KR101982952B1 - 피라졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피라졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101982952B1
KR101982952B1 KR1020177019062A KR20177019062A KR101982952B1 KR 101982952 B1 KR101982952 B1 KR 101982952B1 KR 1020177019062 A KR1020177019062 A KR 1020177019062A KR 20177019062 A KR20177019062 A KR 20177019062A KR 101982952 B1 KR101982952 B1 KR 101982952B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
carbon atoms
atom
reaction
Prior art date
Application number
KR1020177019062A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170090500A (ko
Inventor
유이치로 이시바시
요우스케 오치
노리아키 미야케
유스케 야마자키
쇼타 시미즈
Original Assignee
에이지씨 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이지씨 가부시키가이샤 filed Critical 에이지씨 가부시키가이샤
Publication of KR20170090500A publication Critical patent/KR20170090500A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101982952B1 publication Critical patent/KR101982952B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 의약이나 농약의 중간체로서 유용한 피라졸 유도체의 신규 제조 방법, 그리고 상기 방법에 있어서의 신규인 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은, 화합물 (5) 와 산화제를 반응시키는, 피라졸 유도체 (6) 의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112017065629257-pct00074

(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 Z1 은, 청구의 범위 및 명세서와 동일한 의미이다.)

Description

피라졸 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약이나 농약의 중간체로서 유용한 피라졸릴케톤 유도체 및 피라졸-4-카르복실산 유도체 등의 피라졸 유도체의 신규 제조 방법, 그리고 상기 제조 방법의 중간체로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산은, 피라졸릴카르복사닐리드 살균제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 2 참조). 이들 중간체를 제조하는 방법으로는, 복수의 방법이 알려져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조). 피라졸 고리의 4 위치의 치환기를 카르복실기로 변환하여 카르복실산을 얻는 방법으로는, 알데히드를 카르복실산으로 산화하는 방법이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 3 참조).
국제 공개공보 제03/070705호 국제 공개공보 제03/074491호 국제 공개공보 제2009/000441호
Journal of Fluorine Chemistry 152 (2013) 2-11
본 발명은, 피라졸 유도체의 신규 또한 공업적으로 유용한 제조 방법, 상기 제조 방법의 중간체인 신규 화합물, 및 그 신규 화합물의 제조 방법의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 검토를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 이하와 같다：
[1] 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 1]
Figure 112017065629257-pct00001
(식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.).
[2] 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 염기성 조건하에 반응시킨 후, 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 2]
Figure 112017065629257-pct00002
(식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.).
[3] 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 3]
Figure 112017065629257-pct00003
(식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
M 은, 카르복실산의 카운터 카티온을 나타낸다.).
[4] R2 에 있어서의 치환기가, 반응에 관여하지 않는 불활성인 기 또는 원자인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을, 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 또는 (4b) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 얻는, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[화학식 4]
Figure 112017065629257-pct00004
[식 중,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Z1 은, [1] 과 동일한 의미이고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- (식 중, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타내고,
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[5A] 식 (5) 로 나타내는 화합물을, 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 얻는, 상기 [1] 에 기재된 제조 방법.
[화학식 5]
Figure 112017065629257-pct00005
[식 중,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Z1 은, [1] 과 동일한 의미이고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- (식 중, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타내고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[6] R9 및 R10 에 있어서의 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기의 치환기가, 서로 독립적으로, -XA, -ORB, -SRB, -N(RB)(RC), -Si(RB)(RC)(RD), -COORB, -(C=O)RB, -CN 및 -CON(RB)(RC) 로 이루어지는 군에서 선택되는 (식 중, RB, RC, RD 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, XA 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다), [5] 또는 [5A] 에 기재된 제조 방법.
[7] 식 (3) 으로 나타내는 화합물과 식 (4a) 또는 (4b) 로 나타내는 화합물의 반응을 유기 염기의 존재하에서 실시하는, [5] 또는 [5A] 에 기재된 제조 방법.
[8] 유기 염기가 사슬형 제 2 급 또는 제 3 급 아민인, [7] 에 기재된 제조 방법.
[9] 유기 염기가 디메틸아민인, [7] 에 기재된 제조 방법.
[10] 하기 식 (3b) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 또는 (4b) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 6]
Figure 112017065629257-pct00006
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[10A] 하기 식 (3b) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 7]
Figure 112017065629257-pct00007
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[11] 하기 식 (3b) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 또는 (4b) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 염기성 조건하에 반응시킨 후, 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 8]
Figure 112017065629257-pct00008
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[12] R9 및 R10 에 있어서의 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기의 치환기가, 서로 독립적으로, -XA, -ORB, -SRB, -N(RB)(RC), -Si(RB)(RC)(RD), -COORB, -(C=O)RB, -CN 및 -CON(RB)(RC) 로 이루어지는 군에서 선택되는 (식 중, RB, RC, RD 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, XA 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.), [10] 또는 [11] 에 기재된 제조 방법.
[13] 하기 식 (3b) 로 나타내는 화합물을, 하기 식 (3a) 로 나타내는 화합물을 물과 반응시킴으로써 얻는, [10] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[화학식 9]
Figure 112017065629257-pct00009
(식 중,
R1, R2, RA, X1, X2, Z1 및 파선은, [10] 과 동일한 의미이고,
R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.).
[14] 식 (3a) 로 나타내는 화합물과 물의 반응을 염기성 조건하에서 실시하는, [13] 에 기재된 제조 방법.
[15] 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 얻는, [5] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[화학식 10]
Figure 112017065629257-pct00010
(식 중,
R1, R2, X1, X2 및 Z1 은, [1] 과 동일한 의미이고,
RA, Y1 및 파선은, [5] 와 동일한 의미이고,
X3 은, 할로겐 원자를 나타낸다.).
[16] 산화제가 차아염소산염인, [1] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[17] R1 이 수소 원자인, [1] ∼ [16] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[18] 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민과 BF3 을 반응시켜 하기 식 (1b-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 당해 화합물을 하기 식 (2b-1) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (3a-1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 11]
Figure 112017065629257-pct00011
[19] [18] 의 방법으로 얻어진 식 (3a-1) 로 나타내는 화합물과 메틸하이드라진을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (5-1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 12]
Figure 112017065629257-pct00012
[20] 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물과 하기 식 (4a) 또는 (4b) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 13]
Figure 112017065629257-pct00013
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- (식 중, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타내고,
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[21] 하기 식 (3a) 로 나타내는 화합물을 물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (3b) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 14]
Figure 112017065629257-pct00014
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
A- 는, 카운터 아니온을 나타내고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[22] 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 15]
Figure 112017065629257-pct00015
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타내고,
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타내고,
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- (식 중, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타내고,
X3 은, 할로겐 원자를 나타내고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[23] 하기 식 (5a) 로 나타내는 화합물.
[화학식 16]
Figure 112017065629257-pct00016
(식 중,
R12 는, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R13 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타내고,
X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
단, R12 가 메틸기, R13 이 질소 보호기, 또한 X11 및 X12 가 불소 원자인 화합물을 제외한다.).
[24] R12 가, 메틸기 또는 에틸기이고, R13 이, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 또한 X11 및 X12 가, 불소 원자인, [23] 에 기재된 화합물.
[25] 하기 식 (3c) 로 나타내는 화합물.
[화학식 17]
Figure 112017065629257-pct00017
[식 중,
R12 는, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R15 및 R16 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R15 및 R16 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고,
X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Y11 은, 산소 원자 또는 N＋R17R18·A- (식 중, R17 및 R18 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R17 및 R18 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타내고,
파선은, NR15R16 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
[26] 하기 식 (3d) 로 나타내는 화합물.
[화학식 18]
Figure 112017065629257-pct00018
[식 중,
R14 는, C1 ∼ 2 의 알킬기를 나타내고,
파선은, OR14 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.].
또한, 본 발명은 이하와 같다:
[27] 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 1]
Figure 112017065786813-pct00075

[식 중,
R1 은, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2 는, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타낸다.] .
[28] 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻고, 그 화합물과 하기 식 (4) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻고, 그 화합물과 산화제를 반응시킴으로써 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는, 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 2]
Figure 112017065786813-pct00076

[식 중,
R1 은, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2 는, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자, 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
RA 는, NR5R6 을 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y1 은, 산소 원자를 나타내고,
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.] .
[29] 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민과 BF3 을 반응시켜 하기 식 (1b-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 당해 화합물을 하기 식 (2b-1) 로 나타내는 화합물과 반응시켜 하기 식 (3a-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 화합물과 메틸하이드라진을 반응시켜 하기 식 (5-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6-1) 로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 3]
Figure 112017065786813-pct00077

[30] 하기 식 (5a) 로 나타내는 화합물.
[화학식 4]
Figure 112017065786813-pct00078

[식 중,
R12 는, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R13 은, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.] .
본 발명의 제조 방법에 의하면, 의약이나 농약의 중간체로서 유용한 피라졸 유도체를, 공업적으로 유리하게, 또한, 경제적으로 우수한 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 사용하는 기질이나 반응 자재는, 취급이나 입수가 용이한 것에서 선택되고, 각 반응에 있어서는 특수한 반응 장치나 반응 조건을 사용하는 경우도 없기 때문에, 공업적인 제조 방법으로서 적합하다. 또 본 제조 방법에 있어서의 반응은, 피라졸 고리의 2 개의 질소 원자에 대하여 위치 선택적으로 진행되고, 목적으로 하는 유도체를 고수율, 고선택률로 제조할 수 있기 때문에, 그 반응을 사용한 본 제조 방법은 경제적인 점에서도 우수한 방법이다.
또한, 본 발명은 그 제조 방법에 있어서 유용하게 사용하는 신규 중간체를 제공한다.
이하에 본 발명의 실시형태에 대해 상세하게 설명한다.
[용어의 정의]
본 명세서에 있어서 「∼」 를 사용하여 나타낸 수치 범위는, 「∼」 전후에 기재되는 수치를 각각 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
C1 이란, 탄소수가 1 인 것을 나타내고, 다른 표현에 있어서도 동일하다.
본 발명에 있어서, 「C1 ∼ 8 의 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 8 의, 직사슬형 또는 분기사슬형의 알킬기를 의미하며, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1 ∼ 12 의 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 12 의, 직사슬형 또는 분기사슬형의 알킬기를 의미하며, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기 등을 예시할 수 있다.
「C1 ∼ 8 의 할로알킬기」 는, 상기 알킬기의 수소 원자의 1 개 이상이, 할로겐 원자로 치환된 기를 의미한다. 할로겐 원자로는, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자, 및 염소 원자를 들 수 있다. 그 C1 ∼ 8 의 할로알킬기로는, 브로모메틸기, 2-브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 5-브로모펜틸기, 6-브로모헥실기, 요오드메틸기, 2-요오드에틸기, 3-요오드프로필기, 4-요오드부틸기, 5-요오드펜틸기, 6-요오드헥실기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기, 트리브로모메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 예시할 수 있다.
「C3 ∼ 8 의 시클로알킬기」 는, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬기를 의미하며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등을 예시할 수 있다.
「치환기」 는, 공지된 치환기이고, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택된다.
「치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기」 는, 상기 시클로알킬기의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, C1 ∼ 8 의 알킬기, C1 ∼ 8 의 알콕시기, 아릴기 등을 들 수 있다. 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기의 탄소수는, 치환기의 탄소수를 포함하여 3 ∼ 8 이다. 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기의 예로서, 2-메틸시클로프로필기, 1-메틸시클로펜틸기, 4-메틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.
「C1 ∼ 8 의 알콕시기」 는, 기 RO- (여기서, R 은, C1 ∼ 8 의 알킬기) 를 의미하며, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, s-부틸옥시기, t-부틸옥시기, 헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.
「C3 ∼ 8 의 시클로알콕시기」 는, 기 RO- (여기서, R 은, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기) 를 의미하며, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.
「아릴기」 는, 탄소수 6 ∼ 18 의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 예시할 수 있다.
「치환기를 갖는 아릴기」 는, 상기 아릴기의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, C1 ∼ 8 의 알킬기, C1 ∼ 8 의 알콕시기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알콕시기, 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 치환기를 갖는 아릴기의 예로서, 2-메틸페닐기 (o-톨릴기), 3-메틸페닐기 (m-톨릴기), 4-메틸페닐기 (p-톨릴기), 2,4-디-t-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기 등을 예시할 수 있다.
「헤테로아릴기」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 헤테로 원자를 포함하는, 3 ∼ 10 원자의 1 가의 방향족 복소 고리기를 의미하며, 예로는, 푸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 디벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 인돌리디닐, 신놀리닐, 푸리닐, 카르보닐릴, 페난트롤리닐, 이미다조피리미디닐 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖는 헤테로아릴기」 는, 상기 헤테로아릴기의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, C1 ∼ 8 의 알킬기, C1 ∼ 8 의 알콕시기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 아릴기 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기」 에 있어서의 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, -XA, -ORB, -SRB, -N(RB)(RC), -Si(RB)(RC)(RD), -COORB, -(C=O)RB, -CN 및 -CON(RB)(RC) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기 (식 중, RB, RC, RD 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, XA 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.) 를 들 수 있다.
R5 및 R6, 그리고, R7 및 R8 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 「5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리」 란, 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하고, 경우에 따라 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 추가 헤테로 원자를 포함하는, 5 ∼ 6 원자의 1 가의 포화 또는 불포화의 복소 고리를 의미하며, 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리의 예로는, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소옥사졸, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있다.
R9 및 R10 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 「C3 ∼ 8 의 시클로알칸」 은, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알칸을 의미하며, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로옥탄 등을 예시할 수 있다.
R9 및 R10 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 「치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알칸」 은, 상기 시클로알칸의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, C1 ∼ 8 의 알킬기, C1 ∼ 8 의 알콕시기, 아릴기 등을 들 수 있다. 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알칸의 탄소수는, 치환기의 탄소수를 포함하여 3 ∼ 8 이다. 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알칸의 예로서, 2-메틸시클로프로판, 1-메틸시클로펜탄, 4-메틸시클로헥산 등을 들 수 있다.
R9 및 R10 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 「3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리」 란, 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하고, 경우에 따라 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 추가 헤테로 원자를 포함하는, 3 ∼ 8 원자의 1 가의 포화 또는 불포화의 복소 고리를 의미하며, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리의 예로는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소옥사졸, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린, 아제판, 아제핀 등을 들 수 있다.
R9 및 R10 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 「치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리」 란, 상기 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, C1 ∼ 8 의 알킬기, C1 ∼ 8 의 알콕시기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 아릴기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」 는, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 또는 불소 원자를 의미한다.
「질소 보호기」 는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 각 반응에 의해 탈리하지 않고, 또한 다른 화학적 방법 (예를 들어, 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는, 가수소 분해, 가수 분해, 전기 분해, 광 분해와 같은 화학적 방법) 에 의해 탈리하여, N-H 가 되는 보호기를 의미한다. 그러한 보호기는, 일반적으로 아미노기의 보호기로서 알려진 공지 내지는 주지의 보호기에서 선택된다. 예를 들어 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (T. W. Greene et. al, John Wiley & Sons, inc.) 등의 유기 합성 화학에 있어서의 참고서에 의해, 당업자에게는 공지인, t-부틸디페닐실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐 (Boc) 기 등의 알킬카바메이트계 보호기；9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기 등의 아릴알킬카바메이트계 보호기；벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐 (Ts) 기 등의 아릴술폰아미드계 보호기；또는 포름아미드기, 아세트아미드기, 트리플루오로아세트아미드 (TFA) 기 등의 아미드계 보호기를 들 수 있다.
「카운터 아니온」 으로는, 할로겐화물 이온, 플루오로하이드로제네이트 아니온 ((HF)nF-, 식 중, n 은 정수를 나타낸다.), 할로겐 옥소산 이온, 무기산 이온 및 유기산 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온이 바람직하다. 할로겐화물 이온의 예로서, 불화물 이온 (F-), 염화물 이온 (Cl-), 브롬화물 이온 (Br-) 및 요오드화물 이온 (I-) 을 들 수 있다. 할로겐옥소산 이온의 예로서, 차아염소산 이온 (ClO-), 아염소산 이온 (ClO2 -), 염소산 이온 (ClO3 -), 과염소산 이온 (ClO4 -), 차아브롬산 이온 (BrO-), 아브롬산 이온 (BrO2 -), 브롬산 이온 (BrO3 -), 과브롬산 이온 (BrO4 -), 차아요오드산 이온 (IO-), 아요오드산 이온 (IO2 -), 요오드산 이온 (IO3 -), 과요오드산 이온 (IO4 -) 등을 들 수 있다. 무기산 이온의 예로서, 수산화물 이온, 탄산 이온, 탄산수소 이온, 황산 이온, 황산수소 이온, 인산 이온, 인산수소 이온, 인산이수소 이온, 질산 이온, 붕산 이온, 테트라플루오로붕산 이온 등을 들 수 있다. 유기산 이온의 예로서, 아세트산 이온, 트리플루오로아세트산 이온, 트리플루오로메탄술폰산 이온, 테트라페닐붕산 이온 등을 들 수 있다.
「카운터 카티온」 으로는, Na＋, K＋, 1/2Ca2 ＋, NH4 ＋ 등을 들 수 있다.
[본 발명의 제조 루트]
이하의 스킴 1 에, 본 발명의 제조 루트의 개요를 나타낸다. 이하, 본 발명의 실시양태에 대해, 스킴 1 의 공정마다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 실시양태에서는, 각 공정을 각각 독립적으로 실시해도 되고, 또 일부 또는 전부를 연속적으로 실시해도 된다. 복수의 공정을 연속적으로 실시하는 경우에는, 공정마다 반응을 정지시킨 후에 다음 공정을 실시해도 되고, 반응을 정지시키지 않고 다음 공정을 실시해도 된다. 또, 공정 종료 후에 정제를 실시한 후에 다음 공정을 실시해도 되고, 정제를 실시하지 않고 다음 공정을 실시해도 된다. 이들 공정을 실시할지, 실시하지 않을지는, 임의로 선택하면 된다. 또 복수의 공정의 반응은, 동일한 반응 용기로 실시해도 되고, 상이한 반응 용기로 실시해도 된다. 「화합물 (n)」 은, 식 (n) 으로 나타내는 화합물을 의미한다.
[화학식 19]
Figure 112017065629257-pct00019
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기를 나타낸다.
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타낸다.
R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기를 나타낸다.
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 (식 중, R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.) 를 나타낸다.
X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.
Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- (식 중, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 되고, A- 는, 카운터 아니온을 나타낸다.) 를 나타낸다.
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다.
X3 은, 할로겐 원자를 나타낸다.
또, 식 (2) 및 (3) 에 있어서의 파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.
[화합물 (1) → 화합물 (3) 의 제조 공정 (공정 1)]
화합물 (3) 은, 화합물 (1) 을 화합물 (2) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (1) 로부터 화합물 (3) 을 제조하는 공정을 공정 1 이라고 한다.
[화학식 20]
Figure 112017065629257-pct00020
화합물 (1) 에 있어서, X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 바람직하게는 불소 원자이다.
X3 은, 할로겐 원자이고, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R1 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ 8 의 할로알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 불소 원자이고, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
R1 이 수소 원자이고, X1 및 X2 가 함께 불소 원자인 화합물 (1) 이 가장 바람직하다.
Y1 은, 산소 원자 또는 N＋R7R8·A- 이다. Y1 이 산소 원자인 화합물 (1) 은, 하기 식 (1a) 로 나타내는 화합물이다. Y1 이 N＋R7R8·A- 인 화합물 (1) 은, 하기 식 (1b) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 21]
Figure 112017065629257-pct00021
R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기이거나, 또는 R7 및 R8 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다. R7 및 R8 은, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 메틸기 혹은 에틸기이거나, 또는 R7 및 R8 은, 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린을 형성한다.
A- 는, 카운터 아니온이고, 바람직하게는 불화물 이온, 염화물 이온 등의 할로겐화물 이온 또는 테트라플루오로붕산 이온 (BF4 -) 이다.
화합물 (1) 의 Y1 이 산소 원자인 화합물 (1a) 는 시판되고 있으며, 예를 들어 2,2-디플루오로아세트산클로라이드는 용이하게 시판품을 입수할 수 있다. 또 화합물 (1a) 는 시판품인 대응하는 카르복실산 (CR1X1X2COOH) 으로부터 공지된 방법 (예를 들어, Journal of Fluorine Chemistry 23 (1983) 383-388, 일본 특허공보 제3632243호) 에 준하여 합성할 수 있다.
화합물 (1) 의 Y1 이 N＋R7R8·A- 인 화합물 (1b) 는, 시판품인 대응하는 아민 (CR1X1X2CX3 2NR7R8) 과 산 (산은, 카운터 아니온 (A-) 원 (源) 이 된다) 으로부터 공지된 방법 (예를 들어, 국제 공개 제2008-022777호) 에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (1) 은, 공지된 방법으로 제조한 경우, 반응 후의 후처리를 실시한 후, 공정 1 의 출발 화합물로서 사용해도 되고, 또한 정제하여 고순도화하여 사용해도 된다. 화합물 (1) 이, 물, 공기, 열 등의 영향을 받아 분해될 가능성이 있는 경우에는, 정제 공정을 실시하지 않고 공정 1 의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 (1) 은, 보다 저렴하고 짧은 공정으로 입수할 수 있다는 점에서, 화합물 (1) 의 Y1 이 산소 원자인 화합물 (1a) 가 바람직하다.
화합물 (2) 에 있어서, Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
R2 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖는 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 C1 ∼ 8 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는 C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
RA 는, OR4, NR5R6 또는 SR4 이다. RA 가 OR4 인 화합물 (2) 는, 하기 식 (2a) 로 나타내는 화합물이다. RA 가 NR5R6 인 화합물 (2) 는, 하기 식 (2b) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 22]
Figure 112017065629257-pct00022
R4 는, C1 ∼ 8 의 알킬기, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기이고, 바람직하게는 C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 아릴기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 페닐기이다.
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기이거나, 또는 R5 및 R6 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다. R5 및 R6 은, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 혹은 에틸기이거나, 또는 R5 및 R6 은, 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린을 형성한다.
파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다. 공정 1 의 반응 전후로 E/Z 는 변화해도 되고, 변화하지 않아도 된다.
화합물 (2) 는 시판되고 있으며, 예를 들어 4-메톡시-3-부텐-2-온 (화합물 (2a) 의 예) 이나 1-(디메틸아미노)-1-부텐-3-온 (화합물 (2b) 의 예) 은, 용이하게 시판품을 입수할 수 있다. 또 시판되는 시약으로부터 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (2a) 에 대해서는, US 20080287421 A1 에 기재되는 방법에 의해, 화합물 (2b) 에 대해서는, CN 101781222 A 에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (2) 는, 공지된 방법으로 제조한 경우, 반응 후에 후처리를 실시한 후, 공정 (1) 의 출발 화합물로서 사용해도 되고, 또한 정제하여 고순도화하여 사용해도 된다.
공정 1 에 있어서, 화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 첨가 순서에 특별히 제한은 없다. 화합물 (2) 의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 경제성의 관점에서, 화합물 (1) 1 몰에 대하여, 0.8 ∼ 3.0 몰이 바람직하고, 0.9 ∼ 2.0 몰이 보다 바람직하고, 0.9 ∼ 1.8 몰이 더욱 바람직하다.
화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응에 있어서는, 산성의 부생물이 생성되기 때문에, 이것을 포착하는 염기의 존재하에 실시해도 된다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 수소화물；이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, s-콜리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민을 포함하는 트리(C1 ∼ 4 알킬)아민 등의 유기 아민；수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 불화나트륨, 불화칼륨 등의 무기염 등을 예시할 수 있다. 염기로는, 수율이 향상된다는 점에서, 유기 아민이 바람직하고, 또한 피리딘 및 트리에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (1) 1 몰에 대하여, 0.3 ∼ 4.0 몰이 바람직하고, 0.3 ∼ 2.0 몰이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 1.5 몰이 더욱 바람직하다. 또한, 화합물 (1) 에 산성의 불순물 (화합물 (1) 제조시의 불순물 등) 이 포함되는 경우에는, 염기의 사용량을 증량하는 것이 바람직하다. 이 경우, 염기의 사용량은, 화합물 (1) 1 몰에 대하여, 0.3 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 0.3 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 1.5 몰이 더욱 바람직하다.
화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응은, 용매의 존재하에서 실시해도 된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 등을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 용매는, 반응률의 관점에서, 방향족 탄화수소계 용매, 지방족 할로겐계 용매 또는 니트릴계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (1) 에 대하여, 1 ∼ 50 배량 (중량 기준) 이 바람직하고, 2 ∼ 10 배량 (중량 기준) 이 보다 바람직하다.
공정 1 에 있어서의 반응 온도는, 하한을 ―80 ℃ 정도로 하고, 상한은 용매의 비점으로 하여 적절히 조절하는 것이 바람직하며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, ―30 ℃ ∼ 120 ℃ 가 바람직하고, ―30 ℃ ∼ 80 ℃ 가 보다 바람직하고, ―30 ℃ ∼ 50 ℃ 가 더욱 바람직하다. 반응 시간은, 기질이나 용매의 양, 종류, 및 반응 온도 등에 따라 적절히 설정되며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하고, 10 분 ∼ 6 시간이 보다 바람직하고, 30 분 ∼ 2 시간이 더욱 바람직하다. 반응 압력은, 필요에 따라 적절히 설정되며, 가압, 감압, 대기압 중 어느 것이어도 되고, 대기압이 바람직하다. 반응 분위기는, 필요에 따라 적절히 선택된 분위기에서 실시할 수 있지만, 화합물 (1) 의 분해를 방지하기 위해서, 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하가 바람직하다.
화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응에 의해 생성되는 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음 반응에 사용해도 되고, 반응 미정제 생성물 중에 포함되는 부생물 (예를 들어, 할로겐화수소, 할로겐화수소산염 등) 을 제거하기 위해서, 수세, 또는 고체 염의 여과 분리 등을 실시해도 된다. 또한 게다가, 반응 미정제 생성물로부터 화합물 (3) 을 단리·제정해도 된다. 단리·정제 방법으로는, 당업자에게 공지 내지는 주지의 방법인 용매 추출, 증류, 승화, 정석 (晶析), 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피, 분취 액체 크로마토그래피, 용매 세정 등의 방법을 채용할 수 있다.
단리·정제에 사용하는 용매는, 화합물 (3) 이 분해되지 않는 용매에서 선택하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매；벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔 등의 방향족 탄화수소계 용매；디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매；메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매；헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매；아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매；아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 물 등을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 그 용매로는, 이들 중 할로겐계 용매, 에테르계 용매가 바람직하고, 염화메틸렌 및 t-부틸메틸에테르가 특히 바람직하다.
[화합물 (3a) 로부터 화합물 (3b) 의 제조 공정 (공정 1-i)]
공정 1 이외의 화합물 (3) 의 제조 방법으로서, 식 (3) 의 Y1 이 N＋R7R8·A- 인 하기 식 (3a) 로 나타내는 화합물을, 산성 조건, 염기성 조건 또는 중성 조건으로, 물과 반응시켜, 식 (3) 의 Y1 이 산소 원자인 화합물 (3b) 를 제조하는 방법도 있다. 이하, 화합물 (3a) 로부터 화합물 (3b) 를 제조하는 공정을 공정 1-i 라고 한다. 공정 1-i 는, 원료 화합물의 입수 용이성이나 가격, 공정 1 의 반응 수율이, Y1 이 산소 원자이면 낮아지는 경우 등에 채용될 수 있다.
[화학식 23]
Figure 112017065629257-pct00023
R1, R2, R7, R8, RA, X1, X2 및 Z1 의 정의 및 바람직한 양태는, 공정 1 과 동일하다.
공정 1-i 는, 산성 조건 또는 염기성 조건으로 실시하는 경우에는, 예를 들어, 반응시키는 물과 함께, 산 또는 염기를 병존시킴으로써 실시할 수 있다. 산성 조건 또는 염기성 조건으로 반응을 실시하는 경우, 화합물 (3a), 물, 및 산 또는 염기의 첨가 순서는, 화합물 (3a) 가 분해되지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 산성 또는 염기성의 수용액에 화합물 (3a) 를 첨가해도 되고, 화합물 (3a) 와 물의 혼합액에 산 또는 염기를 첨가해도 된다. 산 또는 염기의 첨가는, 일괄 첨가, 축차 첨가, 연속 첨가 중 어느 것이어도 된다. 산으로는, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 등을 들 수 있다. 산 또는 염기의 사용량은, 화합물 (3a) 1 몰에 대하여, 0.8 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 0.9 ∼ 4.0 몰이 보다 바람직하고, 1.0 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다. 물의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (3a) 에 대하여, 0.5 ∼ 20 배량 (중량 기준) 이 바람직하고, 0.8 ∼ 5 배량 (중량 기준) 이 더욱 바람직하다.
공정 1-i 는, 산성 조건, 중성 조건, 염기성 조건 중 어느 것으로도 실시할 수 있지만, 염기성 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.
화합물 (3a) 와 물의 반응은, 용매의 존재하에서 실시해도 된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 등 또는 그들의 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 유기 용매와 물의 혼합 용매를 사용하는 경우, 반응액은 균일계여도 되고 유기상-수상의 2 상계여도 된다. 반응률의 관점에서, 방향족 탄화수소계 용매, 지방족 할로겐계 용매 또는 니트릴계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (3a) 에 대하여, 1 ∼ 50 배량 (중량 기준) 이 바람직하고, 2 ∼ 10 배량 (중량 기준) 이 보다 바람직하다.
공정 1-i 에 있어서의 반응 온도는, 하한을 ―50 ℃ 정도로 하고, 상한은 실온 (25 ℃) 이 바람직하고, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, ―20 ℃ ∼ 0 ℃ 가 보다 바람직하다. 반응 시간은, 기질이나 용매의 양, 종류, 및 반응 온도 등에 따라 적절히 설정되며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 5 분 ∼ 12 시간이 바람직하고, 30 분 ∼ 6 시간이 보다 바람직하다. 공정 1-i 에 의해, 화합물 (3a) 로부터 화합물 (3b) 를 효율적으로 제조할 수 있다.
[공정 2：화합물 (3) 으로부터 화합물 (5) 의 제조 공정 (공정 2)]
다음에, 화합물 (3) 을, 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 와 반응시켜 화합물 (5) 를 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (3) 으로부터 화합물 (5) 를 제조하는 공정을 공정 2 라고 한다.
[화학식 24]
Figure 112017065629257-pct00024
R1, R2, RA, X1, X2, Y1 및 Z1 의 정의 및 바람직한 양태는, 공정 1 과 동일하다.
공정 2 에 있어서는, 화합물 (3) 으로서, 화합물 (3b) 를 사용하는 것이 바람직하다. 화합물 (3b) 를 사용한 경우에는, 화합물 (3a) 를 사용하는 경우보다, 고리화 반응에 있어서의 부생물의 생성이 억제되고, 수율이 높아지는 이점이 있다. 화합물 (3b) 는, 공정 1 또는 공정 1-i 에 따라 합성할 수 있다.
화합물 (4a) 에 있어서, R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기이고, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 벤조일기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. R3 은, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이다. 화합물 (4a) 의 구체예로는, 하이드라진 (R3 이 수소 원자인 화합물), 메틸하이드라진 (R3 이 메틸기인 화합물), 에틸하이드라진 (R3 이 에틸기인 화합물) 등을 예시할 수 있다. 이들은 시판품을 용이하게 입수할 수 있다. 화합물 (4a) 는 수화물이나 수용액을 사용해도 된다. 예를 들어 하이드라진 1수화물이나 메틸하이드라진 40 ％ 수용액을 사용할 수도 있다.
화합물 (4b) 에 있어서, R3 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기이고, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 벤조일기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. R3 은, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이다.
R9 및 R10 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기, 치환기를 갖는 C1 ∼ 12 의 알킬기, C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 치환기를 갖는 C3 ∼ 8 의 시클로알킬기, 아릴기, 치환기를 갖는 아릴기, 헤테로아릴기 혹은 치환기를 갖는 헤테로아릴기이거나, 또는 R9 및 R10 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸, 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리 혹은 치환기를 갖는 3 ∼ 8 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다. R9 및 R10 은, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1 ∼ 12 의 알킬기 혹은 아릴기이거나, 또는 R9 및 R10 은, 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 8 원자의 시클로알칸을 형성한다. R9 및 R10 은, 보다 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 혹은 페닐기이거나, 또는 R9 와 R10 은, 보다 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성한다. R9 및 R10 은, 더욱 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 혹은 에틸기이거나, 또는 R9 와 R10 은, 더욱 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성한다.
화합물 (4b) 의 구체예로는, R3 이 메틸기, 또한 R9 및 R10 이 함께 메틸기인 화합물, R3 이 메틸기, 또한 R9 및 R10 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 시클로헥산을 형성한 화합물, R3 이 메틸기, R9 가 메틸기, 또한 R10 이 에틸기인 화합물, R3 이 메틸기, R9 가 수소 원자, 또한 R10 이 페닐기인 화합물, R3 이 메틸기, R9 가 메틸기, 또한 R10 이 t-부틸기인 화합물 등을 들 수 있다.
화합물 (4b) 는 공지된 방법으로 합성할 수 있으며, 예를 들어 일본 공표특허공보 2011-513446호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
공정 2 에 있어서, 화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 첨가 순서에 특별히 제한은 없다. 화합물 (4a) 와 화합물 (4b) 는, 각각 단독으로 사용해도 되고, 병용해도 된다. 병용하는 경우의 비율은 특별히 한정되지 않는다. 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 경제성의 관점에서, 화합물 (3) 1 몰에 대하여, 0.8 ∼ 3.0 몰이 바람직하고, 0.9 ∼ 2.0 몰이 보다 바람직하고, 1.0 ∼ 1.8 몰이 더욱 바람직하고, 1.0 ∼ 1.5 몰이 특히 바람직하다. 화합물 (4a) 와 화합물 (4b) 를 병용하는 경우의 총량은, 화합물 (3) 에 1 몰에 대하여, 0.8 ∼ 3.0 몰이 바람직하고, 0.9 ∼ 2.0 몰이 보다 바람직하고, 1.0 ∼ 1.8 몰이 더욱 바람직하고, 1.0 ∼ 1.5 몰이 특히 바람직하다.
화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 반응은, 용매의 존재하에서 실시해도 된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 등, 또는 그들의 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 유기 용매와 물의 혼합 용매를 사용하는 경우, 반응액은 균일계여도 되고 유기상-수상의 2 상계여도 된다. 반응률의 관점에서, 지방족 할로겐계 용매 또는 니트릴계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (3) 에 대하여, 1 ∼ 50 배량 (중량 기준) 이 바람직하고, 2 ∼ 10 배량 (중량 기준) 이 보다 바람직하다.
공정 2 에 있어서의 반응 온도는, 하한을 용매의 응고점으로 하고, 상한은 용매의 비점으로 하여 적절히 조절하는 것이 바람직하며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, ―50 ℃ ∼ 50 ℃ 가 바람직하고, ―40 ℃ ∼ 실온 (약 25 ℃) 이 더욱 바람직하고, ―40 ℃ 내지 0 ℃ 가 특히 바람직하다. 반응 시간은, 기질이나 용매의 양, 종류, 및 반응 온도 등에 따라 적절히 설정되며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하고, 10 분 ∼ 8 시간이 보다 바람직하고, 30 분 ∼ 4 시간이 더욱 바람직하다. 반응 압력은, 필요에 따라 적절히 설정되며, 가압, 감압, 대기압 중 어느 것이어도 되고, 대기압이 바람직하다. 반응 분위기는, 필요에 따라 적절히 선택된 분위기에서 실시할 수 있지만, 공기 중, 또는 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하가 바람직하다.
공정 2 의 반응에 있어서는, 화합물 (5) 와 함께, 하기 식으로 나타내는 화합물 (5-imp1), (5-imp2), (5-imp3), (5-imp4) 또는 (5-imp5) 가, 고리화 부생물로서, 이론상 생성되는 것으로 예상되었다.
[화학식 25]
Figure 112017065629257-pct00025
R1, R2, R3, X1, X2, Z1 및 Y1 은, 상기와 동일한 의미이다.
그러나, 본 발명의 제조 방법의 공정 2 의 반응은, 예상을 넘어 고선택률로 진행시킬 수 있다. 따라서, 공정 2 에서는, 목적으로 하는 화합물 (5) 가 고수율로 얻어진다. 즉, 화합물 (5) 와 고리화 부생물의 총량에 대한 고리화 부생물량은, 5 몰％ 미만, 특히 3 몰％ 미만이라는 고수율을 달성할 수 있다.
화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 반응은, 염기의 존재하에서 실시해도 된다.
염기로는 유기 염기와 무기 염기를 들 수 있다. 유기 염기의 예로는, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 에틸디시클로헥실아민 등의 사슬형의 제 2 급 또는 제 3 급 아민；N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 피리딘, 콜리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 고리형 제 3 급 아민；디아자비시클로운데센 (DBU), 디아자비시클로노넨 (DBN) 등의 2 고리형 아민；등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로는, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물；산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물；탄산리튬, 탄산칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염；중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염；수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물；리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드；등을 들 수 있다.
염기로는, 선택성 향상의 관점에서, 유기 염기가 바람직하고, 암모니아 및 사슬형의 제 2 급 또는 제 3 급 아민이 보다 바람직하고, 사슬형의 제 2 급 또는 제 3 급 아민이 특히 바람직하고, 사슬형의 제 2 급 아민이 더욱 바람직하고, 디메틸아민이 가장 바람직하다.
염기의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (3) 의 1 몰에 대하여 0.001 ∼ 10 몰이 바람직하고, 0.1 ∼ 5 몰이 보다 바람직하고, 0.2 ∼ 3 몰이 더욱 바람직하다.
화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 반응을, 염기의 존재하에서 실시한 경우에는, 화합물 (5-imp1), 화합물 (5-imp2), 화합물 (5-imp3), 화합물 (5-imp4), 화합물 (5-imp5) 등의 고리화 부생물의 생성이 억제되고, 화합물 (5) 를 고수율, 고선택률로 얻을 수 있다.
화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 화합물 (4b) 의 반응에 의해 생성되는 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음 반응에 사용해도 되고, 반응 미정제 생성물 중으로부터 화합물 (5) 를 단리·정제해도 된다. 단리·정제 방법으로는, 당업자에게 공지 내지는 주지의 방법인 용매 추출, 증류, 승화, 정석, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피, 분취 액체 크로마토그래피, 용매에 의한 세정 등의 방법을 채용할 수 있다.
단리·정제에 사용하는 용매는, 반응 생성물의 안정성이나 회수율에 가능한 한 영향을 주지 않는 용매에서 선택하는 것이 바람직하며, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐계 용매；디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매；벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔 등의 방향족 탄화수소계 용매；디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매；메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매；헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매；아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매；아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매；메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매；물 등을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 용매로는, 에스테르계 용매, 지방족 할로겐계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하고, 클로로포름, 아세트산에틸, 톨루엔 및 물에서 선택되는 용매와 헵탄, 메틸시클로헥산 및 에틸시클로헥산에서 선택되는 용매의 조합이 특히 바람직하고, 클로로포름과 메틸시클로헥산의 혼합 용매, 헵탄과 아세트산에틸의 혼합 용매, 물과 지방족 탄화수소계 용매의 조합 등이 더욱 바람직하고, 클로로포름과 메틸시클로헥산의 조합이 가장 바람직하다.
[화합물 (5) 로부터 화합물 (6) 의 제조 공정 (공정 3)]
화합물 (6) 은, 화합물 (5) 를 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (5) 로부터 화합물 (6) 을 제조하는 공정을 공정 3 이라고 한다. 공정 3 의 반응의 개념은 하기 식으로 나타낼 수 있다. 염기성 조건하에서 반응시킨 경우, 화합물 (5) 는 하기 식 (6a) 로 나타내는 화합물을 경유하고, 계속해서 화합물 (6a) 를 산과 반응시킴으로써 화합물 (6) 이 된다.
[화학식 26]
Figure 112017065629257-pct00026
[화학식 27]
Figure 112017065629257-pct00027
R1, R2, X1, X2 및 Z1 의 정의 및 바람직한 양태는, 공정 1 과 동일하고, R3 의 정의 및 바람직한 양태는, 공정 2 와 동일하고, M 은 카르복실산의 카운터 카티온을 나타내며, 예를 들어, Na＋, K＋, 1/2Ca2 ＋, NH4 ＋ 등을 들 수 있다.
산화제로는, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 할로겐 (염소, 브롬, 요오드), 할로겐의 옥소산 및 그 염 (차아염소산 및 그 염, 차아브롬산 및 그 염, 아염소산 및 그 염, 염소산 및 그 염, 요오드산 및 그 염, 과요오드산 및 그 염 등), 과산화물 (과산화수소 등), 산소 분자, 오존 등을 들 수 있다. 옥소산염의 카운터 카티온으로는, Na＋, K＋, 1/2Ca2 ＋, NH4 ＋ 등을 들 수 있다.
산화제로는, 염소를 포함하는 산화제가 바람직하고, 차아염소산 또는 그 염이 보다 바람직하고, 차아염소산염이 특히 바람직하다.
산화 반응은, 산성 조건, 중성 조건, 염기성 조건 중 어느 것이어도 된다. 염기성 조건하, 예를 들어, 산화제로서 염기성의 산화제를 사용한 경우, 또는, 염기의 존재하에 산화 반응을 실시한 경우에는, 화합물 (5) 로부터 카르복실산염인 화합물 (6a) 가 생성되고, 다음으로 산과 반응시킴으로써 화합물 (6) 으로 변환된다.
염기로는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다. 무기 염기의 예로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물；산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물；탄산리튬, 탄산칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염；중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염；수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물；리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드；등을 들 수 있다. 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, 디메틸아민 등의 아민이나 암모니아를 들 수 있다. 염기로는 비용의 점에서 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염이 바람직하고, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물이 더욱 바람직하고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이 가장 바람직하다.
화합물 (5) 가 산성 조건으로 부반응을 일으키는 경우, 예를 들어 산성 조건하에서 염소를 사용하여 산화하면 원하지 않는 부위의 염소화나 탈탄산이 진행되는 경우에는 염기성 조건하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
염기성 조건으로 반응을 실시하는 방법에 있어서, 산화제에 차아염소산염을 사용하는 경우에는, 통상적으로, 차아염소산염은 염기성 수용액으로서 시판되고 있으며, 반응의 진행에 수반하여 염기성의 화합물을 생성하기 때문에, 반응계는 염기성이 된다. 또 차아염소산염은, 수산화나트륨 수용액이나 수산화칼륨 수용액에 염소를 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
화합물 (5) 와 산화제의 첨가 순서에 특별히 제한은 없다. 산화제가 부족한 조건에 있어서 반응 중간체가 분해되기 쉬운 기질을 사용하는 경우에는, 산화제에 화합물 (5) 를 첨가하는 것이 바람직하다. 산화제의 양은 특별히 제한은 없지만, 화합물 (5) 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰이 바람직하다.
화합물 (5) 와 산화제의 반응은, 용매의 존재하에서 실시해도 된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매；아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매；아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산계 용매；아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르계 용매；벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소계 용매；모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐계 용매；헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매；염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매；아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매；물을 사용할 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 용매로는, 에테르계 용매, 지방족 할로겐계 용매 및 물이 바람직하고, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 사염화탄소 및 물이 특히 바람직하다. 비용 및 반응 후의 단리 정제 조작의 간편성의 점에서 가장 바람직한 용매는 클로로포름 및 물이다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (5) 에 대하여, 1 ∼ 50 배량 (중량 기준) 이 바람직하고, 2 ∼ 15 배량 (중량 기준) 이 보다 바람직하다.
공정 3 에 있어서의 반응 온도는, 하한을 ―30 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 로 하고, 상한은 용매의 비점으로 하여 적절히 조절하는 것이 바람직하고, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, ―20 ∼ 120 ℃ 가 바람직하고, 0 ∼ 70 ℃ 가 더욱 바람직하다. 반응 시간은, 기질, 산화제 및 용매의 양, 종류, 및 반응 온도 등에 따라 적절히 설정되며, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하고, 10 분 ∼ 8 시간이 보다 바람직하고, 30 분 ∼ 4 시간이 더욱 바람직하다. 반응 압력은, 필요에 따라 적절히 설정되며, 가압, 감압, 대기압 중 어느 것이어도 되고, 대기압이 바람직하다. 반응 분위기는, 필요에 따라 적절히 선택된 분위기에서 실시할 수 있지만, 공기 중, 또는 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하가 바람직하다.
반응을 촉진시키기 위해서 상관 이동 촉매를 사용해도 된다. 상관 이동 촉매로는 제 4 급 암모늄염과 같은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공정 3 에서 생성되는 화합물 (6) 이나 중간체인 화합물 (6a) 를 사용해도 된다. 상관 이동 촉매의 첨가는 화합물 (5) 가 물에 난용인 경우나, 물과 상용하지 않는 유기 용매와 물을 용매로서 사용하여 2 상계에서 반응을 실시하는 경우에 특히 유효하다. 여기서 물에 난용인 화합물이란, 물에 대한 용해도가 2 ％ 정도 이하인 화합물을 말한다. 상관 이동 촉매의 양은 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 화합물 (5) 1 몰에 대하여 0.001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.1 몰이다.
화합물 (5) 와 산화제의 반응을 염기성 조건하에서 실시한 경우, 다음의 화합물 (6a) 와 산의 반응은, 산화 반응 종료에 후처리를 실시한 후의 반응 혼합물에 산을 첨가하여 실시해도 되고, 산화 반응 종료 후의 화합물 (6a) 를 포함하는 반응계 중에 산을 첨가하여 실시해도 된다.
산의 종류로는 카르복실산을 생성시키기에 충분한 산성도를 가진 것이 바람직하며, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산 등의 유기산이 바람직하다.
산의 사용량은, 화합물 (6a) 를 화합물 (6) 으로 변환하는 데 충분하면 되고, 산 첨가 후의 계의 pH 를 5 이하, 바람직하게는 3 이하로 하는 양이 바람직하다.
상기의 방법에 의해 유리 (遊離) 의 카르복실산으로서 얻어진 화합물 (6) 은 정제하지 않아도 충분히 고순도이며, 물 등의 용매 세정에 의해 더욱 고순도로 할 수도 있다.
화합물 (5) 와 산화제의 반응에 의해 생성되는 반응 미정제 생성물로부터는, 화합물 (6) 을 단리·정제할 수도 있다. 단리·정제 방법으로는, 당업자에게 공지 내지는 주지의 방법인 용매 추출, 증류, 승화, 정석, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피, 분취 액체 크로마토그래피, 용매 세정 등의 방법을 채용할 수 있다.
단리·정제에 사용하는 용매는, 화합물 (6) 이 분해되지 않는 용매에서 선택하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐계 용매；벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔 등의 방향족 탄화수소계 용매；디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매；메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매；헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매；아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매；아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매；및 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 물 등을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 용매 세정에 사용하는 용매로는 물이 바람직하다.
[중간체 화합물]
화합물 (3) 과 화합물 (4a) 또는 (4b) 의 반응으로 생성되는 화합물 (5) 중, 하기 식 (5a) 로 나타내는 화합물은, 신규이고 유용한 화합물이다. 즉, 본 발명은, 신규인 하기 식 (5a) 로 나타내는 화합물을 제공한다.
[화학식 28]
Figure 112017065629257-pct00028
R12 는, C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R13 은, 수소 원자, C1 ∼ 8 의 알킬기 또는 질소 보호기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 바람직하게는 불소 원자이다.
단, 화합물 (5a) 에 있어서, R12 가 메틸기, R13 이 질소 보호기, 또한 X11 및 X12 가 불소 원자인 화합물은 제외된다.
화합물 (5a) 의 구체예는, 하기 화합물을 들 수 있다.
1-(3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-프로파논,
1-(3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-부타논,
1-(3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1-프로파논,
1-(3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)에타논,
1-(3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-1-프로파논,
1-(3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-1-부타논,
1-(3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1-프로파논.
화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응으로 생성되는 화합물 (3) 중, 하기 식 (3c) 로 나타내는 화합물은, 신규이고 유용한 화합물이다. 즉, 본 발명은, 신규인 하기 식 (3c) 로 나타내는 화합물을 제공한다.
[화학식 29]
Figure 112017065629257-pct00029
화합물 (3c) 에 있어서, R12 는, C1 ∼ 8 의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R15 및 R16 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 혹은 C1 ∼ 8 의 알킬기이거나, 또는 R15 및 R16 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다. R15 및 R16 은, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 혹은 에틸기이거나, 또는 R15 및 R16 은, 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린을 형성한다.
X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 바람직하게는 불소 원자이다.
Y11 은, 산소 원자 또는 N＋R17R18·A- 이며, 바람직하게는 산소 원자이다. R17 및 R18 은, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기이거나, 또는 R17 및 R18 은, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 5 ∼ 6 원자의 헤테로 고리를 형성해도 된다. R17 및 R18 은, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 메틸기 혹은 에틸기이거나, 또는 R17 및 R18 은, 바람직하게는, 서로 결합하여, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린을 형성한다.
A- 는, 카운터 아니온이고, 바람직하게는 불화물 이온, 염화물 이온 등의 할로겐화물 이온 또는 테트라플루오로붕산 이온 (BF4 -) 이다.
또, 식 (3c) 에 있어서의 파선은, NR15R16 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.
그 중에서도, R12 가, C1 ∼ 8 의 알킬기이고, R15 및 R16 이, 서로 독립적으로, C1 ∼ 8 의 알킬기이고, X11 및 X12 가, 불소 원자이고, 또한 Y11 이, 산소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 (3c) 의 구체예는, 하기 화합물을 들 수 있다.
[화학식 30]
Figure 112017065629257-pct00030
화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 반응으로 생성되는 화합물 (3) 중, 하기 식 (3d) 로 나타내는 화합물은, 신규이고 유용한 화합물이다. 즉, 본 발명은, 신규인 하기 식 (3d) 로 나타내는 화합물을 제공한다.
[화학식 31]
Figure 112017065629257-pct00031
화합물 (3d) 에 있어서, R14 는, C1 ∼ 2 의 알킬기이고, 즉 에틸기 또는 메틸기이다.
식 (3d) 에 있어서의 파선은, OR14 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.
화합물 (3d) 의 구체예는, 하기 화합물을 들 수 있다.
[화학식 32]
Figure 112017065629257-pct00032
화합물 (3c), 화합물 (3d) 및 화합물 (5a) 는, 본 발명의 제조 방법에 유용한 중간체 화합물이다. 이들 중간체로부터 얻어지는 4-케토피라졸 유도체 및 피라졸-4-카르복실산 유도체는, 또한, 의약이나 농약의 중간체로서 유용하다. 또, 화합물 (3c), 화합물 (3d) 및 화합물 (5a) 는, 저렴한 원료로부터 용이하게 입수할 수 있고, 또한 취급도 용이하기 때문에, 이들 중간체를 사용하는 제조 방법은 공업적으로도 우수하다.
본 발명에 있어서의 화합물 (2) 대신에 비교적 하기 화합물 (2n) 을 사용하는 양태도 가능하다. 화합물 (2n) 을 사용한 경우에는, 화합물 (3) 에 대응하는 화합물은 하기 화합물 (3n) 이 되고, 화합물 (5) 에 대응하는 화합물은 하기 화합물 (5n) 이 된다. 즉, 화합물 (5n) 을 가수 분해함으로써 화합물 (5) 를 제조해도 된다.
(식 중의 Rn 은, 카르보닐기의 보호기로서 가수 분해에 의해 탈리하는 기를 나타내고, 1,3-디옥산 등의 아세탈계 보호기；1,3-옥사티올란 등의 모노티오아세탈계 보호기；1,3-디티안 등의 디티오아세탈계 보호기；또는 메틸하이드라존 등의 하이드라존계 보호기이다. 다른 기호는 상기와 동일하다.)
[화학식 33]
Figure 112017065629257-pct00033
화합물 (2n) 의 구체예로는, 하기 화합물을 들 수 있다.
[화학식 34]
Figure 112017065629257-pct00034
화합물 (3n) 의 구체예로는, 하기 화합물을 들 수 있다.
[화학식 35]
Figure 112017065629257-pct00035
화합물 (5n) 의 구체예로는, 하기 화합물을 들 수 있다.
[화학식 36]
Figure 112017065629257-pct00036
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 「화합물 n」 은, 식 (n) 으로 나타내는 화합물을 의미한다.
실시예, 비교예의 분석에 사용한 NMR 은 닛폰 전자 제조 JNM-ECP400 (400 ㎒) 이며, 1H NMR 에서는 테트라메틸실란을 0 PPM, 19F NMR 에서는 C6F6 을 ―162 PPM 의 기준값으로 하였다. HPLC 는 Agilent 제조 1260LC, 1200LC 및 시마즈 제작소 제조 LC-20 을 사용하였다. 실시예 중에 기재하는 수율 (％) 의 단위는, 몰％ 이다. 반응 시약의 농도의 단위는, 중량 농도 (wt％) 이다.
[실시예 1]
디플루오로아세트산플루오라이드 (1a-1) 과 화합물 (2b-1) 의 반응에 의한 화합물 (3b-1) 의 합성
[화학식 37]
Figure 112017065629257-pct00037
질소 분위기하, 화합물 (2b-1) 17.6 g (140.0 m㏖) 과 트리에틸아민 57.5 g (567.9 m㏖) 의 염화메틸렌 200 ㎖ 용액을 빙랭하고, 디플루오로아세트산플루오라이드 (1a-1) 13.7 g (140.0 m㏖) 을 첨가하였다. 실온 (25 ℃) 에서 1 시간 교반 후에 빙랭하고, 수돗물 100 ㎖ 로 퀀치하고, 분액하였다. 수상을 염화메틸렌 100 ㎖ 로 1 회 추출 후, 유기상을 합하여 미정제액을 GC 로 정량한 결과, 화합물 (3b-1) 이 화합물 (2b-1) 기준으로 수율 96 ％ 로 생성되어 있는 것을 확인하였다.
Figure 112017065629257-pct00038
[실시예 2]
화합물 (3b-1) 과 메틸하이드라진의 반응에 의한 화합물 (5-1) 의 합성
[화학식 38]
Figure 112017065629257-pct00039
질소 분위기하, 40 ％ 메틸하이드라진 수용액 4.0 g (34.5 m㏖) 에 염화메틸렌 15 ㎖ 를 첨가하고 ―20 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 방법으로 얻은 화합물 (3b-1) 6.0 g (31.4 m㏖) 의 염화메틸렌 15 ㎖ 용액을 천천히 적하하고, ―20 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 물 30 ㎖ 를 첨가하여 퀀치하였다. 반응액을 분액 후, 수상을 염화메틸렌 15 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수 15 ㎖ 로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후에 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 생성 미정제체를 NMR, HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (5-1) 의 수율은 86 ％ 였다. 고리화 부생물인 화합물 (5-imp1-1) 은 2 ％, 화합물 (5-imp2-1) 은 1 ％ 미만의 흔적량이었다.
화합물 (5-1)
Figure 112017065629257-pct00040
화합물 (5a-1)
19F NMR (중아세톤) δ=―114.4(d,2F).
[실시예 2-2]
디플루오로아세트산플루오라이드 (1a-1) 을, 동일 반응기에서의 연속 반응 (원 포트법) 시키는 것에 의한 화합물 (5-1) 의 합성
질소 분위기하, 화합물 (2b-1) 50.0 g (97.6 wt％ 순도, 431.3 m㏖) 과 트리에틸아민 109.1 g (1078.1 m㏖) 의 염화메틸렌 250 ㎖ 용액을 빙랭하고, 에틸-1,1,2,2-테트라플루오로에틸에테르로부터 합성한 디플루오로아세트산플루오라이드 (1a-1) 67.64 g (690.1 m㏖) 을 단리하는 일 없이 첨가하였다. 25 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 얻어진 미정제액 (전체 534.8 g) 의 일부를 그대로 다음 공정에 사용하였다. 미정제액을 NMR 로 정량한 결과, 화합물 (3b-1) 이 화합물 (2b-1) 기준으로 수율 96.3 ％ 로 생성되어 있는 것을 확인하였다.
질소 분위기하, 40 ％ 메틸하이드라진 수용액 2.01 g (17.3 m㏖) 에 염화메틸렌 7.5 ㎖ 를 첨가하고, ―20 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 방법으로 얻은 미정제액의 일부 27.6 g (화합물 (3b-1) 15.7 m㏖ 함유) 을 천천히 적하하고, ―20 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 추가로 40 ％ 메틸하이드라진 수용액 1.28 g (11.0 m㏖) 을 첨가하고, ―20 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 물 8 ㎖ 를 첨가하여 퀀치하고, 반응액을 분액 후, 수상을 염화메틸렌 5 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 목적으로 하는 화합물 (5-1) 을 얻었다.
[실시예 3]
NaOCl 을 사용하는 화합물 (5-1) 의 산화에 의한 화합물 (6-1) 의 합성
[화학식 39]
Figure 112017065629257-pct00041
공기 분위기하, 수산화나트륨 0.72 g (18.0 m㏖), 8 ％ 차아염소산나트륨 수용액 16.2 g (17.5 m㏖) 용액에 [실시예 2] 의 방법으로 얻은 화합물 (5-1) 1.01 g (5.7 m㏖) 을 실온 (25 ℃) 에서 첨가하고, 2 시간 70 ℃ 에서 교반하였다. 반응액을 빙랭 후 포화 아황산나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하여 퀀치하고, 수상에 농염산 33 g 을 첨가하고, 아세트산이소프로필 30 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 생성 미정제체를 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (6-1) 의 수율은 98 ％ 였다.
Figure 112017065629257-pct00042
[실시예 3-2]
화합물 (5-1) 의 산화에 의한 화합물 (6-1) 의 합성
공기 분위기하, 14 ％ 차아염소산나트륨 수용액 18.2 g (34.4 m㏖, pH 11) 용액에, [실시예 2] 의 방법으로 얻은 화합물 (5-1) 2.01 g (11.5 m㏖) 을 20 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 20 ℃ 에서 교반 후에 빙랭하고, 클로로포름 10 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 얻어진 수상을 빙랭 후 포화 아황산나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하여 교반하고, 35 ％ 염산 2.5 g 을 첨가하여 계를 산성 (pH = 1) 으로 한 결과, 화합물 (6-1) 이 석출되었다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반 후에, 감압하에서 여과를 하고, 얻어진 생성 미정제체를 수세하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 화합물 (6-1) 을 얻었다. 수율은 97 ％ 이고, HPLC 순도는 99.9 ％ 였다.
Figure 112017065629257-pct00043
[실시예 4]
염소 가스와 수산화나트륨으로부터 계 중에서 발생시킨 NaOCl 을 사용하는 화합물 (5-1) 의 산화에 의한 화합물 (6-1) 의 합성
[화학식 40]
Figure 112017065629257-pct00044
공기 분위기하, [실시예 2] 의 방법으로 얻은 화합물 (5-1) 1.85 g (10.6 m㏖) 을 20 중량 ％ 수산화나트륨 수용액 92 g (459 m㏖) 에 현탁시키고, 실온 (25 ℃) 에서 염소 가스 3.1 g (43.1 m㏖) 을 첨가하였다. 반응액을 빙랭 후 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 퀀치하고, 수상에 농염산을 첨가하여 염화메틸렌 40 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 생성 미정제체를 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (6-1) 의 수율은 89 ％ 였다.
Figure 112017065629257-pct00045
[실시예 5]
1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민 (TFEDMA) 와 BF3, 화합물 (2b-1) 의 반응에 의한 비나미디늄염 (3a-1) 의 합성
[화학식 41]
Figure 112017065629257-pct00046
질소 분위기하, BF3 의 19 ％ 아세토니트릴 용액 38.9 g (108.6 m㏖) 을 빙랭하고, TFEDMA 16.2 g (110.2 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 19F NMR 의 내부 표준으로서 헥사플루오로벤젠 1.1 g (5.7 m㏖) 을 첨가하고 나서 실온 (25 ℃) 으로 승온하고, 실온 (25 ℃) 에서 1 시간 교반 후 반응액을 빙랭하고, 화합물 (2b-1) 12.3 g (109.7 m㏖) 을 탈수 아세토니트릴 16 ㎖ 에 용해한 용액을 천천히 첨가하였다. 화합물 (2b-1) 첨가 종료 후에 실온 (25 ℃) 으로 승온하여 2 시간 교반하고, 반응액을 샘플링하여 19F NMR 로 분석한 결과, 비나미디늄염 (3a-1) 이 83 ％ 의 수율로 생성되어 있었다. 반응액 80.0 g 중 20.0 g 을 소분류하여 감압하에서 증류 제거한 결과 갈색 유상 물질이 9.3 g 얻어졌다.
19F NMR (아세토니트릴) δ=―119.0(d,2F).
[실시예 6]
비나미디늄염과 메틸하이드라진의 반응에 의한 화합물 (5-1) 의 합성
[화학식 42]
Figure 112017065629257-pct00047
질소 분위기하, BF3 의 19 ％ 아세토니트릴 용액 9.3 g (27.3 m㏖) 을 빙랭하고, TFEDMA 4.0 g (27.28 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 실온 (25 ℃) 으로 승온하고, 실온 (25 ℃) 에서 1 시간 교반 후 반응액을 빙랭하여 화합물 (2b-1) 3.1 g (27.4 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 화합물 (2b-1) 첨가 종료 후에 실온 (25 ℃) 으로 승온하여 3 시간 교반하고, 빙랭하여 메틸하이드라진 1.5 g (32.6 m㏖) 의 아세토니트릴 3 ㎖ 용액을 천천히 첨가하였다. 실온 (25 ℃) 으로 승온하여 64 시간 교반 후, 빙랭하고, 포화 중조수 10 ㎖ 로 퀀치하고, 분액하였다. 수상을 아세트산에틸 5 ㎖ 로 2 회 추출 후, 유기상을 합하여 포화 식염수 10 ㎖ 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매：헥산, 아세트산에틸) 로 정제한 결과, 화합물 (5-1) 이 21 ％ 의 수율로 얻어졌다.
화합물 (5-1)
Figure 112017065629257-pct00048
[실시예 7]
비나미디늄염 (3a-1) 의 가수 분해에 의한 화합물 (3b-1) 의 합성
[화학식 43]
Figure 112017065629257-pct00049
질소 분위기하, 실시예 4 에서 얻어진 비나미디늄염 (3a-1) 9.3 g (정량에 의한 물질량 22.8 m㏖) 을 탈수 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하였다. 10 ％ 수산화나트륨 수용액 11.0 g (27.5 m㏖) 을 천천히 첨가하고, 빙랭하 1 시간 교반 후, 분액하고, 수상을 염화메틸렌 10 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 식염수 20 ㎖ 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매：헥산, 아세트산에틸, 메탄올) 로 정제한 결과, 화합물 (3b-1) 이 66 ％ 의 수율로 얻어졌다.
Figure 112017065629257-pct00050
[실시예 8]
화합물 (3b-1) 의 합성
[화학식 44]
Figure 112017065629257-pct00051
질소 분위기하, 반응기에, 화합물 (2b-1) (316 g, 2793 m㏖) 과 염기의 트리에틸아민 (203 g, 2009 m㏖) 과 용매의 클로로포름 (948 ㎖) 을 투입하고, 교반하면서, 내온을 0 ℃ 로 유지하여, 디플루오로아세트산플루오라이드 (1a-1) (278 g, 2840 m㏖) 을 첨가하였다. 내온을 ―5 ℃ ∼ ＋5 ℃ 로 유지하여, 30 분간 교반 후에 반응액을 NMR 로 분석한 결과, 화합물 (3b-1) 이, 화합물 (2b-1) 을 기준으로 하여 수율 100 ％ 로 생성되어 있는 것을 확인하였다.
[실시예 9 ∼ 17]
화합물 (3b-1) 의 합성
용매의 종류와 비율, 반응 온도를 변경하는 것 이외에는 실시예 8 과 동일한 조건으로 반응을 실시하였다. 조건과 결과를, 표 1 에 정리하여 나타낸다.
Figure 112017065629257-pct00052
표 1 중의 (※ 1) 은 화합물 (2b-1) 량에 대한 용매 용적의 비율 (㎖/g) 을, (※ 2) 는 화합물 (1a-1) 에 대하여 1.4 배 ㏖ 의 트리에틸아민을 염기 겸 용매로서 사용한 것을 나타낸다. 표 1 중, AcOEt 는 아세트산에틸을, PhCl 은 모노클로로벤젠을 나타낸다.
[실시예 18]
화합물 (5-1) 의 합성
[화학식 45]
Figure 112017065629257-pct00053
질소 분위기하, 메틸하이드라진 (26.4 g, 575 m㏖) 과 첨가제의 디메틸아민 50 ％ 수용액 (94 g, 1046 m㏖) 의 혼합액에 용매의 클로로포름 (250 ㎖) 을 첨가하고 ―40 ℃ 로 냉각시켰다. 실시예 8 에서 얻은 반응액인, 화합물 (3b-1) (100 g, 523 m㏖) 과 트리에틸아민불화수소염을 포함하는 클로로포름 용액 (410 g) 을, 천천히 적하하고, ―40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 0 ℃ 부터 10 ℃ 의 사이까지 승온 후, 물 (260 ㎖) 을 첨가하고 나서 분액하였다. 유기상을 HPLC 로 정량한 결과, 화합물 (3b-1) 을 기준으로 하여 수율 93 ％ 로, 화합물 (5-1) 을 얻었다. 고리화 부생물인 화합물 (5-imp1-1) 은 1.4 ％, 화합물 (5-imp2-1), 화합물 (5-imp2-2), 화합물 (5-imp2-3), 화합물 (5-imp2-4) 및 화합물 (5-imp2-5) 는, 모두 1 ％ 미만의 흔적량 밖에 부생하고 있지 않았다.
[실시예 19 ∼ 26]
화합물 (5-1) 의 합성
용매의 종류와 첨가제의 종류와 양, 반응 온도를 변경하는 것 이외에는, 실시예 18 과 동일한 조건으로 반응을 실시하였다. 조건과 결과를, 표 2 에 정리하여 나타낸다.
Figure 112017065629257-pct00054
표 2 중의 (※ 3) 은 화합물 (3b-1) 량에 대한 첨가제량의 비율 (㏖/㏖) 을 나타낸다.
[실시예 27]
화합물 (5-1) 의 정석
실시예 18 에서 얻어진 화합물 (5-1) 의 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 화합물 (5-1) 의 5 배 용적의 정석 용매의 물을 첨가하고, 80 ℃ 로 승온 후 0 ℃ 까지 냉각시켜 정석을 실시하였다. 석출한 화합물 (5-1) 의 고체를 회수, 건조시켜, 순도 98.2 ％ (HPLC 면적률) 의 화합물 (5-1) 을 정석 수율 92 ％ 로 얻었다.
[실시예 28 ∼ 32]
화합물 (5-1) 의 정석
정석 용매의 종류를 변경하는 것 이외에는, 실시예 27 과 동일한 조건으로 정석을 실시하였다. 조건과 결과를, 표 3 에 정리하여 나타낸다.
Figure 112017065629257-pct00055
표 3 중의 헵탄/톨루엔은, 헵탄과 톨루엔을 순서대로 9：1 의 비율 (용적비) 로 혼합한 혼합 용매이고, 헵탄/아세트산에틸은, 헵탄과 아세트산에틸을 순서대로 9：1 의 비율 (용적비) 로 혼합한 혼합 용매이고, 메틸시클로헥산/CHCl3 은, 메틸시클로헥산과 CHCl3 을 순서대로 9：1 의 비율 (용적비) 로 혼합한 혼합 용매이다.
[실시예 33]
화합물 (6-1) 의 합성
[화학식 46]
Figure 112017065629257-pct00056
공기 분위기하, 반응기에, 상관 이동 촉매의 화합물 (6-1) (10.2 g, 57 m㏖), 수산화나트륨 (2.7 g, 68 m㏖), 물 (200 g) 을 순서대로 첨가하고 용해시키고 나서, 13.75 ％ 차아염소산나트륨 수용액 (1016 g, 1877 m㏖) 을 첨가하였다. 교반하면서, 내온을 20 ℃ 내지 30 ℃ 로 유지하면서, 실시예 18 과 동일하게 하여 얻어진 화합물 (5-1) (100 g, 569 m㏖) 을 용매의 클로로포름 (450 g, 300 ㎖) 에 용해시킨 용액을 1 시간 걸쳐 적하하여, 반응을 실시하였다.
적하 종료 1 시간 후의 반응액을 NMR 과 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (5-1) 의 소실과 화합물 (6a-1) 의 생성을 확인하였다. 반응액을 분액하여 회수한 수상에, 10 ％ 아황산나트륨 수용액 (289 g, 229 m㏖) 을 30 ℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다.
이어서, 차아염소산나트륨이 잔존하지 않는 것을 전위 측정 및 요오드 전분 반응으로 확인한 후에, 농황산 114 g (1137 m㏖) 을 내온 30 ℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 액의 pH 가 4 이하가 되면, 백색 고체가 석출되고, 최종적으로는 액의 pH 는 1 이 되었다. 석출된 고체를 여과 분리하여 회수하고, 수세한 후에 건조시켰다. 건조시킨 고체는, HPLC 분석한 결과, 순도 99.9 ％ (HPLC 면적률) 의 화합물 (6-1) 이며, 그 수율은 97 ％ (화합물 (5-1) 과 상관 이동 촉매로서 첨가한 화합물 (6-1) 의 총물질량을 기준으로 한다.) 였다.
[실시예 34 ∼ 37]
화합물 (6-1) 의 합성
상관 이동 촉매의 양, 반응 온도를 변경하는 것 이외에는, 실시예 33 과 동일한 조건으로 반응을 실시하였다. 조건과 결과를 표 4 에 정리하여 나타낸다.
Figure 112017065629257-pct00057
표 4 중의 (※ 4) 는 화합물 (5-1) 량에 대한 유기 용매 용적의 비율 (㎖/g) 을, (※ 5) 는 화합물 (5-1) 량에 대한 상관 이동 촉매량의 비율 (㏖/㏖) 을 나타낸다.
[실시예 38]
화합물 (6-1) 의 합성
공기 분위기하, 반응기 내에서, 실시예 18 과 동일하게 하여 얻어진 화합물 (5-1) (38 g, 218 m㏖) 과 상관 이동 촉매의 화합물 (6-1) (3.9 g, 22.2 m㏖), 수산화나트륨 (1.1 g, 27.5 m㏖) 과 물 (80 g) 을 현탁시키고, 내온 20 ℃ 내지 30 ℃ 로 유지하면서, 14.5 ％ 차아염소산나트륨 수용액 (364 g, 709 m㏖) 을 반응기 내에 첨가하였다.
적하 종료 2 시간 후의 반응액을 NMR 과 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (5-1) 의 소실과 화합물 (6a-1) 의 생성을 확인하였다. 반응액을 분액하여 회수한 수상에, 10 ％ 아황산나트륨 수용액 (111 g) 을 첨가하고, 차아염소산나트륨이 잔존하지 않는 것을 전위 측정 및 요오드 시험지로 확인하였다. 다음으로, 수상에 농황산 (44 g) 을 첨가하였다. 액의 pH 가 3 이하가 되면, 백색 고체가 석출되었다. 석출된 고체를 여과 분리하여 회수하고, 수세한 후에 건조시켰다. 건조시킨 고체는, HPLC 분석한 결과, 순도 99.5 ％ (HPLC 면적률) 의 화합물 (6-1) 이며, 그 수율은 97 ％ (예 33 과 동일 기준.) 였다.
[실시예 39]
화합물 (6-1) 의 합성
공기 분위기하, 반응기 내에서, 실시예 18 과 동일하게 하여 얻어진 화합물 (5-1) (40 g, 230 m㏖) 과 상관 이동 촉매의 화합물 (6-1) (4.0 g, 22.7 m㏖), 수산화나트륨 (1.1 g, 27.5 m㏖) 과 물 (80 g) 을 현탁시키고, 내온 5 ℃ 내지 15 ℃ 로 유지하면서, 14.5 ％ 차아염소산나트륨 수용액 (372 g, 700 m㏖) 을 반응기 내에 첨가하였다.
적하 종료 2 시간 후의 반응액을 NMR 과 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 (5-1) 의 소실과 화합물 (6a-1) 의 생성을 확인하였다. 반응액을 분액하여 회수한 수상에, 10 ％ 아황산나트륨 수용액 (111 g) 을 첨가하고, 차아염소산나트륨이 잔존하지 않는 것을 전위 측정 및 요오드 시험지로 확인하였다. 다음으로, 수상에 농황산 (44 g) 을 첨가하였다. 액의 pH 가 3 이하가 되면, 백색 고체가 석출되었다. 석출된 고체를 여과 분리하여 회수하고, 수세한 후에 건조시켰다. 건조시킨 고체는, HPLC 분석한 결과, 순도 99.9 ％ (HPLC 면적률) 의 화합물 (6-1) 이며, 그 수율은 97 ％ (예 33 과 동일 기준.) 였다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법에 의하면, 의약이나 농약의 중간체로서 유용한 피라졸 유도체를, 공업적으로 유리, 또한, 경제적으로 우수한 방법으로 제조할 수 있다.
본 출원은, 일본에서 2015년 3월 26일에 출원된 일본 특허출원 2015-65271호 및 2015년 6월 1일에 출원된 일본 특허출원 2015-111722호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112018099150692-pct00083

    [식 중,
    R1 은, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2 는, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은, 수소 원자, 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
    Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타낸다.] .
  2. 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물과 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻고, 그 화합물과 하기 식 (4) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻고, 그 화합물과 산화제를 반응시킴으로써 하기 식 (6) 으로 나타내는 피라졸 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는, 피라졸 유도체의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018099150692-pct00084

    [식 중,
    R1 은, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2 는, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    R3 은, 수소 원자, 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    X1 및 X2 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
    Z1 은, 수소 원자 또는 C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    RA 는, NR5R6 을 나타내고, R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, C1 ~ 8 의 알킬기를 나타내고,
    Y1 은, 산소 원자를 나타내고,
    파선은, Z1 과 RA 의 이중 결합에 관한 입체 배치가 E 여도 되고 Z 여도 되는 것을 나타낸다.] .
  3. 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민과 BF3 을 반응시켜 하기 식 (1b-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 당해 화합물을 하기 식 (2b-1) 로 나타내는 화합물과 반응시켜 하기 식 (3a-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 화합물과 메틸하이드라진을 반응시켜 하기 식 (5-1) 로 나타내는 화합물을 얻어, 그 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (6-1) 로 나타내는 피라졸 유도체의 제조 방법.
    [화학식 3]
    Figure 112017065786813-pct00081
  4. 하기 식 (5a) 로 나타내는 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112018099150692-pct00085

    [식 중,
    R12 는, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R13 은, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    X11 및 X12 는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.] .


  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020177019062A 2015-03-26 2016-03-23 피라졸 유도체의 제조 방법 KR101982952B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015065271 2015-03-26
JPJP-P-2015-065271 2015-03-26
JP2015111722 2015-06-01
JPJP-P-2015-111722 2015-06-01
PCT/JP2016/059101 WO2016152886A1 (ja) 2015-03-26 2016-03-23 ピラゾール誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170090500A KR20170090500A (ko) 2017-08-07
KR101982952B1 true KR101982952B1 (ko) 2019-05-27

Family

ID=55821331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019062A KR101982952B1 (ko) 2015-03-26 2016-03-23 피라졸 유도체의 제조 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10239841B2 (ko)
EP (2) EP3275868B1 (ko)
JP (1) JP6658736B2 (ko)
KR (1) KR101982952B1 (ko)
CN (1) CN105541716B (ko)
ES (1) ES2899825T3 (ko)
HU (1) HUE057057T2 (ko)
TW (1) TWI703119B (ko)
WO (1) WO2016152886A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541716B (zh) 2015-03-26 2024-02-23 Ａｇｃ株式会社 吡唑衍生物的制造方法
EP3312161B1 (en) * 2015-06-19 2020-11-04 Zhejiang Yongtai Technology Co., Ltd. Method for preparing pyrazolecarboxylic acid derivative, and intermediate thereof
CN104945387B (zh) * 2015-06-19 2017-03-22 浙江永太科技股份有限公司 一种用于制备吡唑甲酸衍生物的中间体
CN104945325B (zh) * 2015-06-19 2017-04-05 浙江永太科技股份有限公司 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法
WO2017054112A1 (zh) 2015-09-28 2017-04-06 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN106554311B (zh) * 2015-09-28 2019-03-01 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN107663172B (zh) * 2016-07-27 2021-04-16 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
JPWO2018021375A1 (ja) * 2016-07-29 2019-05-16 Ａｇｃ株式会社 含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類の製造方法
US20210371386A1 (en) * 2016-08-02 2021-12-02 Solvay Sa Manufacture of hydrazinyl compounds useful in the manufacture of pyrazole carboxylic acid and derivatives, hydrazinyl compounds and their use
CN106045910B (zh) * 2016-08-15 2017-10-10 浙江永太科技股份有限公司 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法
CN115322152A (zh) * 2016-10-19 2022-11-11 Ａｇｃ株式会社 含氮化合物的制造方法
EP3535245A1 (en) 2016-11-07 2019-09-11 Solvay SA Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives
EP3604283A4 (en) * 2017-03-27 2020-09-09 AGC Inc. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF HALOGENATED PYRAZOLECARBOXYLIC ACID
WO2018180943A1 (ja) 2017-03-27 2018-10-04 Ａｇｃ株式会社 ハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体の製造方法
WO2018201272A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Solvay Fluor Gmbh Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives
EP3679007A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 Solvay SA Process and intermediate for the manufacture of difluoroacetyl chloride
EP3495351A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-12 Solvay Sa Oxidation of a pyrazolyl ketone compound to the corresponding carboxylic acid
WO2019122194A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Solvay Sa Process for the manufacture of iminium compounds and their application in the manufacture of pyrazole derivatives
WO2019122164A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Solvay Sa Process for the manufacture of pyrazole carboxylic derivatives and precursors thereof
JP2021506857A (ja) 2017-12-22 2021-02-22 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） ピラゾール化合物の製造方法
CN111825583A (zh) * 2019-04-23 2020-10-27 帕潘纳(北京)科技有限公司 异噁唑类除草剂中间体的制备方法
CN117384096A (zh) * 2023-12-13 2024-01-12 山东国邦药业有限公司 一种二氟吡唑酸的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101116686B1 (ko) 2003-10-23 2012-02-22 바이엘 크롭사이언스 아게 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5738704A (en) 1980-08-21 1982-03-03 Asahi Chem Ind Co Ltd Antifouling agent
JPH07173141A (ja) 1993-08-10 1995-07-11 Nissan Chem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体及び除草、植調剤
JPH0873441A (ja) 1993-11-01 1996-03-19 Nissan Chem Ind Ltd 新規４，５−ジ置換ピリミジン誘導体及び除草剤
JPH08198857A (ja) * 1995-01-20 1996-08-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体及び除草、植調剤
JP2001125224A (ja) * 1999-08-17 2001-05-11 Konica Corp 熱現像材料
DE10161978A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
SI1480955T1 (sl) 2002-03-05 2007-12-31 Syngenta Participations Ag O-ciklopropil-karboksanilidi in njihova uporaba kot fungicidi
DE102006039909A1 (de) * 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
EP2121618A1 (de) 2006-12-21 2009-11-25 Basf Se Verfahren zur herstellung fluormethylsubstituierter heterocyclischer verbindungen
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
EP2008996A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
US8324263B2 (en) 2007-07-26 2012-12-04 Syngenta Crop Protection, Llc Microbiocidally active carboxamides
EP2042482A1 (de) * 2007-09-26 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
JP5228817B2 (ja) * 2008-11-12 2013-07-03 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
EP2278631A1 (de) 2009-07-20 2011-01-26 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Solarzellenbaugruppe sowie Solarzellenanordnung
CN101781222A (zh) 2010-01-26 2010-07-21 广东药学院 一种制备烯胺酮类化合物的方法
EP2595986A2 (en) * 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2013006778A (ja) * 2011-06-22 2013-01-10 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法
CN103635461B (zh) * 2011-06-22 2016-01-20 中央硝子株式会社 吡唑化合物的制造方法
JP5793983B2 (ja) * 2011-06-22 2015-10-14 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
EP2978751B1 (en) * 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
WO2015003289A1 (zh) * 2013-07-12 2015-01-15 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
JP6141160B2 (ja) 2013-09-25 2017-06-07 ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 固体撮像素子およびその動作方法、並びに電子機器およびその動作方法
JPWO2015105129A1 (ja) 2014-01-10 2017-03-23 旭硝子株式会社 エーテル性酸素原子含有ペルフルオロアルキル基置換ピラゾール環化合物およびその製造方法
CN104496903A (zh) * 2014-12-19 2015-04-08 浙江泰达作物科技有限公司 1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法
CN105541716B (zh) 2015-03-26 2024-02-23 Ａｇｃ株式会社 吡唑衍生物的制造方法
EP3312161B1 (en) 2015-06-19 2020-11-04 Zhejiang Yongtai Technology Co., Ltd. Method for preparing pyrazolecarboxylic acid derivative, and intermediate thereof
CN104945325B (zh) * 2015-06-19 2017-04-05 浙江永太科技股份有限公司 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法
KR101730393B1 (ko) 2015-08-06 2017-05-11 (주)부흥산업사 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법
WO2017054112A1 (zh) 2015-09-28 2017-04-06 常州市卜弋科研化工有限公司 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
US10829456B2 (en) 2016-01-28 2020-11-10 Solvay Sa Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds
WO2017140593A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Solvay Sa Process for the manufacture of carboxamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101116686B1 (ko) 2003-10-23 2012-02-22 바이엘 크롭사이언스 아게 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN105541716A (zh) 2016-05-04
CN105541716B (zh) 2024-02-23
TW201639806A (zh) 2016-11-16
TWI703119B (zh) 2020-09-01
HUE057057T2 (hu) 2022-04-28
JP6658736B2 (ja) 2020-03-04
EP3521277B1 (en) 2022-08-03
JPWO2016152886A1 (ja) 2018-01-18
EP3521277A1 (en) 2019-08-07
KR20170090500A (ko) 2017-08-07
ES2899825T3 (es) 2022-03-14
WO2016152886A1 (ja) 2016-09-29
EP3275868A4 (en) 2018-08-22
EP3275868A1 (en) 2018-01-31
EP3275868B1 (en) 2021-09-29
US10239841B2 (en) 2019-03-26
US20180079725A1 (en) 2018-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101982952B1 (ko) 피라졸 유도체의 제조 방법
DK149623B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider
KR102096420B1 (ko) 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법
JP5952305B2 (ja) ２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法
JP2505557B2 (ja) ２―クロロ―５―メチルピリジンの製造方法
JP5140776B1 (ja) １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
KR20230117260A (ko) 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및그의 유도체의 제조 방법
EP2585436A1 (en) Process for preparing 4-hydroxypyridines
JP6643735B2 (ja) 含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法
WO2016152831A1 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
JP5793983B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5068642B2 (ja) ピロール−２−カルボニトリルの合成
UA73810C2 (en) A method for the preparation of thiazol derivatives having pesticide activity
JP5915004B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
KR100343551B1 (ko) 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법
JP5631741B2 (ja) ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類
DK2809664T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF methylene-1,3-dioxolanes
WO2010122793A1 (ja) ピラジン誘導体の製造方法及びその中間体
JPH09136874A (ja) イソチオシアン酸誘導体の改良製造法
IL277812B1 (en) Process for the production of 6,2-dialkylphenyl acetic acids
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
ITMI20110340A1 (it) Procedimento per la preparazione di ammidi secondarie e lattami

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant