溴甲基、三氯甲基、三氟甲基等。
“C3～8的环烷基”是指碳数3～8的环烷基，可以举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。
“取代基”是公知的取代基，可以从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择。
“具有取代基的C3～8的环烷基”是指，前述环烷基的氢原子的1个以上被取代基取代而成的基团。作为该取代基，可以举出：从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择的、C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、芳基等。具有取代基的C3～8的环烷基的碳数包含取代基的碳数为3～8。作为具有取代基的C3～8的环烷基的例子，可以举出：2-甲基环丙基、1-甲基环戊基、4-甲基环己基等。
“C1～8的烷氧基”是指基RO-(此处，R为C1～8的烷基)，可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
“C3～8的环烷氧基”是指基RO-(此处，R为C3～8的环烷基)，可以举出：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳基”是指碳数6～18的芳香族烃的一价基团，可以举出：苯基、萘基、蒽基等。
“具有取代基的芳基”是指，前述芳基的氢原子的1个以上被取代基取代而成的基团。作为该取代基，可以举出：从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择的、C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、C3～8的环烷基、C3～8的环烷氧基、卤原子等。作为具有取代基的芳基的例子，可以举出：2-甲基苯基(邻甲苯基)、3-甲基苯基(间甲苯基)、4-甲基苯基(对甲苯基)、2,4-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。
“杂芳基”是指，包含选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少1个杂原子的、3～10元的1价芳香族杂环基，作为例子，可以举出：呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、咔唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、呋吖基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、氮杂卓基(azepinyl)、喹啉基、吲哚啉基、噌啉基、嘌呤基、羰基、邻二氮杂菲基、咪唑并嘧啶基等。
“具有取代基的杂芳基”是指，前述杂芳基的氢原子的1个以上被取代基取代而成的基团。作为该取代基，可以举出：从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择的、C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、C3～8的环烷基、C3～8的环烷氧基、卤原子、芳基等。
作为“具有取代基的烷基”中的取代基，可以举出：从不参与本发明的制造方法中的反应的基团中选择的、选自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(Rc)、-Si(RB)(Rc)(RD)3、-COORB、-(C＝O)RB、-CN和-CON(RB)(Rc)组成的组中的基团(其中，RB、Rc、RD分别独立地为氢原子或C1～12的烷基。XA为氟原子或氯原子。)。
R5和R6以及R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成的5～6元的杂环基是指，包含至少1个氮原子、根据情况包含选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少1个追加杂原子的、5～6元的1价饱和或不饱和的杂环基，作为5～6元的杂环基的例子，可以举出：吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基等。
“卤原子”是指碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。
氮保护基是指，通过本发明的制造方法中的各反应不开裂、且通过其他化学方法(例如，有机合成化学中一般使用的、氢解、水解、电分解、光分解那样的化学方法)开裂变成N-H的保护基。这样的保护基一般来说可以从已知作为氨基的保护基的公知乃至周知的保护基中选择。例如可以举出：根据“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(T.W.Greeneet.al,JohnWiley&Sons,inc.)等有机合成化学的参考书，对于本领域技术人员公知的、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰(Boc)基等烷基氨基甲酸酯系保护基；9-芴基甲基氧基羰(Fmoc)基等芳基烷基氨基甲酸酯系保护基；苯磺酰基、对甲苯磺酰(Ts)基等芳基磺酰胺系保护基；或甲酰胺基、乙酰胺基、三氟乙酰胺(TFA)基等酰胺系保护基。
“抗衡阴离子”优选选自由卤化物离子、氟氢阴离子((HF)nF-、其中，n表示整数。)、卤素含氧酸离子、无机酸离子和有机酸离子组成的组中的阴离子。作为卤化物离子的例子，可以举出：氟化物离子(F-)、氯化物离子(Cl-)、溴化物离子(Br-)或碘化物离子(I-)等。作为卤素含氧酸离子的例子，可以举出：次氯酸离子(ClO-)、亚氯酸离子(ClO2 -)、氯酸离子(ClO3 -)、高氯酸离子(ClO4 -)、次溴酸离子(BrO-)、亚溴酸离子(BrO2 -)、溴酸离子(BrO3 -)、高溴酸离子(BrO4 -)、次碘酸离子(IO-)、亚碘酸离子(IO2 -)、碘酸离子(IO3 -)、高碘酸离子(IO4 -)等。作为无机酸离子的例子，可以举出：氢氧化物离子、碳酸离子、硫酸离子、氢硫酸离子、磷酸离子、氢磷酸离子、二氢磷酸离子、硝酸离子、硼酸离子或四氟硼酸离子等。作为有机酸离子的例子，可以举出：乙酸离子、三氟乙酸离子、三氟甲磺酸离子或四苯基硼酸离子等。
[本发明的制造路线]
以下的方案1中示出本发明的制造路线的概要。以下，对于本发明的实施方式，对方案1的每个工序进行详细说明，本发明的实施方式中，可以分别独立地实施各工序，而且也可以连续地实施一部分或全部。连续地实施多个工序时，每个工序中，可以使反应停止后进行下一个工序，也可以不停止反应而进行下一个工序。另外，可以在工序结束后进行纯化，然后进行下一个工序，也可以不进行纯化而进行下一个工序。可以实施乃至任意地选择这些工序。另外，多个工序的反应可以在相同的反应容器中进行，也可以在不同的反应容器中进行。“化合物(n)”是指式(n)所示的化合物。
[方案1]
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基。
RA为OR4、NR5R6或SR4(其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基。R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基。或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。)。
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子。
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
Y1为氧原子或N+R7R8·A-(其中，R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基。或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。A-为抗衡阴离子。)。
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～C12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基、具有取代基的杂芳基。或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基。
另外，式(2)和(3)中的波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
[化合物(1)→化合物(3)的制造工序(工序1)]
化合物(3)可以通过使下式(1)所示的化合物和下式(2)所示的化合物反应而制造。以下，将由化合物(1)制造化合物(3)的工序称为工序1。
化合物(1)中，X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，优选为氟原子。
X3为卤原子，优选为氟原子或氯原子。
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，优选为氢原子或氟原子，最优选为氢原子。
最优选R1为氢原子、X1和X2均为氟原子的化合物(1)。
Y1为氧原子或N+R7R8·A-。Y1为氧原子的化合物(1)为下式(1a)所示的化合物。Y1为N+R7R8·A-的化合物(1)为下式(1b)所示的化合物。
R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基，或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。R7和R8优选为甲基或乙基，或R7和R8优选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
A-为抗衡阴离子，优选为氟化物离子、氯化物离子等卤化物离子或四氟硼酸阴离子(BF4 -)。
化合物(1)的Y1为氧原子的化合物(1a)已经被市售，例如2,2-二氟乙酰氯可以容易地获得市售品。另外，化合物(1a)可以由作为市售品的对应的羧酸(CR1X1X2COOH)基于公知的方法(例如，JournalofFluorineChemistry23(1983)383-388、日本专利第3632243号公报)而合成。
化合物(1)的Y1为N+R7R8·A-的化合物(1b)可以由作为市售品的对应的胺(CR1X1X2CX3 2NR7R8)和酸(酸变为抗衡阴离子源)基于公知的方法(例如，国际公开第2008-022777号公报)而制造。
化合物(1)可以在进行反应后的后处理后，用作工序(1)的起始化合物，可以进而进行纯化并高纯度化而使用。化合物(1)有受到水、空气、热等的影响而分解的可能性时，优选不进行纯化工序而用于工序(1)的反应。
工序1中的化合物(1)从更廉价且可以以短工序获得的方面出发，优选式(1)的Y1为氧原子的化合物(1a)。
工序1中使用的化合物(2)中，Z1为氢原子或C1～8的烷基，优选为氢原子或甲基。
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、芳基或杂芳基，优选为C1～8的烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
RA为OR4、NR5R6或SR4。RA为OR4的化合物(2)为下式(2a)所示的化合物。RA为NR5R6的化合物(2)为下式(2b)所示的化合物。
R4为C1～8的烷基或芳基，优选为甲基、乙基或苯基。
R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。R5和R6优选为氢原子、甲基或乙基，或R5和R6优选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。在工序1的反应前后，E/Z可以变化也可以不变化。
化合物(2)已经被市售，例如4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(化合物(2a)的例子)、1-(二甲基氨基)-1-丁烯-3-酮(化合物(2b)的例子)可以容易地获得市售品。另外，可以由市售的试剂基于公知的方法而制造。例如，对于化合物(2a)，可以根据US20080287421A1所述的方法而制造，对于化合物(2b)，可以根据CN101781222A所述的方法而制造。化合物(2)可以在反应后进行后处理，然后用作工序(2)的起始化合物，也可以进一步进行纯化并高纯度化而使用。
工序1中，对化合物(1)和化合物(2)的添加顺序没有特别限制。例如，通过反应生成酸性的副产物，化合物(2)分解的情况下，优选首先添加化合物(2)，接着添加化合物(1)。化合物(2)的用量没有特别限定，从经济性的观点出发，相对于化合物(1)1摩尔，优选为0.8～3.0摩尔，更优选为0.9～2.0摩尔，进一步优选为1.0～1.8摩尔。
化合物(1)和化合物(2)的反应中，由于生成酸性的副产物，因此，可以将其在补足的碱的存在下实施。作为碱，可以举出：氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、均三甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、包含乙基二异丙胺、三乙胺、三丁胺的三(C1～4烷基)胺等有机胺；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氟化钠、氟化钾等无机盐等。作为碱，从收率提高的方面出发，优选有机胺，进一步优选吡啶或三乙胺。
碱的用量相对于化合物(1)1摩尔，优选为0.8～5.0摩尔，更优选为0.9～4.0摩尔，进一步优选为1.0～2.0摩尔。需要说明的是，化合物(1)中包含酸性的杂质时，优选根据酸性杂质的摩尔数而增加碱的用量。上述情况下，碱的用量相对于化合物(1)1摩尔，优选为1.8～6.0摩尔，更优选为1.9～5.0摩尔，进一步优选为2.0～3.0摩尔。
化合物(1)和化合物(2)的反应也可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选从对反应非活性的溶剂中选择，可以根据反应温度、基质的溶解性等而适当选择。例如可以举出：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚系溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂、乙酸、丙酸等羧酸系溶剂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯系溶剂、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂、单氯苯、二氯苯等芳香族卤素系溶剂、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等脂肪族卤素系溶剂、乙腈、丙腈、苄腈等腈系溶剂等。溶剂可以仅为1种，也可以为2种以上的混合溶剂。溶剂从反应率的观点出发，优选使用芳香族烃系溶剂、脂肪族卤素系溶剂或腈系溶剂，进一步优选使用甲苯、二氯甲烷或乙腈。
溶剂的用量没有特别限制，相对于化合物(1)，优选为1～50倍量(重量基准)，更优选为2～10倍量(重量基准)。
对于工序1中的反应温度，优选将下限设为-80℃左右，上限以溶剂的沸点而适当调节，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为-30℃～120℃，更优选为-20℃～80℃，进一步优选为-20℃～25℃。反应时间可以根据基质、溶剂的量、种类和反应温度等而适当设定，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为5分钟～24小时，更优选为10分钟～6小时，进一步优选为30分钟～2小时。反应压力可以根据需要而适当设定，可以为加压、减压、大气压中的任意者，优选为大气压。反应气氛可以在根据需要适当选择的气氛中进行，为了防止化合物(1)的分解，优选氮气或氩气等非活性气体气氛下。
通过化合物(1)和化合物(2)的反应而生成的反应粗产物可以直接用于后续的反应，或者为了去除反应粗产物中所含的副产物(例如，卤化氢、卤化氢盐等)，也可以进行水洗、或固体盐的过滤除去等。另外，也可以进一步从反应粗产物纯化化合物(3)并进行分离。作为纯化方法，可以采用对于本领域技术人员来说公知乃至周知的方法即溶剂提取、蒸馏、升华、晶析、硅胶柱色谱法、制备薄层色谱法、制备液相色谱法、溶剂清洗等方法。
纯化方法中使用的溶剂优选从化合物(3)不分解的溶剂中选择，可以举出：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚等芳香族系溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂和甲基异丁基酮等酮系溶剂、水等。
纯化方法中使用的溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。作为该溶剂，它们之中，优选卤素系溶剂、醚系溶剂，特别优选二氯甲烷、叔丁基甲基醚。
[由化合物(3a)制造化合物(3b)的制造工序(工序1-i)]
作为前述方法以外的化合物(3)的制造方法，还包括如下方法：使式(3)的Y1为N+R7R8·A-的下式(3a)所示的化合物在酸性条件、碱性条件或中性条件与水反应，来制造式(3)的Y1为氧原子的化合物(3b)。以下，将由化合物(3a)制造化合物(3b)的工序称为工序1-i。对于原料化合物的获得容易性、价格、工序1的反应收率，Y1为氧原子时变低的情况等下可以采用工序1-i。
R1、R2、R7、R8、RA、X1、X2和Z1的定义和优选方案与前述为相同含义。
工序1-i在酸性条件、碱性条件下进行时，例如可以通过与反应的水一起使酸或碱并存而实施。在酸性条件或碱性条件下进行反应时，化合物(3a)、水、和酸或碱的混合顺序只要化合物(3a)不分解就没有特别限定。例如，可以以酸性或碱性的水溶液的形式与化合物(3a)混合，也可以在化合物(3a)和水的混合液中添加酸或碱。酸或碱的添加可以为一并添加、依次添加、连续添加中的任一者。作为酸，可以举出：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸等。作为碱，可以举出：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等无机碱、三乙胺、吡啶等有机碱等。酸、碱的用量相对于化合物(3a)1摩尔，优选为0.8～5.0摩尔，更优选为0.9～4.0摩尔，进一步优选为1.0～2.0摩尔。水的用量没有特别限制，相对于化合物(3a)，优选为0.5～20倍量(重量基准)，进一步优选为0.8～5倍量(重量基准)。
工序1-i可以在酸性条件、中性条件、碱性条件下进行，优选在碱性条件下进行。
化合物(3a)和水的反应也可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选从对反应非活性的溶剂中选择，可以根据反应温度、基质的溶解性等而适当选择。例如可以使用：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚系溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂、乙酸、丙酸等羧酸系溶剂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯系溶剂、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂、单氯苯、二氯苯等芳香族卤素系溶剂、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等脂肪族卤素系溶剂、乙腈、丙腈、苄腈等腈系溶剂等或这些溶剂和水的混合溶剂。溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。使用有机溶剂和水的混合溶剂时，反应液可以为单相系也可以为有机相-水相的2相系。从反应率的观点出发，优选使用芳香族烃系溶剂、脂肪族卤素系溶剂或腈系溶剂，进一步优选使用甲苯、二氯甲烷或乙腈。
溶剂的用量没有特别限制，相对于化合物(3)，优选为1～50倍量(重量基准)，更优选为2～10倍量(重量基准)。
工序1-i中的反应温度优选将下限设为-50℃左右，上限为室温(25℃)，从反应速度和反应效率的观点出发，更优选为-20℃～0℃。反应时间可以根据基质、溶剂的量、种类和反应温度等而适当设定，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为5分钟～12小时，更优选为30分钟～6小时。通过工序1-i，可以效率良好地由化合物(3a)制造式(3)的Y1为氧原子的化合物(3b)。
[工序2：由化合物(3)制造化合物(5)的制造工序(工序2)]
接着，可以使下式(3)所示的化合物和下式(4a)所示的化合物或下式(4b)所示的化合物反应而制造化合物(5)。需要说明的是，将下式(4a)所示的化合物称为化合物(4)或化合物(4a)。以下，将由化合物(3)制造化合物(5)的工序称为工序2。
化合物(3)中，R1、R2、RA、X1、X2、Y1和Z1与前述工序1为相同含义。
工序2中的化合物(3)优选使用式(3)的Y1为氧原子的化合物(3b)。使用化合物(3b)时，与使用化合物(3a)的情况相比，有环化反应中的副产物的生成被抑制、收率变高的优点。化合物(3b)可以按照上述工序1或工序1-i合成。
工序2的化合物(4a)中，R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基等，优选为甲基、乙基。作为化合物(4a)的具体例，可以举出：肼(R3为氢原子的化合物)、甲基肼(R3为甲基的化合物)、乙基肼(R3为乙基的化合物)等。它们的市售品可以容易获得。化合物(4a)也可以使用水合物、水溶液。例如也可以使用肼一水合物、甲基肼40％水溶液。
工序2的化合物(4b)中，R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基。
化合物(4b)中，R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基等，优选为甲基、乙基。作为R9和R10，可以举出：氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苯基、R9和R10彼此连接而成的环戊基、R9和R10彼此连接而成的环己基，优选氢原子、甲基、乙基、R9和R10彼此连接而成的环戊基、R9和R10彼此连接而成的环己基。
作为化合物(4b)的具体例，可以举出：R3为甲基、R9和R10均为甲基的化合物；R3为甲基、R9和R10彼此连接而形成环己基的化合物；R3为甲基、R9为甲基、R10为乙基的化合物；R3为甲基、R9为氢原子、R10为苯基的化合物；R3为甲基、R9为甲基、R10为叔丁基的化合物。
化合物(4b)可以利用公知的方法合成，例如可以利用日本特表2011-513446号公报所述的方法合成。
对工序2中的化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的添加顺序没有特别限制。化合物(4a)和化合物(4b)可以分别单独使用也可以组合使用。组合使用时的比例没有特别限定。化合物(4a)或化合物(4b)的用量没有特别限定，从经济性的观点出发，相对于化合物(3)1摩尔，优选为0.8～3.0摩尔，更优选为0.9～2.0摩尔，进一步优选为1.0～1.8摩尔，特别优选为1.1～1.5摩尔。组合使用化合物(4a)和化合物(4b)时的总量相对于化合物(3)1摩尔，优选为0.8～3.0摩尔，更优选为0.9～2.0摩尔，进一步优选为1.0～1.8摩尔，特别优选为1.1～1.5摩尔。
化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的反应也可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选从对反应非活性的溶剂中选择，可以根据反应温度、基质的溶解性等而适当选择。例如可以使用：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸、丙酸等羧酸系溶剂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯系溶剂、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂、单氯苯、二氯苯等芳香族卤素系溶剂、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等脂肪族卤素系溶剂、乙腈、丙腈、苄腈等腈系溶剂等或这些溶剂和水的混合溶剂。溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。使用有机溶剂和水的混合溶剂时，反应液可以为单相系也可以为有机相-水相的2相系。从反应率的观点出发，优选使用脂肪族卤素系溶剂或腈系溶剂，进一步优选使用二氯甲烷或乙腈。
溶剂的用量没有特别限制，相对于化合物(3)，优选为1～50倍量(重量基准)，更优选为2～10倍量(重量基准)。
工序2中的反应温度优选将下限设为-30℃左右，上限以溶剂的沸点而适当调节，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为-30℃～80℃，进一步优选为-20℃～室温(约25℃)。反应时间可以根据基质、溶剂的量、种类和反应温度等而适当设定，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为5分钟～24小时，更优选为10分钟～8小时，进一步优选为30分钟～4小时。反应压力可以根据需要而适当设定，可以为加压、减压、大气压中的任一者，优选为大气压。反应气氛可以在根据需要而适当选择的气氛下进行，优选在空气中、或氮气或氩气等非活性气体气氛下。
可以预测，工序2的反应中与化合物(5)一起在理论上生成取代基的取代位置不同的位置异构体。该位置异构体是指，与化合物(5)在吡唑环上键合的取代基的种类为相同、但取代位置不同的化合物，可以举出：下式所示的化合物(5-imp1)、下式所示的化合物(5-imp2)。
其中，R1、R2、R3、X1、X2和Z1与化合物(5)中的定义为相同含义。
然而，本发明的制造方法的工序2的反应可以超过预测地以高选择率进行。由此，工序2中，以高收率得到目标化合物(5)。通常情况下，位置异构体量相对于化合物(5)和位置异构体的总量优选为小于5摩尔％，特别优选为小于3摩尔％。
化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的反应也可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以举出有机碱，可以举出：三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁基二甲基胺或乙基二环己基胺等非环状叔胺；N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶等环状叔胺；二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)等二环式胺；无机碱；等。
作为无机碱的例子，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等碱金属和碱土金属氢氧化物；氧化锂、氧化钠、氧化钙、氧化镁等碱金属和碱土金属氧化物；碳酸锂、碳酸钙等碱金属和碱土金属碳酸盐；重碳酸钠、重碳酸钾等碱金属重碳酸盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等碱金属和碱土金属氢化物；酰胺锂、酰胺钠或酰胺钾等碱金属酰胺；等。
作为碱，优选为无机碱，特别优选为碱金属或碱土金属碱、碱金属氢氧化物、或碱土金属氢氧化物，从获得的容易性的观点出发，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾。
化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的反应中使用碱时的碱的量没有特别限定，相对于化合物(3)的1摩尔，优选为0.001～10摩尔，更优选为0.1～5摩尔，进一步优选为0.2～2摩尔。
化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的反应中存在碱时，化合物(5-imp1)、化合物(5-imp2)等副产物的生成被抑制，可以以高收率、高选择率得到化合物(5)。
通过化合物(3)和化合物(4a)或化合物(4b)的反应生成的反应粗产物可以直接用于后续的反应，或者可以从反应粗产物中纯化化合物(5)并分离。作为纯化方法，可以采用：对于本领域技术人员来说公知乃至周知的方法即溶剂提取、蒸馏、升华、晶析、硅胶柱色谱法、制备薄层色谱法、制备液相色谱法、利用溶剂的清洗等方法。
纯化中使用的溶剂优选从对反应产物的稳定性、回收率尽量不造成影响的溶剂中选择，可以举出：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚等芳香族系溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；甲基异丁基酮等酮系溶剂；水等。
纯化中使用的溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。作为溶剂，优选酯系溶剂、烃系溶剂、水或它们的混合溶剂，特别优选庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、水和脂肪族烃系溶剂的组合等。
[由化合物(5)制造化合物(6)的制造工序(工序3)]
化合物(6)可以通过使下式(5)所示的化合物和氧化剂反应而制造。以下，将由化合物(5)制造化合物(6)的工序称为工序3。工序3的反应的概念可以用下式表示。可以认为，在碱性条件下使其反应时，化合物(5)经由化合物(6a)而变为化合物(6)。
化合物(5)中，R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述工序1为相同含义。化合物(6a)中，R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述工序1为相同含义，M表示羧酸的抗衡阳离子，例如可以举出：Na+、K+、1/2Ca2+、NH4 +等。
作为工序3中使用的氧化剂，没有特别限制，可以优选举出：卤素(氯、溴、碘)、卤素的含氧酸和其盐(次氯酸和其盐、次溴酸和其盐、亚氯酸和其盐、氯酸和其盐、碘酸和其盐、高碘酸和其盐等)、过氧化物(过氧化氢等)、氧分子、臭氧等。作为含氧酸盐的抗衡阳离子，可以举出：钠、钾、钙、铵等。
作为氧化剂，优选包含氯的氧化剂，特别优选次氯酸和其盐。
氧化反应可以为酸性条件、中性条件、碱性条件，均可。例如，作为氧化剂，使用碱性的氧化剂的情况、或在碱的存在下进行氧化反应的情况下，由化合物(5)生成作为羧酸盐的化合物(6a)，接着与酸反应，从而转化为化合物(6)。
在碱性条件下进行反应的方法中，氧化剂中使用次氯酸盐时，通常，次氯酸盐以碱性的水溶液的形式被市售，随着反应的进行，生成碱性的化合物，因此反应体系变为碱性。另外，次氯酸和其盐可以通过使氯与氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液反应而制备。
对化合物(5)和氧化剂的添加顺序没有特别限制。工序3中使用的氧化剂的量没有特别限制，相对于化合物(5)1摩尔，优选为1～10摩尔。
化合物(5)和氧化剂的反应也可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选从对反应非活性的溶剂中选择，可以根据反应温度、基质的溶解性等而适当选择。例如可以使用：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚系溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸、丙酸等羧酸系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂；单氯苯、二氯苯等芳香族卤素系溶剂；己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等脂肪族卤素系溶剂；乙腈、丙腈、苄腈等腈系溶剂；水。溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。作为溶剂，优选醚系溶剂、脂肪族卤素系溶剂、水，特别优选四氢呋喃、二氧杂环己烷、氯仿、四氯化碳和水。从成本和反应后的分离纯化操作的简便性的方面，最优选的溶剂为水。
溶剂的用量没有特别限制，相对于化合物(5)，优选为1～50倍量(重量基准)，更优选为2～10倍量(重量基准)。
工序3中的反应温度优选将下限设为-30℃、优选设为0℃，上限以溶剂的沸点而适当调节，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为-20～120℃，进一步优选为10～70℃。反应时间可以根据基质、氧化剂和溶剂的量、种类和反应温度等而适当设定，从反应速度和反应效率的观点出发，优选为5分钟～24小时，更优选为10分钟～8小时，进一步优选为30分钟～4小时。反应压力可以根据需要而适当设定，可以为加压、减压、大气压中的任一者，优选为大气压。反应气氛可以在根据需要而适当选择的气氛下进行，优选在空气中、或氮气或氩气等非活性气体气氛下。
作为制造化合物(6)的方法，优选在碱的存在下进行化合物(5)和氧化剂的反应，得到化合物(6a)，然后在反应体系中添加酸，从而将化合物(6a)转化为化合物(6)，由此得到化合物(6)。
作为酸的种类，优选对使羧酸生成而具有充分的酸性度的酸，例如优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。
对于酸的用量，只要为酸性化后的体系的pH为对将化合物(6a)转化为化合物(6)充分的量即可，优选为将体系的pH设为5以下、优选将体系的pH设为3以下的量。
通过上述方法以游离的羧酸的形式得到的化合物(6)即使不进行纯化也为充分高纯度，也可以通过水等的溶剂清洗进一步进行高纯度。
也可以由通过化合物(5)和氧化剂的反应生成的反应粗产物纯化化合物(6)并分离。作为纯化方法，可以采用：对于本领域技术人员来说公知乃至周知的方法即溶剂提取、蒸馏、升华、晶析、硅胶柱色谱法、制备薄层色谱法、制备液相色谱法、溶剂清洗等方法。
纯化中使用的溶剂优选从化合物(6)不分解的溶剂中选择，可以举出：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚等芳香族系溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；和甲基异丁基酮等酮系溶剂、水等。溶剂可以仅为1种也可以为2种以上的混合溶剂。作为溶剂清洗中使用的溶剂，优选水。
[中间体化合物]
化合物(3)和化合物(4)的反应所生成的化合物(5)中，下式(5a)所示的化合物为新型且有用的化合物。即，本发明提供新型的下式(5a)所示的化合物。
R12为C1～8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R13为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，优选为氢原子、甲基或乙基，更优选为甲基。
X11和X12彼此独立地为氯原子或氟原子，优选为氟原子。
其中，化合物(5a)中，不包括R12为甲基、R13为氮保护基、X11和X12为氟原子的化合物。
化合物(5a)的具体例可以举出下述化合物。
1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙酮、
1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丁酮、
1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1-丙酮、
1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮、
1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙酮、
1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丁酮。
1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1-丙酮。
化合物(1)和化合物(2)的反应所生成的化合物(3)中，下式(3c)所示的化合物为新型且有用的化合物。即，本发明提供新型的下式(3c)所示的化合物。
化合物(3c)中，R12为C1～8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基或乙基。
R15和R16彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R15和R16任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。R15和R16优选为甲基或乙基，或R15和R16优选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
X11和X12彼此独立地为氟原子或氯原子，优选为氟原子。
Y11为氧原子或N+R17R18·A-，优选为氧原子。R17和R18彼此独立地为C1～8的烷基，或R17和R18任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基。R17和R18优选为甲基或乙基，或R17和R18优选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
A-为抗衡阴离子，优选为氟化物离子、氯化物离子等卤化物离子或四氟硼酸离子(BF4-)。
另外，式(3c)中的波浪线表示NR15R16的与双键有关的立体构型任选为E或Z。
化合物(3c)的具体例可以举出下述化合物。
化合物(1)和化合物(2)的反应所生成的化合物(3)中，下式(3d)所示的化合物为新型且有用的化合物。即，本发明提供新型的下式(3d)所示的化合物。
化合物(3d)中，R14为C1～2的烷基，即乙基或甲基。
式(3d)中的波浪线表示OR14的与双键有关的立体构型任选为E或Z。
化合物(3d)的具体例可以举出下述化合物。
化合物(3c)、化合物(3d)和化合物(5a)为对本发明的制造方法有用的中间体化合物。由这些中间体得到的4-酮吡唑衍生物和吡唑-4-羧酸衍生物进而作为药物、农药的中间体是有用的。另外，化合物(3c)、化合物(3d)和化合物(5a)可以由廉价的原料容易获得，且操作性也容易，因此，使用这些中间体的制造方法在工业上也优异。
实施例
以下，根据实施例说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。“化合物n”是指式(n)所示的化合物。
实施例、比较例的分析中使用的NMR为日本电子株式会社制造的JNM-ECP400(400MHz)，1HNMR中，将四甲基硅烷作为0PPM，19FNMR中，将C6F6作为-162PPM的基准值。HPLC使用Agilent制造的1260LC、1200LC和株式会社岛津制作所制造的LC-20。实施例中所述的收率(％)的单位为摩尔％。反应试剂的浓度的单位为重量浓度(wt％)。
[实施例1]
利用二氟乙酰氟(1a-1)和化合物(2b-1)反应的化合物(3b-1)的合成
在氮气气氛下，将化合物(2b-1)17.6g(140.0mmol)和三乙胺57.5g(567.9mmol)的二氯甲烷200ml溶液冰冷，添加二氟乙酰氟(1a-1)13.7g(140.0mmol)。在室温(25℃)下搅拌1小时后进行冰冷，用自来水100ml进行骤冷(quench)、分液。将水相用二氯甲烷100ml提取1次后，合并有机相，将粗液用GC定量，结果确认了化合物(3b-1)以化合物(2b-1)基准计、以收率96％生成。
1HNMR(CD3OD)δ＝2.28(s，3H)，2.80(s，3H)，3.30(S，3H)，6.49(t，1H)，8.04(s，1H).
19FNMR(CD3OD)δ＝-123.6(d，2F).
[实施例2]
利用化合物(3b-1)和甲基肼反应的化合物(5-1)的合成
在氮气气氛下，在40％甲基肼水溶液4.0g(34.5mmol)中加入二氯甲烷15ml，冷却至-20℃。缓慢滴加利用前述方法得到的化合物(3b-1)6.0g(31.4mmol)的二氯甲烷15ml溶液，在-20℃下搅拌2小时，然后加入水30ml骤冷。将反应液分液，然后将水相用二氯甲烷15ml提取2次，合并有机相，用饱和食盐水15ml清洗。将有机相用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除。将所得生成粗体用NMR、HPLC分析，结果化合物(5-1)的收率为86％。化合物(5-1)的位置异构体即化合物(5-imp1-1)为2％的痕量、化合物(5-imp2-1)为小于1％的痕量。
化合物(5-1)
1HNMR(氘代丙酮)δ＝2.41(s，3H)，3.99(s，3H)，7.17(t，1H)，8.41(s，1H).
19FNMR(氘代丙酮)δ＝-113.8(d，2F).
化合物(5a-1)
19FNMR(氘代丙酮)δ＝-114.4(d，2F).
[实施例2-2]
利用使二氟乙酰氟(1a-1)进行同一反应器中的连续反应(单罐法)的化合物(5-1)的合成
在氮气气氛下，将化合物(2b-1)50.0g(97.6wt％纯度、431.3mmol)和三乙胺109.1g(1078.1mmol)的二氯甲烷250mL溶液冰冷，在不分离的情况下添加由乙基-1,1,2,2-四氟乙基醚合成的二氟乙酰氟(1a-1)67.64g(690.1mmol)。在25℃下搅拌20分钟，然后将所得粗液(整体534.8g)的一部分直接用于下一个工序。将粗液用NMR定量，结果确认了化合物(3b-1)以化合物(2b-1)基准计、以收率96.3％生成。
在氮气气氛下，在40％甲基肼水溶液2.01g(17.3mmol)中加入二氯甲烷7.5mL，冷却至-20℃。缓慢滴加利用上述方法得到的粗液的一部分27.6g(含有化合物(3b-1)15.7mmol)，在-20℃下搅拌2小时，然后进一步加入40％甲基肼水溶液1.28g(11.0mmol)，在-20℃下搅拌3小时。加入水8mL骤冷，将反应液分液，然后将水相用二氯甲烷5mL提取2次。合并有机相，然后将溶剂在减压下蒸馏去除，得到目标化合物(5-1)。
[实施例3]
利用使用NaOCl的化合物(5-1)的氧化的化合物(6-1)的合成
在空气气氛下，在室温(25℃)下，在氢氧化钠0.72g(18.0mmol)、8％次氯酸钠水溶液16.2g(17.5mmol)溶液中添加由前述[实施例2]的方法得到的化合物(5-1)1.01g(5.7mmol)，在70℃下搅拌2小时。将反应液冰冷，然后加入饱和亚硫酸钠水溶液5ml并骤冷，在水相中加入浓盐酸33g，用乙酸异丙酯30ml提取2次。将溶剂在减压下蒸馏去除。将所得生成粗体用HPLC分析，结果化合物(6-1)的收率为98％。
1HNMR(CD3OD)δ＝3.95(s，3H)，7.13(t，1H)，8.15(s，1H).
19FNMR(CD3OD)δ＝-114.2(d，2F).
[实施例3-2]
利用化合物(5-1)的氧化的化合物(6-1)的合成
在空气气氛下，在20℃下，在14％次氯酸钠水溶液18.2g(34.4mmol、pH11)溶液中添加由前述[实施例2]的方法得到的化合物(5-1)2.01g(11.5mmol)。在20℃下搅拌2小时，然后进行冰冷，加入氯仿10mL，进行分液。将所得水相冰冷，然后加入饱和亚硫酸钠水溶液5ml进行骤冷，加入35％盐酸2.5g，使体系为酸性(pH＝1)，结果化合物(6-1)析出。在0℃下搅拌1小时，然后在减压下进行过滤，将所得纯化粗体水洗。将溶剂在减压下蒸馏去除，得到化合物(6-1)。收率为97％，HPLC纯度为99.9％。
1HNMR(CD3OD)δ＝3.95(s，3H)，7.13(t，1H)，8.15(s，1H).
19FNMR(CD3OD)δ＝-114.2(d，2F).
[实施例4]
利用使用由氯气和氢氧化钠在体系中产生的NaOCl的化合物(5-1)的氧化的化合物(6-1)的合成
在空气气氛下，使由前述[实施例2]的方法得到的化合物(5-1)1.85g(10.6mmol)悬浮于20重量％氢氧化钠水溶液92g(459mmol)，在室温(25℃)下加入氯气3.1g(43.1mmol)。将反应液冰冷，然后加入饱和亚硫酸钠水溶液并骤冷，在水相中加入浓盐酸，用二氯甲烷40ml提取2次。将溶剂在减压下蒸馏去除。将所得生成粗体用HPLC分析，结果化合物(6-1)的收率为89％。
1HNMR(CD3OD)δ＝3.95(s，3H)，7.13(t，1H)，8.15(s，1H).
19FNMR(CD3OD)δ＝-114.2(d，2F).
[实施例5]
利用1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙烷胺(TFEDMA)、BF3和化合物(2b-1)反应的氮鎓四氟硼酸盐(ビナミニジウム塩，vinamidiniumsalt)(3a-1)的合成
在氮气气氛下，将BF3的19％乙腈溶液38.9g(108.6mmol)冰冷，缓慢添加TFEDMA16.2g(110.2mmol)。添加作为19FNMR的内标的六氟苯1.1g(5.7mmol)，然后升温至室温(25℃)，在室温(25℃)下搅拌1小时，然后将反应液冰冷，缓慢添加将化合物(2b-1)12.3g(109.7mmol)溶解于脱水乙腈16ml的溶液。化合物(2b-1)添加结束后，升温至室温(25℃)，搅拌2小时，取样反应液，用19FNMR进行分析，结果以83％的收率生成氮鎓四氟硼酸盐(3a-1)。反应液80.0g中，分成20.0g小份，在减压下蒸馏去除，结果可以得到褐色的油状物质9.3g。
19FNMR(乙腈)δ＝-119.0(d，2F).
[实施例6]
利用氮鎓四氟硼酸盐和甲基肼反应的化合物(5-1)的合成
在氮气气氛下，将BF3的19％乙腈溶液9.3g(27.3mmol)冰冷，缓慢添加TFEDMA4.0g(27.28mmol)。升温至室温(25℃)，在室温(25℃)下搅拌1小时，然后将反应液冰冷，缓慢添加化合物(2b-1)3.1g(27.4mmol)。化合物(2b-1)添加结束后，升温至室温(25℃)，搅拌3小时，冰冷，缓慢添加甲基肼1.5g(32.6mmol)的乙腈3ml溶液。升温至室温(25℃)，搅拌64小时后，冰冷，用饱和碳酸氢钠水溶液10ml骤冷，分液。将水相用乙酸乙酯5ml提取2次，然后合并有机相，用饱和食盐水10ml清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏去除。将所得粗产物用柱色谱法(展开溶剂：己烷、乙酸乙酯)纯化，结果以21％的收率得到化合物(5-1)。
化合物(5-1)
1HNMR(氘代丙酮)δ＝2.41(s，3H)，3.99(s，3H)，7.17(t，1H)，8.41(s，1H).
19FNMR(氘代丙酮)δ＝-113.8(d，2F).
[实施例7]
利用氮鎓四氟硼酸盐(3a-1)的水解的化合物(3b-1)的合成
在氮气气氛下，将实施例4中得到的氮鎓四氟硼酸盐(3a-1)9.3g(基于定量的物质量22.8mmol)溶解于脱水二氯甲烷20ml，冰冷。缓慢添加10％氢氧化钠水溶液11.0g(27.5mmol)，在冰冷下搅拌1小时，然后分液，将水相用二氯甲烷10ml提取2次。合并有机相，用饱和食盐水20ml清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏去除。将所得粗产物用柱色谱法(展开溶剂：己烷、乙酸乙酯、甲醇)纯化，结果以66％的收率得到化合物(3b-1)。
1HNMR(CD3OD)δ＝2.28(s，3H)，2.80(s，3H)，3.30(S，3H)，6.49(t，1H)、8.04(s，1H).
19FNMR(CD3OD)δ＝-123.6(d，2F).

Claims (18)

1.一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(5)所示的化合物和氧化剂反应，
其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，
Z1为氢原子或C1～8的烷基。
2.一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(5)所示的化合物和氧化剂在碱的存在下反应，从而得到下式(6a)所示的化合物，并使该式(6a)所示的化合物和酸反应，
其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，
Z1为氢原子或C1～8的烷基，
M为羧酸的抗衡阳离子。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R2上的取代基为不参与反应的非活性的基团或原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(3)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应，从而得到下式(5)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述为相同含义，
RA为OR4、NR5R6或SR4，其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
Y1为氧原子或N+R7R8·A-，其中，R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基，或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，A-为抗衡阴离子，
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其中，R9和R10上的取代基为选自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(Rc)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C＝O)RB、-CN和-CON(RB)(RC)组成的组，其中，RB、RC、RD分别独立地为氢原子或C1～8的烷基，XA为氟原子或氯原子。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，通过使下式(3)所示的化合物和下式(4)所示的化合物反应，从而得到式(5)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、X1、X2和Z1与前述为相同含义，
RA为OR4、NR5R6或SR4，其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
Y1为氧原子或N+R7R8·A-，其中，R7和R8彼此独立地为C1～8的烷基，或R7和R8任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，A-为抗衡阴离子，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
7.一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应，从而得到下式(5)所示的化合物，并使该式(5)所示的化合物和氧化剂反应，
其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，
Z1为氢原子或C1～8的烷基，
RA为OR4、NR5R6或SR4，其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
8.一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4a)或(4b)所示的化合物反应从而得到下式(5)所示的化合物，使该式(5)所示的化合物和氧化剂在碱的存在下反应从而得到下式(6a)所示的化合物，使该式(6a)所示的化合物和酸反应，
其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，
Z1为氢原子或C1～8的烷基，
RA为OR4、NR5R6或SR4，其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
R9和R10彼此独立地为氢原子、C1～12的烷基、具有取代基的C1～C12的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
或R9和R10任选彼此连接而形成3～8元的环烷基、具有取代基的3～8元环的环烷基、3～8元环的杂环基或具有取代基的3～8元环的杂环基，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，R9和R10上的取代基为选自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(Rc)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C＝O)RB、-CN和-CON(RB)(RC)组成的组，其中，RB、RC、RD分别独立地为氢原子或C1～8的烷基，XA为氟原子或氯原子。
10.一种下式(6)所示的吡唑衍生物的制造方法，其特征在于，使下式(3b)所示的化合物和下式(4)所示的化合物反应从而得到下式(5)所示的化合物，使该式(5)所示的化合物和氧化剂反应，
其中，
R1为氢原子、卤原子或C1～8的卤代烷基，
R2为C1～8的烷基、C3～8的环烷基、具有取代基的C3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
R3为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X1和X2彼此独立地为氟原子或氯原子，
Z1为氢原子或C1～8的烷基，
RA为OR4、NR5R6或SR4，其中，R4为C1～8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5和R6彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R5和R6任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
11.根据权利要求7～10中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(3a)所示的化合物和水反应从而得到下式(3b)所示的化合物，
其中，R1、R2、R7、R8、RA、X1、X2和Z1与前述为相同含义，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
12.根据权利要求4～11中任一项所述的制造方法，其中，通过使下式(1)所示的化合物和下式(2)所示的化合物反应从而得到式(3)所示的化合物，
其中，
R1、R2、RA、X1、X2、Y1和Z1与前述为相同含义，
X3为卤原子，
波浪线表示Z1和RA的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为次氯酸盐。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其中，R1为氢原子。
15.一种下式(5a)所示的化合物，
其中，
R12为C1～8的烷基，
R13为氢原子、C1～8的烷基或氮保护基，
X11和X12彼此独立地为氯原子或氟原子，
其中，不包括R12为甲基、R13为氮保护基、X11和X12为氟原子的化合物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R12为甲基或乙基，R13为氢原子、甲基或乙基，且X11和X12为氟原子。
17.一种下式(3c)所示的化合物，
其中，
R12为C1～8的烷基，
R15和R16彼此独立地为氢原子或C1～8的烷基，或R15和R16任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，
X11和X12彼此独立地为氟原子或氯原子，
Y11为氧原子或N+R17R18·A-，其中，R17和R18彼此独立地为C1～8的烷基，或R17和R18任选彼此连接而与它们所键合的氮原子一起形成5～6元的杂环基，A-为抗衡阴离子，
波浪线表示NR15R16的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
18.一种下式(3d)所示的化合物，
其中，
R14为C1～2的烷基，
波浪线表示OR14的与双键相关的立体构型任选为E或Z。
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