KR20190033515A - 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 의농약 중간체로서 유용한 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류를 보다 간편하게 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공한다. 본 발명은, 비수계에서, 식 (c) 로 나타내는 화합물과 할로겐화제를 반응시키는, 식 (a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 3 의 플루오로알킬기이고, R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, R³ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이며, X 는 할로겐 원자이다)

Description

함불소 피라졸카르복실산 할라이드류의 제조 방법

본 발명은, 의농약 중간체로서 유용한 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류의 제조 방법에 관한 것이다.

3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐클로라이드 등의 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류는, 피라졸릴카르복사닐라이드계 살균제의 유용한 중간체이다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 2 참조).

또, 특허문헌 3 에 있어서는, 수계에서 하기 식 (c¹) 로 나타내는 화합물과 차아염소산나트륨을 반응시켜 하기 식 (b¹) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이 개시되어 있다.

[화학식 1]

국제 공개 공보 제03/070705호 국제 공개 공보 제03/074491호 중국 특허출원 공개 제105541716호 명세서

하기 식 (a¹) 로 나타내는 화합물 (3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐클로라이드) 로 대표되는 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류를 제조하는 방법으로는, 이하의 스킴과 같이, 특허문헌 3 에 기재된 방법으로 얻어진 식 (b¹) 로 나타내는 화합물과, 포스겐이나 염화티오닐을 반응시키는 방법을 생각할 수 있다.

[화학식 2]

그러나, 이 스킴에서는, 2 단계에 걸쳐서 반응을 실시할 필요가 있어, 공업적인 관점에서는, 보다 간편한 제조 방법이 요구되고 있다.

한편, 식 (c¹) 로 나타내는 화합물로 대표되는 함불소 피라졸릴알킬케톤류, 요컨대, 1 위치가 알킬기로, 3 위치가 플루오로알킬기로, 4 위치가 알킬케톤기 (알킬카르보닐기) 로 각각 치환된 피라졸 유도체는, 유니크한 물성을 갖는 것으로 생각할 수 있으나, 그 상세한 것은 여전히 분명하지 않다.

본 발명은, 의농약 중간체로서 유용한 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류를 보다 간편하게 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법의 제공을 과제로 한다.

본 발명자들은, 함불소 피라졸릴알킬케톤류의 반응 물성을 예의 검토한 결과, 비수계에서, 함불소 피라졸릴알킬케톤류와 할로겐화제를 반응시킴으로써, 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류가 얻어지는 것을 지견하였다. 요컨대, 1 단계 반응에 의해, 함불소 피라졸릴알킬케톤류로부터 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류가 얻어지는 것을 지견하였다.

즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함하는 것이다.

[1] 비수계에서, 식 (c) 로 나타내는 화합물과 할로겐화제를 반응시키는, 식 (a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.

[화학식 3]

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 3 의 플루오로알킬기이고, R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, R³ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이며, X 는 할로겐 원자이다)

[2] R¹ 이 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, R² 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이며, 또한 R³ 이 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기인, [1] 에 기재된 제조 방법.

[3] 할로겐화제가 염소화제이고, X 가 염소 원자인, [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법.

[4] 염소화제가, 염소 (Cl₂), p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 염화옥살릴, 포스겐, 이염화황, 일염화황, 염화티오닐, 염화술푸릴, 또는 오염화인인, [3] 에 기재된 제조 방법.

[5] 비수 용매의 존재 하에서 반응을 실시하는, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[6] 비수 용매가, 방향족 할로겐화물 또는 지방족 할로겐화물인, [5] 에 기재된 제조 방법.

본 발명의 제조 방법에 의하면, 공업적으로 효율적이고, 의농약 중간체로서 유용한 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류를 제조할 수 있다.

본 명세서에 있어서는, 식 (x) 로 나타내는 화합물을 화합물 (x) 라고도 기재한다. 본 명세서에 있어서 「∼」를 사용하여 나타난 수치 범위는, 「∼」의 전후에 기재되는 수치를 각각 최소치 및 최대치로서 포함하는 범위를 나타낸다.

이하에 본 발명의 실시형태에 대해 상세하게 설명한다.

본 발명은, 비수계에서, 하기 식 (c) 로 나타내는 화합물 (이후, 간단히 「화합물 (c)」라고도 칭한다) 과 할로겐화제를 반응시키는, 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류인, 하기 식 (a) 로 나타내는 화합물 (이후, 간단히 「화합물 (a)」라고도 칭한다) 의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 4]

식 중, R¹ 은, 탄소수 1 ∼ 3 의 플루오로알킬기이다.

플루오로알킬기란, 알킬기의 수소 원자의 1 개 이상이 불소 원자로 치환된 기를 의미한다.

R¹ 은, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.

식 중, R² 는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다.

R² 는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

식 중, R³ 은, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다.

R³ 은, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

식 중, X 는, 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

X 는, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고, 염소 원자가 특히 바람직하다.

식 중, R¹ 이 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, R² 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이며, 또한 R³ 이 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기인 양태가 바람직하다. 당해 양태에 있어서, R³ 은 메틸기인 것이 특히 바람직하다.

화합물 (c) 는, 공지된 방법 (예를 들어, 특허문헌 3 에 기재된 방법) 을 이용하여 입수할 수 있다.

또, 화합물 (c) 는, 하기 식으로 나타내는 화합물 (c') 를 사용하여 얻을 수도 있다. 또한, 화합물 (c') 는, 화합물 (c) 를 아세탈로 보호한 화합물에 해당한다.

이하의 식 중, n 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타낸다.

[화학식 5]

화합물 (c') 를 사용하는 경우에는, 예를 들어, 산성 조건 하, 화합물 (c') 를 화합물 (c) 로 화학 변환 (탈보호) 하는 것이 바람직하다. 얻어진 화합물 (c) 는 단리하고 나서 본 발명의 제조 방법에 제공해도 되고, 단리하지 않고 연속적으로 본 발명의 제조 방법에 제공해도 된다.

화합물 (c) 의 구체예로는, 하기 화합물을 들 수 있다.

[화학식 6]

화합물 (a) 의 구체예로서, 하기 화합물을 들 수 있다. 또한, 이하의 식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.

[화학식 7]

할로겐화제의 종류는 특별히 한정되지 않고, 공지된 할로겐화제 (예를 들어, 불소화제, 염소화제, 브롬화제, 요오드화제) 를 들 수 있다. 그 중에서도, 염소화제 또는 브롬화제가 바람직하고, 염소화제가 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서는, 할로겐화제가 염소화제인 경우에는 X 가 염소 원자인 화합물 (a) 가 얻어지고, 할로겐화제가 브롬화제인 경우에는, X 가 브롬 원자인 화합물 (a) 가 얻어진다.

염소화제는, 염소 (Cl₂), p-톨루엔술포닐클로라이드 (토실클로라이드), 메탄술포닐클로라이드 (메실클로라이드), 염화옥살릴, 포스겐, 이염화황, 일염화황, 염화티오닐, 염화술푸릴, 또는 오염화인이 바람직하고, 취급 용이성, 경제성, 반응 후 처리 (화합물 (a) 의 단리 정제) 의 관점에서, 일염화황, 염화티오닐, 또는 염화술푸릴이 특히 바람직하다.

브롬화제는, 브롬 (Br₂), 트리클로로브로모메탄, 테트라브로모메탄, 삼브롬화인, 또는 삼브롬화붕소가 바람직하다.

할로겐화제의 사용량은, 반응의 전화율 및 선택률의 관점에서, 화합물 (c) 에 대해 1 당량 이상이 바람직하고, 부반응을 억제하는 관점에서, 10 당량 이하가 바람직하며, 6 당량 이하가 특히 바람직하다. 또한, 상기 당량은, 몰 당량을 의미한다.

예를 들어, 할로겐화제로서 일염화황을 사용하는 경우에는, 화합물 (c) 1 몰에 대해, 할로겐화제를 3 ∼ 6 몰 사용하는 것이 바람직하다.

또, 할로겐화제는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

또한, 본 발명의 제조 방법은, 화합물 (a) 의 수율의 관점에서, 염기성 화합물의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다.

염기성 화합물로는, 프로톤 친화성만을 갖고, 산으로서 성질을 갖지 않는 염기성 화합물이 바람직하고, 함질소 화합물 (아민 화합물) 이 바람직하고, 함질소 방향족 화합물이 특히 바람직하다. 염기성 화합물로는, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린 등을 들 수 있다.

염기성 화합물의 사용량은, 화합물 (c) 1 몰에 대해, 0 초과 ∼ 0.25 몰이 바람직하고, 0.01 ∼ 0.15 몰이 특히 바람직하다.

본 발명의 제조 방법은, 생성하는 화합물 (a) 의 가수분해를 억제하는 관점에서, 비수계에서 실시된다. 비수계란, 계 내에 물이 실질적으로 존재하지 않는 환경을 의미하고, 구체적으로는, 계 내에 있어서의 함수율이, 1000 질량ppm 이하의 상태로 유지되어 있는 것을 의미한다. 또한, 계 내에 있어서의 함수율은, 계에 주입하는 물질의 총 질량에 대한 물의 비율을 나타낸다. 또한, 상기 함수율의 측정 방법으로는, 칼·피셔 수분 측정법을 이용한다.

본 발명의 제조 방법은, 비수 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 비수 용매란, 물 이외의 용매를 의미한다. 또한, 비수 용매는, 함수율 (비수 용매 전체 질량에 대한 물의 비율) 이 1000 질량ppm 이하인 것이 바람직하다.

비수 용매는, 할로겐화제에 불활성인 용매인 것이 바람직하고, 구체적으로는, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화물을 들 수 있다.

비수 용매는, 방향족 할로겐화물 또는 지방족 할로겐화물이 바람직하고, 모노클로로벤젠, 디클로로메탄 또는 클로로포름이 특히 바람직하다.

비수 용매의 사용량은, 화합물 (c) 에 대해, 1 ∼ 50 배량 (질량 기준) 이 바람직하고, 2 ∼ 15 배량 (질량 기준) 이 특히 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 있어서의 화합물 (c) 와 할로겐화제의 혼합 방법의 순서는, 특별히 한정되지 않는다.

예를 들어, 할로겐화제를, 화합물 (c), 또는 화합물 (c) 와 비수 용매를 함유하는 용액에 도입하는 순서를 들 수 있다. 또한, 할로겐화제의 도입시에는, 할로겐화제와 비수 용매를 혼합한 용액의 형태로 도입해도 된다.

또, 화합물 (c) 를, 할로겐화제, 또는 할로겐화제와 비수 용매를 함유하는 용액에 도입하는 순서도 들 수 있다. 또한, 화합물 (c) 의 도입시에는, 화합물 (c) 와 비수 용매를 혼합한 용액의 형태로 도입해도 된다.

화합물 (c) 와 할로겐화제를 혼합할 때에는, 양자를 일괄하여 혼합해도 되고 (일괄법), 화합물 (c) 및 할로겐화제의 일방을, 타방에 대해, 분할하여 첨가하여, 양자를 혼합해도 된다 (분할법).

분할법일 때, 화합물 (c) 및 할로겐화제의 일방을 타방에 대해 첨가하는 횟수는 특별히 한정되지 않고, 2 회 이상이면 되고, 상한으로는 5 회 정도인 경우가 많다.

분할법의 구체예로는, 예를 들어, 화합물 (c) 또는 화합물 (c) 와 비수 용매를 함유하는 용액을, 2 회 이상으로 나누어, 할로겐화제와 혼합하는 방법을 들 수 있다.

또한, 화합물 (c) 와 할로겐화제를 혼합할 때에는, 필요에 따라, 일방을 교반하면서 타방을 첨가해도 된다.

본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응 온도는, 부반응을 억제하여, 효율적으로 반응 진행시키는 관점에서, 0 ∼ 250 ℃ 가 바람직하고, 0 ∼ 200 ℃ 가 특히 바람직하다. 반응 온도는, 필요에 따라, 반응 중에 변경해도 된다.

반응 분위기는 특별히 한정되지 않지만, 상기 서술한 비수계 상태를 유지하는 관점에서, 불활성 가스 (질소 등) 분위기가 바람직하다.

또, 반응 분위기의 압력은, 가압, 감압, 및 대기압 중 어느 것이어도 되고, 대기압이 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 있어서, 반응 후의 계로부터 화합물 (a) 를 단리하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 용매 추출 또는 정석에 의해, 용이하게 고순도의 화합물 (a) 를 단리할 수 있다.

본 발명의 제조 방법으로 얻어지는 화합물 (a) 는, 항균제, 살균제, 살충제 또는 의농약 원체의 중간체로서 유용하고, 예를 들어, 이하의 항균제, 살균제 또는 의농약 원체의 중간체로서 유용하다.

[화학식 8]

화합물 (a) 를 사용하여, 항균제, 살균제, 살충제 또는 의농약 원체인 화합물을 제조하는 방법으로는, 예를 들어, 화합물 (a) 와, 하기 식으로 나타내는 아민의 각각을 반응시키는 방법을 들 수 있다. 또한, 각각의 반응은, 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.

[화학식 9]

본 발명의 제조 방법에 의하면, 종래 기술보다 공정 수를 삭감하여, 효율적으로 화합물 (a) 를 제조할 수 있다. 요컨대, 종래 기술에서 개시되는 차아염소산나트륨에 의한 산화 반응으로 부생하는 클로로알칸 (클로로포름 등) 은, 본 발명에서는 실질적으로 부생하지 않는다. 그 때문에, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 종래 기술보다 효율적으로, 항균제, 살균제 또는 의농약 원체를 제조할 수 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해, 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 실시예의 분석에 사용한 NMR 은, 니혼 전자 제조 JNM-ECP400 (400 ㎒) 이다. 실시예 중에 기재하는 수율 (％) 의 단위는, 몰％ 이다.

[실시예 1] 화합물 (a¹) 의 합성

[화학식 10]

반응기에, 일염화황 (5.40 g, 40 m㏖) 을 주입하였다. 또한, 반응기 내는 질소 분위기로 유지되어 있고, 후술하는 반응시에도 계의 비수 상태 (함수율 1000 질량ppm 이하) 가 유지되어 있었다.

다음으로, 화합물 (c¹) (1.74 g, 10 m㏖) 과, 모노클로로벤젠 (13.4 g) 과, 피리딘 (0.12 g, 1.5 m㏖) 을 함유하는 비수계 용액을 조제하였다.

다음으로, 반응기 내의 용액을 교반하면서, 비수계 용액의 1/5 량을 반응기 내에 주입하고, 그 후, 반응기 내의 용액을 80 ∼ 90 ℃ 에서 10 분간, 가열한 후에, 25 ℃ 까지 냉각시켰다. 다음으로, 반응기 내에 비수계 용액의 잔량 (4/5 량) 을 추가로 주입하고, 반응기 내의 얻어진 용액을 25 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 그 후, 용액을 다시 137 ℃ 에서 27 시간 교반하였다. 반응기 내의 얻어진 용액을 ¹⁹F-NMR (내부 표준 물질 : 3,4,5-트리클로로벤조트리플루오라이드) 로 분석한 결과, 화합물 (a¹) 의 생성을 확인하였다. 화합물 (a¹) 의 수율은, 화합물 (c¹) 의 주입량을 기준으로 하여 88 ％ 였다.

산업상 이용가능성

이상의 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 함불소 피라졸릴알킬케톤류인 화합물 (c) 로부터, 함불소 피라졸카르복실산 할라이드류인 화합물 (a) 가, 1 단계 반응에 의해, 80 ％ 이상의 고수율로 얻어진다.

Claims (6)

1. 비수계에서, 식 (c) 로 나타내는 화합물과 할로겐화제를 반응시키는, 식 (a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
   [화학식 1]
   

   

   
   (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 3 의 플루오로알킬기이고, R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, R³ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이며, X 는 할로겐 원자이다)
2. 제 1 항에 있어서,
   R¹ 이 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, R² 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이며, 또한 R³ 이 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기인, 제조 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   상기 할로겐화제가 염소화제이고, X 가 염소 원자인, 제조 방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   상기 염소화제가, 염소 (Cl₂), p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 염화옥살릴, 포스겐, 이염화황, 일염화황, 염화티오닐, 염화술푸릴, 또는 오염화인인, 제조 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   비수 용매의 존재 하에서 반응을 실시하는, 제조 방법.
6. 제 5 항에 있어서,
   상기 비수 용매가, 방향족 할로겐화물 또는 지방족 할로겐화물인, 제조 방법.