TW202234997A - 碸衍生物的製造方法 - Google Patents

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TW202234997A
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谷真樹
志鎌大介
瀧澤開
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日商組合化學工業股份有限公司
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本發明提供一種有效用作除草劑的碸衍生物及其中間體的工業上較佳的製造方法。

Description

碸衍生物的製造方法
本發明關於一種有效用作除草劑的碸衍生物、即下述式(8)的化合物的製造方法。
Figure 02_image001
（式中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如本說明書中所述）。
如WO2002/062770A1（專利文獻1）所揭示，已知上述式(8)的碸衍生物具有除草活性。其中，式(8-a)的化合物（碸吡草唑(Pyroxasulfone)）為眾所周知的優良除草劑。
Figure 02_image003
作為式(8)的化合物的製造方法，已知利用硫化物衍生物、即式(7)的化合物的氧化的方法，將其示於以下。
Figure 02_image005
如下圖所示，於WO2004/013106A1（專利文獻2）的參考例3中，記載有以下方法：利用間氯過苯甲酸(meta-Chloroperoxybenzoic acid, mCPBA)將3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5,5-二甲基-2-異㗁唑啉(7-a)(ISFP)氧化，而製造3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲磺醯基)-5,5-二甲基-2-異㗁唑啉(8-a)(Pyroxasulfone)。
Figure 02_image007
於由式(7)的化合物製造式(8)的化合物之方法中，WO2004/013106A1（專利文獻2）所記載之間氯過苯甲酸(mCPBA)對於工業用途而言較為昂貴，且於處理及廢棄物方面存在問題。因此，WO2004/013106A1（專利文獻2）所記載之製造方法於工業規模的製造中不實用。
又，於由式(7)的化合物（硫化物衍生物：S衍生物）製造式(8)的化合物（碸衍生物：SO 2衍生物）之方法中，作為氧化反應的中間體之亞碸衍生物（SO衍生物）、即下述式(9)的化合物可能會使反應停止：
Figure 02_image009
（式中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如本說明書中所述）。 因此，式(9)的化合物有時會作為副產物殘存於產物中。混入至除草劑等產品中之式(9)的化合物可能會導致品質降低及對農作物產生化學損害。然而，因式(9)的化合物的物理性質及化學性質與式(8)的化合物極其相似，故難以將式(9)的化合物分離而純化式(8)的化合物。因此，於由式(7)的化合物製造式(8)的化合物之方法中，需要一種氧化反應充分進行且產物中的式(9)的化合物的量足夠少的製造方法。
於WO2021/002484A9（專利文獻9）中，記載有碸吡草唑(Pyroxasulfone)的製造方法。該方法為解決上述問題的優良方法。另一方面，因會使用過渡金屬，故該方法仍有改善空間。
於CN111574511A（專利文獻10）的實施例4中，記載有一種不使用過渡金屬之製造方法。然而，所記載之產率較低，且無再現性。 [先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2002/062770號 專利文獻2：國際公開第2004/013106號 專利文獻3：國際公開第2005/095352號 專利文獻4：國際公開第2005/105755號 專利文獻5：國際公開第2007/094225號 專利文獻6：國際公開第2006/068092號 專利文獻7：日本特表2013-512201號公報 專利文獻8：國際公開第2019/131715號 專利文獻9：國際公開第2021/002484號 專利文獻10：中國專利公開第111574511號
[發明所欲解決之問題]
本發明的目的在於提供一種製造方法，所述製造方法是由式(7)的化合物製造式(8)的化合物的方法，產物中的式(9)的化合物的比例足夠低，產率優異，利於以工業規模進行製造，工業上較佳。
本發明的另一目的在於提供一種環保的式(8)的化合物的製造方法。 [解決問題之技術手段]
本發明者進行了努力研究，結果發現，藉由如下述步驟ii所示，利用不使用過渡金屬作為觸媒之氧化方法，使式(7)的化合物與氧化劑反應，能夠高效率地製造式(8)的化合物。基於該見解，本發明者完成了本發明。
Figure 02_image011
（式中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如本說明書中所述）。
進而，本發明者發現，於由式(7)的化合物製造式(8)的化合物之方法中，藉由於特定的條件進行與氧化劑（較佳為過氧化氫、或者過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽，更佳為過氧化氫）的反應，能夠使氧化反應充分進行。基於該見解，本發明者完成了產物中的式(9)的化合物的量足夠少之製造方法。 (發明的效果)
本發明提供一種新型的製造方法，所述製造方法是式(8)的化合物的製造方法，其產率優異，不使用過渡金屬，故較為環保。因此，本發明有助於可持續性(sustainability)。
進而，本發明提供一種製造方法，所述製造方法是由式(7)的化合物（硫化物衍生物：S衍生物）製造式(8)的化合物（碸衍生物：SO 2衍生物）的方法，產物中的式(9)的化合物（亞碸衍生物：SO衍生物）的比例足夠低，產率優異，利於以工業規模進行製造。於利用本發明的方法製造之式(8)的化合物中，有可能導致除草劑的品質降低及對農作物產生化學損害之式(9)的化合物的量足夠少，作為除草劑是有用的。
本發明的方法可使用低廉的原料大規模地實施，經濟效率優異，適合於工業規模的生產。
於一態樣中，本發明如下所述。
[I-1]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image013
（式中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[I-2]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟i-a及步驟ii： （步驟i-a）於存在鹼的情況下，使式(1)的化合物與式(2)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image015
（式(1)、式(2)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義，X 1為脫離基，X 2為形成酸之原子或原子團）；
（步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image017
（式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
[I-3]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟i-b及步驟ii： （步驟i-b）於存在鹼的情況下，使式(4)的化合物與式(3)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image019
（式(3)、式(4)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義，X 4為脫離基）；
（步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image021
（式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
[I-4]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟i-c及步驟ii： （步驟i-c）於存在鹼的情況下，使式(5)的化合物與式(6)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image023
（式(5)、式(6)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義，X 3為脫離基，X 5為形成酸之原子或原子團）；
（步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image025
（式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
[I-5]如[I-1]至[I-4]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在酸性化合物的情況下進行。
[I-6]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物選自礦酸類、羧酸類。
[I-7]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物選自硫酸、乙酸及三氟乙酸。
[I-8]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物選自硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、乙酸及三氟乙酸。
[I-9]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物選自硫酸、硫酸氫鉀、乙酸及三氟乙酸。
[I-10]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物為硫酸。
[I-11]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物為(C1-C4)烷酸。
[I-12]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物為乙酸。
[I-13]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物為由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸。
[I-14]如[I-5]所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物為三氟乙酸。
[I-15]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量多於0.10莫耳。
[I-16]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為0.5莫耳以上。
[I-17]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為1莫耳以上。
[I-18]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為2莫耳以上。
[I-19]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為100莫耳以下。
[I-20]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為50莫耳以下。
[I-21]如[I-5]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為30莫耳以下。
[I-22]如[I-1]至[I-21]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行。
[I-23]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、羧酸類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、碸類。
[I-24]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、羧酸類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、碸類之1個以上（較佳為1或2個，更佳為1個）的有機溶劑。
[I-25]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自芳烴衍生物類、羧酸類、醇類、腈類。
[I-26]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自芳烴衍生物類、羧酸類、醇類、腈類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-27]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自羧酸類、醇類、腈類。
[I-28]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自羧酸類、醇類、腈類之1或2種（較佳為1種）有機溶劑。
[I-29]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自乙酸、甲醇、乙腈之1種以上的有機溶劑。
[I-30]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自乙酸、甲醇、乙腈之1或2種（較佳為1種）有機溶劑。
[I-31]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑是相對介電常數為1～40之有機溶劑。
[I-32]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑是Rohrschneider的極性參數為1～7之有機溶劑。
[I-33]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑是受體數為5～25之有機溶劑。
[I-34]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為除醇類以外之有機溶劑。
[I-35]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為除(C1-C6)醇類以外之有機溶劑。
[I-36]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為除(C1-C4)醇類以外之有機溶劑。
[I-37]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自芳烴衍生物類、腈類、羧酸酯類及醯胺類。
[I-38]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自芳烴衍生物類、腈類、羧酸酯類及醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-39]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自芳烴衍生物類、腈類及羧酸酯類。
[I-40]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自芳烴衍生物類、腈類及羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-41]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮。
[I-42]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮之1個以上（較佳為1或2個，更佳為1個）的有機溶劑。
[I-43]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯。
[I-44]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-45]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物、N,N-二甲基甲醯胺(Dimethyl Formamide, DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(Dimethylacetamide, DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(N-Methyl-2-pyrrolidone, NMP)。
[I-46]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為乙腈。
[I-47]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為0.1莫耳～10.0莫耳。
[I-48]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為0.2莫耳～5.0莫耳。
[I-49]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物的使用量為0.3莫耳～3.0莫耳。
[I-50]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸）的使用量為0.1莫耳～3.0莫耳。
[I-51]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸）的使用量為0.3莫耳～2.0莫耳。
[I-52]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸）的使用量為0.5莫耳～1.0莫耳。
[I-53]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為三氟乙酸）的使用量為0.1莫耳～3.0莫耳。
[I-54]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為三氟乙酸）的使用量為0.3莫耳～2.0莫耳。
[I-55]如[I-6]至[I-14]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為三氟乙酸）的使用量為0.5莫耳～1.0莫耳。
[I-56]如[I-1]至[I-55]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於30℃～100℃進行。
[I-57]如[I-1]至[I-55]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於30℃～80℃進行。
[I-58]如[I-1]至[I-55]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於40℃～80℃進行。
[I-59]如[I-22]至[I-46]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.3～3升（較佳為0.3～2升）。
[I-60]如[I-22]至[I-46]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.4～1.8升。
[I-61]如[I-1]至[I-60]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～48小時。
[I-62]如[I-1]至[I-60]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～24小時。
[I-63]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為羧酸類。
[I-64]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為(C1-C4)烷酸。
[I-65]如[I-22]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為乙酸。
[I-66]如[I-5]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的酸性化合物選自硫酸及三氟乙酸。
[I-67]如[I-5]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸或三氟乙酸）的使用量為0（零）莫耳～10.0莫耳。
[I-68]如[I-5]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸或三氟乙酸）的使用量為0（零）莫耳～5.0莫耳。
[I-69]如[I-5]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酸性化合物（較佳為硫酸或三氟乙酸）的使用量為0（零）莫耳～3.0莫耳。
[I-70]如[I-1]至[I-69]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於10℃～100℃進行。
[I-71]如[I-1]至[I-69]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於15℃～90℃進行。
[I-72]如[I-1]至[I-69]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於20℃～80℃進行。
[I-73]如[I-22]至[I-46]及[I-63]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.3～3升（較佳為0.3～2升）。
[I-74]如[I-22]至[I-46]及[I-63]至[I-65]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.4～1.8升。
[I-75]如[I-1]至[I-74]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在水溶劑的情況下進行。
[I-76]如[I-75]所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之水溶劑的量為0.05～1.0升（較佳為0.1～0.5升）。
[I-77]如[I-75]或[I-76]所述之方法，其中，相對於由有機溶劑及水溶劑所組成之總溶劑的量，總溶劑中的水溶劑的量為5～50 vol%（較佳為5～40 vol%）。
[I-78]如[I-1]至[I-77]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～48小時。
[I-79]如[I-1]至[I-77]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～24小時。
[I-80]如[I-1]至[I-4]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在鹼的情況下進行。
[I-81]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自金屬碳酸氫鹽及金屬碳酸鹽。
[I-82]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、鹼土類金屬碳酸氫鹽、鹼土類金屬碳酸鹽。
[I-83]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自鹼金屬碳酸氫鹽及鹼金屬碳酸鹽。
[I-84]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或該等的混合物。
[I-85]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣。
[I-86]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣或該等的混合物。
[I-87]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
[I-88]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或該等的混合物。
[I-89]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自碳酸鈉及碳酸鉀。
[I-90]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為碳酸鈉或碳酸鉀。
[I-91]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為碳酸鈉。
[I-92]如[I-80]所述之方法，其中，步驟ii的鹼為碳酸鉀。
[I-93]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.01～1莫耳。
[I-94]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.05～1莫耳。
[I-95]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.1～0.8莫耳。
[I-96]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.05～5莫耳（較佳為0.1～3莫耳）。
[I-97]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.4～1.5。
[I-98]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的鹼的使用量為0.2～2莫耳。
[I-99]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，該方法包括同時添加步驟ii的鹼與步驟ii的氧化劑。
[I-100]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，同時添加步驟ii的鹼與步驟ii的氧化劑。
[I-101]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼的添加速度是針對每1莫耳式(7)的化合物為0.03莫耳/小時～0.5莫耳/小時。
[I-102]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的過氧化氫的添加速度是針對每1莫耳式(7)的化合物為0.13莫耳/小時～1.0莫耳/小時。
[I-103]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加速度是步驟ii的鹼的添加速度的1倍至30倍（較佳為超過1倍且30倍以下）。
[I-104]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加速度是步驟ii的鹼的添加速度的1倍至20倍（較佳為超過1倍且20倍以下）。
[I-105]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加速度是步驟ii的鹼的添加速度的1倍至10倍（較佳為超過1倍且10倍以下）。
[I-106]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼的添加速度與步驟ii的氧化劑的添加速度相同。
[I-107]如[I-80]至[I-92]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加速度大於步驟ii的鹼的添加速度。
[I-108]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼的添加時間為1小時～48小時。
[I-109]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼的添加時間為1小時～24小時。
[I-110]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加時間為1小時～48小時。
[I-111]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑的添加時間為1小時～24小時。
[I-112]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，添加步驟ii的鹼及氧化劑後的熟化時間為0.1小時～12小時。
[I-113]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，添加步驟ii的鹼及氧化劑後的熟化時間為0.2小時～9小時。
[I-114]如[I-80]至[I-107]中任一項所述之方法，其中，添加步驟ii的鹼及氧化劑後的熟化時間為0.5小時～6小時。
[I-115]如[I-80]至[I-114]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在腈化合物的情況下進行。
[I-116]如[I-115]所述之方法，其中，步驟ii的腈化合物為烷基腈衍生物、苯甲腈衍生物或該等的混合物。
[I-117]如[I-115]所述之方法，其中，步驟ii的腈化合物為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、對硝基苯甲腈或該等的混合物。
[I-118]如[I-115]所述之方法，其中，步驟ii的腈化合物為乙腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、對硝基苯甲腈或該等的混合物。
[I-119]如[I-115]所述之方法，其中，步驟ii的腈化合物為乙腈。
[I-120]如[I-115]至[I-119]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的腈化合物的使用量為1～100莫耳（較佳為1～50莫耳）。
[I-121]如[I-115]至[I-119]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的腈化合物的使用量為1～35莫耳。
[I-122]如[I-80]至[I-121]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在酮化合物的情況下進行。
[I-123]如[I-122]所述之方法，其中，步驟ii的酮化合物為2,2,2-三氟苯乙酮。
[I-124]如[I-122]或[I-123]所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酮化合物的使用量為0.01～1.0莫耳。
[I-125]如[I-122]或[I-123]所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酮化合物的使用量為0.05～0.8莫耳。
[I-126]如[I-122]或[I-123]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的酮化合物的使用量為0.1～0.6莫耳。
[I-127]如[I-80]至[I-126]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行。
[I-128]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類。
[I-129]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-130]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自醇類、腈類、羧酸酯類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-131]如[I-127]、[I-54]、[I-50]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自醇類、腈類、羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-132]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自醇類、腈類、醯胺類。
[I-133]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自醇類、腈類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-134]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自由甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲醯胺及N,N-二甲基乙醯胺所組成之群組之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-135]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自腈類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-136]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自由乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲醯胺及N,N-二甲基乙醯胺所組成之群組之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑。
[I-137]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為腈類。
[I-138]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑選自由乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈及苯甲腈所組成之組。
[I-139]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自由乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈及苯甲腈所組成之群組之1種以上的有機溶劑。
[I-140]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自由乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈及苯甲腈所組成之群組之1或2種有機溶劑。
[I-141]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為選自由乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈及苯甲腈所組成之群組之1種有機溶劑。
[I-142]如[I-127]所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為乙腈。
[I-143]如[I-127]至[I-142]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.5～3升（較佳為1～3升）。
[I-144]如[I-127]至[I-142]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為1～2升。
[I-145]如[I-80]至[I-144]所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在水溶劑的情況下進行。
[I-146]如[I-145]所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之水溶劑的量為0.5～2.0升（較佳為0.8～1.5升）。
[I-147]如[I-145]或[I-146]所述之方法，其中，相對於由有機溶劑及水溶劑所組成之總溶劑的量，總溶劑中的水溶劑的量為20～60 vol%（較佳為30～50 vol%）。
[I-148]如[I-80]至[I-147]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於0℃～80℃進行。
[I-149]如[I-80]至[I-147]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於5℃～60℃（較佳為10℃～40℃）進行。
[I-150]如[I-80]至[I-147]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行5分鐘～48小時（較佳為10分鐘～24小時）。
[I-151]如[I-1]至[I-4]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於酸性條件下使式(7)的化合物與氧化劑反應後，於中性至鹼性條件下使其與氧化劑反應。
[I-152]如[I-1]至[I-4]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應包括[I-5]至[I-79]中任一項所述之方法及[I-80]至[I-150]中任一項所述之方法。
[I-153]如[I-1]至[I-152]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫、過硫酸鹽或過硫酸氫鹽。
[I-154]如[I-1]至[I-152]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
[I-155]如[I-1]至[I-152]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽。
[I-156]如[I-1]至[I-152]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過硫酸氫鈉、過硫酸氫鉀、過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨。
[I-157]如[I-1]至[I-152]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過硫酸氫鉀。
[I-158]如[I-153]至[I-157]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為腈類或醯胺類（較佳為乙腈或N,N-二甲基甲醯胺）。
[I-159]如[I-153]至[I-157]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為腈類。
[I-160]如[I-153]至[I-157]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應的有機溶劑為乙腈。
[I-161]如[I-153]至[I-160]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之有機溶劑的量為0.3～1.3升（較佳為0.7～1.0升）。
[I-162]如[I-153]至[I-161]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在水溶劑的情況下進行。
[I-163]如[I-162]所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的反應中所使用之水溶劑的量為1.0～4.0升（較佳為2.0～3.0升）。
[I-164]如[I-162]或[I-163]所述之方法，其中，相對於由有機溶劑及水溶劑所組成之總溶劑的量，總溶劑中的水溶劑的量為65～85 vol%（較佳為70～80 vol%）。
[I-165]如[I-153]至[I-164]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於20℃～100℃進行。
[I-166]如[I-153]至[I-164]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應是於30℃～90℃進行。
[I-167]如[I-153]至[I-166]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～48小時。
[I-168]如[I-153]至[I-166]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的反應進行1小時～24小時。
[I-169]如[I-1]至[I-168]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為10～70 wt%過氧化氫水溶液，但氧化劑非過氧化氫時除外。
[I-170]如[I-1]至[I-168]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為25～65 wt%過氧化氫水溶液，但氧化劑非過氧化氫時除外。
[I-171]如[I-1]至[I-170]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的氧化劑的使用量為2～8莫耳（較佳為2～6莫耳）。
[I-172]如[I-1]至[I-170]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的氧化劑的使用量為2～5莫耳（較佳為2～4莫耳）。
[I-173]如[I-1]至[I-170]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的氧化劑的使用量為3～6莫耳。
[I-174]如[I-1]至[I-170]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的氧化劑的使用量為1.0～2.0莫耳（較佳為1.0～1.5莫耳）。
[I-175]如[I-1]至[I-170]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳式(7)的化合物，步驟ii的氧化劑的使用量為1.0～1.5莫耳。
[I-176]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中，未固定之酸性化合物除外。
[I-178]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中，未固定之除外。
[I-176]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中， 式(7)及(8)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基。
[I-177]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中， 式(7)及式(8)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 3為二氟甲基， R 4及R 5為甲基。
於另一態樣中，本發明如下所述。
[II-1]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中，於步驟ii之前包括以下步驟i-a： （步驟i-a）於存在鹼的情況下，使式(1)的化合物與式(2)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image027
（式(1)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； X 1為脫離基， 式(2)中， R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代， X 2為形成酸之原子或原子團， 式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
[II-2]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中，於步驟ii之前包括以下步驟i-b： （步驟i-b）於存在鹼的情況下，使式(4)的化合物與式(3)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image029
（式(3)、式(4)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義， X 4為脫離基）。
[II-3]如[I-1]至[I-175]中任一項所述之方法，其中，於步驟ii之前包括以下步驟i-c： （步驟i-c）於存在鹼的情況下，使式(5)的化合物與式(6)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image031
（式(5)、式(6)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義，X 3為脫離基，X 5為形成酸之原子或原子團）。
[II-4]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為鹼金屬氫氧化物類、碳酸鹼金屬或該等的混合物。
[II-5]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或該等的混合物。
[II-6]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為鹼金屬氫氧化物類。
[II-7]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[II-8]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為碳酸鹼金屬。
[II-9]如[II-1]至[II-3]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的鹼為碳酸鉀或碳酸鈉。
[II-10]如[II-1]至[II-9]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於存在溶劑的情況下進行。
[II-11]如[II-10]所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應的有機溶劑為芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類、水或該等的混合物。
[II-12]如[II-10]所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應的有機溶劑為醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類、碸類、水或該等的混合物。
[II-13]如[II-10]至[II-12]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳各反應的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步驟i-a、i-b或i-c的反應的溶劑的使用量為1～3升。
[II-14]如[II-10]至[II-12]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳各反應的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步驟i-a、i-b或i-c的反應的溶劑的總使用量為1.5～3.0升。
[II-15]如[II-10]至[II-12]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳各反應的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步驟i-a、i-b或i-c的反應的溶劑的總使用量為1.5～2.5升。
[II-16]如[II-10]至[II-12]中任一項所述之方法，其中，相對於1莫耳各反應的式(1)、式(4)或式(5)的化合物，步驟i-a、i-b或i-c的反應的溶劑的總使用量為1.7～2.0升。
[II-17]如[II-1]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於－10℃～100℃進行。
[II-18]如[II-1]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於－10℃～70℃進行。
[II-19]如[II-1]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於－10℃～50℃進行。
[II-20]如[II-1]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於0℃～40℃進行。
[II-21]如[II-1]至[II-16]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應是於0℃～30℃進行。
[II-22]如[II-1]至[II-21]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應進行1小時～48小時。
[II-23]如[II-1]至[II-21]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應進行1小時～24小時。
[II-24]如[II-1]至[II-21]中任一項所述之方法，其中，步驟i-a、i-b或i-c的反應進行4小時～24小時。
[II-25]如[II-1]所述之方法，其中，式(1)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， X 1為氯原子或溴原子， 式(2)中， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基， X 2為氯原子、溴原子、硫酸基、硫酸氫基、磷酸基、磷酸一氫基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或該等中的2個以上的混合物，式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[II-26]如[II-1]所述之方法，其中，式(1)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 3為二氟甲基， X 1為氯原子， 式(2)中， R 4及R 5為甲基， X 2為氯原子、溴原子或該等的混合物， 式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[II-27]如[II-2]所述之方法，其中，式(3)中， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， X 4為氯原子或溴原子， 式(4)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基， 式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[II-28]如[II-2]所述之方法，其中，式(3)中， R 3為二氟甲基， X 4為氯原子或溴原子， 式(4)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 4及R 5為甲基， 式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[II-29]如[II-3]所述之方法，其中， 式(5)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， X 5為氯原子、溴原子或該等的混合物， 式(6)中， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基， X 3為氯原子或溴原子， 式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[II-30]如[II-3]所述之方法，其中， 式(5)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 3為二氟甲基， X 5為氯原子、溴原子或該等的混合物，式(6)中， R 4及R 5為甲基， X 3為氯原子或溴原子， 式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。
[III-1]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在鹼的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image033
（式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[III-2]如[III-1]所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行，此處，有機溶劑為除醇類以外之有機溶劑。
[III-3]如[III-1]或[III-2]所述之方法，其中，有機溶劑為乙腈。
[III-4]如[III-1]至[III-3]中任一項所述之方法，其中，該方法包括同時添加步驟ii的鹼與步驟ii的氧化劑。
[III-5]如[III-1]至[III-4]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
[III-6]如[III-1]至[III-5]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
[III-7]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在酸性化合物的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，酸性化合物為硫酸；
Figure 02_image035
（式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[III-8]如[III-7]所述之方法，其中，於存在受體數為5～25且相對介電常數為1～40之有機溶劑的情況下，進行步驟ii的反應。
[III-9]如[III-7]所述之方法，其中，於存在受體數為5～25且Rohrschneider的極性參數為1～7之有機溶劑的情況下，進行步驟ii的反應。
[III-10]如[III-7]至[III-9]中任一項所述之方法，其中，有機溶劑為除醇類以外之有機溶劑。
[III-11]如[III-7]至[III-10]中任一項所述之方法，其中，有機溶劑選自芳烴衍生物類、腈類、羧酸酯類及醯胺類。
[III-12]如[III-7]至[III-11]中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
[III-13]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii：（步驟ii）於不存在過渡金屬而存在酸性化合物的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，酸性化合物為由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸；
Figure 02_image037
（式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[III-14]如[III-13]所述之方法，其中，由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸為三氟乙酸。
[III-15]如[III-13]或[III-14]所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
[III-16]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii：（步驟ii）於不存在過渡金屬而存在有機溶劑的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，有機溶劑為(C1-C4)烷酸；
Figure 02_image039
（式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[III-17]如[III-16]所述之方法，其中，(C1-C4)烷酸為乙酸。
[III-18]如[III-16]或[III-17]所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
[III-19]一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii：（步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，氧化劑為過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽；
Figure 02_image041
（式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
[III-20]如[III-19]所述之方法，其中，氧化劑為過硫酸氫鈉、過硫酸氫鉀、過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨。
[III-21]如[III-20]所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行，此處，有機溶劑為乙腈。
[III-22]如[III-1]至[III-21]中任一項所述之方法，其中， 式(7)及式(8)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基。
[III-23]如[III-1]至[III-21]中任一項所述之方法，其中， 式(7)及式(8)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 3為二氟甲基， R 4及R 5為甲基。
對本說明書中所記載之符號及用語進行說明。
於本說明書中，有時會使用以下縮寫及前綴，該等的含義如下所述。 Me：甲基 Et：乙基 Pr、n-Pr及Pr-n：丙基（即正丙基） i-Pr及Pr-i：異丙基 Bu、n-Bu及Bu-n：丁基（即正丁基） s-Bu及Bu-s：二級丁基（即第二丁基） i-Bu及Bu-i：異丁基 t-Bu及Bu-t：三級丁基（即第三丁基） Ph：苯基 n-：正 s-及sec-：二級 i-及iso-：異 t-及tert-：三級 c-及cyc-：環 o-：鄰 m-：間 p-：對
用語「硝基」意指取代基「-NO 2」。 用語「氰基」或「腈基」意指取代基「-CN」。 用語「羥基」意指取代基「-OH」。 用語「胺基」意指取代基「-NH 2」。
(Ca-Cb)意指碳原子數為a～b個。例如，「(C1-C4)烷基」的「(C1-C4)」意指烷基的碳原子數為1～4，「(C2-C5)」意指烷基的碳原子數為2～5。意指碳原子數之「(Ca-Cb)」有時會不加括弧而表示為「Ca-Cb」。因此，例如「C1-C4烷基」的「C1-C4」意指烷基的碳原子數為1～4。
於本說明書中，如「烷基」般之通用用語是解釋為包括如丁基及三級丁基般之直鏈及支鏈兩者。另一方面，例如具體的用語「丁基」意指直鏈的「正丁基」，不指支鏈的「三級丁基」。且，如「三級丁基」般之支鏈異構物會於需要時具體提及。
鹵素原子的示例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘。
(C1-C6)烷基意指具有1～6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。(C1-C6)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基等，但並不限於該等。
(C1-C4)烷基意指具有1～4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。(C1-C4)烷基的示例包括上述(C1-C6)烷基的示例中的適當示例。
(C3-C6)環烷基意指具有3～6個碳原子之環烷基。(C3-C6)環烷基的示例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
(C2-C6)烯基意指具有2～6個碳原子之直鏈或支鏈烯基。(C2-C6)烯基的示例包括乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但並不限於該等。
(C2-C6)炔基意指具有2～6個碳原子之直鏈或支鏈炔基。(C2-C6)炔基的示例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但並不限於該等。
(C6-C10)芳基的示例為苯基、1-萘基及2-萘基。
(C1-C6)鹵烷基意指由相同或不同的1～13個鹵素原子取代之碳原子數1～6的直鏈或支鏈烷基（此處，鹵素原子具有與上述定義相同的含義）。(C1-C6)鹵烷基的示例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氯-1-甲基乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基，2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基、十一氟戊基、十三氟己基等，但並不限於該等。
(C1-C4)全氟烷基意指所有氫原子由氟原子取代之具有1～4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。(C1-C4)全氟烷基的示例為三氟甲基（即，-CF 3）、五氟乙基（即，-CF 2CF 3）、七氟丙基（即，-CF 2CF 2CF 3）、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基（即，-CF(CF 3) 2）、九氟丁基（即，-CF 2CF 2CF 2CF 3）、1,2,2,3,3,3-六氟-1-三氟甲基丙基（即，-CF(CF 3)CF 2CF 3）、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基（即，-CF 2CF(CF 3) 2）及2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基（即，-C(CF 3) 3）。
(C1-C6)烷氧基意指(C1-C6)烷基-O-（此處，(C1-C6)烷基部分具有與上述定義相同的含義）。(C1-C6)烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但並不限於該等。
(C1-C6)醇意指(C1-C6)烷基-OH（此處，(C1-C6)烷基部分具有與上述定義相同的含義）。(C1-C6)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇（即，1-丙醇）、2-丙醇、丁醇（即，1-丁醇）、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇（即，1-戊醇）、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇（即，1-己醇）、環己醇等，但並不限於該等。乙二醇、丙二醇、丙三醇等具有1～6個碳之多元醇類（例如二醇類、三醇類）為(C1-C6)醇的等價物。
(C1-C4)醇意指(C1-C4)烷基-OH（此處，(C1-C4)烷基部分具有與上述定義相同的含義）。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇（即，1-丙醇）、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇等，但並不限於該等。乙二醇、丙二醇、丙三醇等具有1～4個碳之多元醇類（例如二醇類、三醇類）為(C1-C4)醇的等價物。
(C2-C5)烷腈意指(C1-C4)烷基-CN（此處，(C1-C4)烷基部分意指具有1～5個碳原子之直鏈或支鏈烷基。(C1-C5)烷基的示例包括上述(C1-C6)烷基的示例中的適當示例）。(C2-C5)烷腈的示例包括乙腈、丙腈等，但並不限於該等。於本說明書中，(C2-C5)烷腈亦表示為C2-C5烷腈。C2烷腈為乙腈。換而言之，乙腈(acetonitrile)為基於國際純化學暨應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)命名法之乙腈(ethanenitrile)，且為具有2個碳之C2烷腈。同樣地，丙腈為C3烷腈。
(C1-C4)烷基(C1-C4)羧酸酯的示例包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯及其異構物等，較佳為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物等，但並不限於該等。於本說明書中，(C1-C4)烷基(C1-C4)羧酸酯亦表示為C1-C4烷基C1-C4羧酸酯。
N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺的示例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二乙基乙醯胺等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺，但並不限於該等。於本說明書中，N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺亦表示為N,N-二(C1-C4烷基)C1-C4烷醯胺。N,N-二(C1烷基)C1烷醯胺為N,N-二甲基甲醯胺。N,N-二(C1烷基)C2烷醯胺為N,N-二甲基乙醯胺。
(C1-C4)烷酸意指(C1-C3)烷基-COOH及甲酸(HCOOH)、即(C1-C3)烷基-C(=O)-OH及H-C(=O)-OH（此處，(C0-C4)烷基部分是按照本說明書中的類似的定義來理解）。(C1-C4)烷酸的示例包括乙酸、丙酸等，較佳為乙酸，但並不限於該等。於本說明書中，(C1-C4)羧酸亦表示為C1-C4羧酸。 由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸意指(C1-C3)烷基上的1～7個氫由氟原子取代之(C1-C3)烷基-COOH。由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸的示例包括單氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、五氟丙酸等，較佳為三氟乙酸，但並不限於該等。由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸亦表示為由1～7個氟原子取代之C2-C4烷酸。
(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基酮的示例包括丙酮、甲乙酮(Methyl Ethyl Ketone, MEK)、甲基異丙基酮(Methyl Isopropyl Ketone, MIPK)、甲基異丁基酮(Methyl Isobutyl Ketone, MIBK)等，但並不限於該等。於本說明書中，(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基酮亦表示為C1-C4烷基C1-C4烷基酮。
(C1-C4)二鹵代烷的示例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，但並不限於該等。於本說明書中，(C1-C4)二鹵代烷亦表示為C1-C4二鹵代烷。
環式烴基意指構成環之原子全部為碳原子之單環式或多環式的環式基。於一態樣中，環式烴基的示例包括芳香族或非芳香族的單環式、二環式或三環式的3～14元（較佳為5～14元，更佳為5～10元）環式烴基，但並不限於該等。於另一態樣中，環式烴基的示例包括芳香族或非芳香族的單環式或二環式（較佳為單環式）的4～8元（較佳為5～6元）環式烴基，但並不限於該等。環式烴基的示例包括環烷基、芳基等，但並不限於該等。環烷基的示例包括上述(C3-C6)環烷基的示例。芳基為如上述所定義的環式烴基中的芳香族環式基。芳基的示例包括上述(C6-C10)芳基的示例。上述所定義或例示之環式烴基在可能的情況下，亦可包含非縮合環式（例如單環式或螺環式）及縮合環式的環式基。上述所定義或例示之環式烴基在可能的情況下，亦可為不飽和、部分飽和或飽和中的任一種。上述所定義或例示之環式烴基亦稱為碳環基。碳環是相當於上述所定義或例示之環式烴基之環。碳環的示例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯等，但並不限於該等。
於本說明書中，關於用語「亦可由1個以上取代基取代」中的「取代基」，只要該等在化學上可容許且表現出本發明的效果，並無特別限制。
於本說明書中，用語「亦可由1個以上取代基取代」中的「1個以上取代基」的示例包括獨立地選自取代基組(a)之1個以上取代基（較佳為1～3個取代基），但並不限於該等。
取代基組(a)為由鹵素原子、硝基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基及苯氧基所組成之組。
此外，獨立地選自取代基組(a)之1個以上取代基（較佳為1～3個取代基）亦可分別獨立地由獨立地選自取代基組(b)之1個以上取代基（較佳為1～3個取代基）取代。此處，取代基組(b)與取代基組(a)相同。
「亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基」的示例包括(C1-C6)鹵烷基、(C1-C4)全氟烷基、亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基，但並不限於該等。
亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基的示例包括氟甲基（即，-CH 2F）、二氟甲基（即，-CHF 2）、三氟甲基（即，-CF 3）、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、1,1,2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基丙基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基，但並不限於該等。
於本說明書中，提及取代基（例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 1、X 2、X 3、X 4及X 5等）時的用語「如本說明書中所述」及類似的用語是藉由參考而涵蓋本說明書中的取代基的所有定義及（若有）所有示例、較佳示例、更佳示例、進而較佳示例及尤佳示例等。
於本說明書中，非限定性用語「包括(comprise(s)/comprising)」可分別任意地替換為限定性語句「由……組成(consist(s) of/consisting of)」。
若未明示，則本說明書中所使用之所有技術及科學用語的含義與本公開所屬之技術領域的技術人員通常所理解的含義相同。
若未另行表明，則本說明書中所使用之表示量、大小、濃度、反應條件等特徵之數字是理解為由用語「約」修飾。於一些態樣中，所揭示之數值是應用所報告之有效數字的位數、及通常的捨入方法進行解釋。於一些態樣中，所揭示之數值是解釋為包含因在各自的試驗測定方法中出現之標準偏差而必然會產生之誤差。
（步驟i-a） 對步驟i-a進行說明。
步驟i-a是於存在鹼的情況下，使式(1)的化合物與式(2)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image043
（式(1)、式(2)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 1及X 2如上述所定義）。
步驟i-a的反應為縮合反應。
（步驟i-a的原料：式(1)的化合物） 步驟i-a的原料是使用式(1)的化合物。式(1)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。
將WO2007/094225A1（專利文獻5）歸納於以下。例如，如下圖，WO2007/094225A1（專利文獻5）揭示了吡唑衍生物FMTP由乙醯乙酸酯衍生物製造。如實施例1-1所示，藉由使該吡唑衍生物氯化，能夠製造式(1-a)的化合物。
Figure 02_image045
式(1)中，R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基。
式(1)中，X 1為脫離基。式(1)中的X 1只要於步驟i-a的反應中作為脫離基發揮功能，則亦可為任意原子或原子團。
就產率、可獲得性、價格、產物的有用性等觀點而言，式(1)中的R 1的較佳示例包括亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基，更佳為(C1-C6)烷基，進而較佳為(C1-C4)烷基，尤佳為甲基。
就與上述相同的觀點而言，式(1)中的R 2的較佳示例包括亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基，更佳為(C1-C6)鹵烷基，進而較佳為(C1-C4)全氟烷基，尤佳為三氟甲基。
就與上述相同的觀點而言，式(1)中的R 3的較佳示例包括亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基，更佳為(C1-C6)鹵烷基，進而較佳為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基，尤佳為二氟甲基。
就產率、可獲得性、價格等觀點而言，式(2)中的X 1的較佳示例包括鹵素原子、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)鹵烷基磺醯氧基、亦可具有(C1-C4)烷基或鹵素原子之苯磺醯氧基，更佳為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基，進而較佳為氯原子及溴原子，尤佳為氯原子。
又，式(1)的化合物的其他製備方法如WO2004/013106A1（專利文獻2）的實施例13及14所記載，將該等示於以下。
Figure 02_image047
Figure 02_image049
式(1)中，R 1、R 2、R 3及X 1如上述所定義。式(1)中，R 1、R 2、R 3及X 1的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述。
式(1)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image051
式(1)的化合物的具體示例、及尤佳的具體示例如上所述。
（步驟i-a的原料：式(2)的化合物） 步驟i-a的原料是使用式(2)的化合物。
式(2)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。例如，式(2)的化合物的製備如WO2006/068092A1（專利文獻6）、日本特表2013-512201(JP2013-512201A)（專利文獻7）及WO2019/131715A1（專利文獻8）所述，或以類似的方法進行。日本特表2013-512201(JP2013-512201A)的第0004段（US2012/264947A1的第0007段）（專利文獻7）引用日本特開2008-001597(JP2008-001597A)及WO2006/038657A1，揭示了於WO2006/068092A1（專利文獻6）所記載之方法中使用之原料的製造方法。將該等歸納於下圖進行表示。
Figure 02_image053
式(2)中，R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者，R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代。
就產率、可獲得性、價格、產物的有用性等觀點而言，式(2)中的R 4及R 5的較佳示例分別獨立地包括亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基，更佳為(C1-C6)烷基，進而較佳為(C1-C4)烷基，尤佳為甲基。
式(2)中的X 2為形成酸之原子或原子團。因此，HX 2為酸。
就產率、可獲得性、價格、產物的有用性等觀點而言，式(2)中的X 2的較佳示例包括： 鹵素原子、硫酸基、硫酸氫基、磷酸基、磷酸一氫基、磷酸二氫基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)鹵烷基磺醯氧基、亦可具有(C1-C4)烷基或鹵素原子之苯磺醯氧基及該等中的2個以上（較佳為2個或3個，更佳為2個）的混合物，更佳為氯原子、溴原子、碘原子、硫酸基、硫酸氫基、磷酸基、磷酸一氫基、磷酸二氫基、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基及該等中的2個以上（較佳為2個或3個，更佳為2個）的混合物，進而較佳為氯原子、溴原子、硫酸基、硫酸氫基、磷酸基、磷酸一氫基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基及該等中的2個以上（較佳為2個或3個，更佳為2個）的混合物，尤佳為氯原子、溴原子及該等的混合物。
式(2)的化合物的尤佳的具體示例為下述化合物(2-a)、(2-b)及該等的混合物。
Figure 02_image055
此外，當「X 2H」為如硫酸或磷酸般之多價酸時，「酸部分的X2」與「下述式（2-1）的(4,5-二氫異㗁唑-3-基)硫代甲脒部分」的比率可為相當於多價酸的可能的所有價數之比率，這包含在本發明的範圍內。
Figure 02_image057
換而言之，例如，下述式(2-c)的化合物為式(2)的化合物的等同物。
Figure 02_image059
於步驟i-a的反應中，推測式(2)的化合物中的異硫脲基生成了對應之硫醇基及/或其鹽（例如，一般為-S -Na +或-S -K +）、及/或其類似物。與式(2)的化合物對應之具有硫醇基及/或其鹽、及/或其類似物之化合物為式(2)的化合物的等同物，使用該等等同物之方法涵蓋在由所附之申請專利範圍所定義之本發明的範圍內。
（步驟i-a的原料：式(2)的化合物的使用量） 只要反應進行，步驟i-a的式(2)的使用量亦可為任意量。步驟i-a的式(2)的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的式(2)的化合物的使用量為0.5～2.0莫耳以上，較佳為0.8～1.5莫耳，更佳為1.0～1.5莫耳，進而較佳為1.0～1.1莫耳。
（步驟i-a的產物：式(7)的化合物）
步驟i-a的產物為與用作原料之式(1)的化合物及式(2)的化合物對應之式(7)的化合物。
式(7)中，R 1、R 2及R 3如式(1)中的定義。式(7)中，R 4及R 5如式(2)中的定義。式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例分別與上述的式(1)及式(2)中的示例相同。
式(7)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image061
（步驟i-a的鹼） 步驟i-a的反應是於存在鹼的情況下進行。只要反應進行，鹼亦可為任意鹼。步驟i-a的鹼的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼土類金屬氫氧化物（例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等）、鹼土類金屬碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼土類金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈣等）、磷酸鹽（例如磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣等）、磷酸氫鹽（例如磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈣等）、胺類（例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜双環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undec-7-ene, DBU)、1,4-二氮雜双環[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(4-(dimethylamino)-pyridine, DMAP)等）、氨等及該等的混合物。
就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-a的鹼的較佳示例包括鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及該等的混合物，更佳為鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及該等的混合物，進而較佳為鹼金屬氫氧化物。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-a的鹼的較佳的具體示例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及該等的混合物，更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀及該等的混合物，尤佳為氫氧化鈉。
步驟i-a的鹼可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟i-a的鹼的形態亦可為任意形態。步驟i-a的鹼的形態的示例包括僅有鹼的固體及任意濃度的水溶液等。鹼的形態的具體示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50%水溶液、較佳為20～50%水溶液（例如25%氫氧化鈉水溶液及48%氫氧化鈉水溶液，較佳為48%氫氧化鈉水溶液）等，但並不限於該等。步驟i-a的鹼的形態可由本領域技術人員適當選擇。
只要反應進行，步驟i-a的鹼的使用量亦可為任意量。步驟i-a的鹼的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的鹼的使用量為5～10莫耳，較佳為5～8莫耳，更佳為5～7莫耳，進而較佳為5～6莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的鹼的使用量為1～15莫耳，較佳為1～10莫耳，更佳為2～9莫耳，進而較佳為4～8莫耳，進而較佳為5～6莫耳。
（步驟i-a的反應溶劑） 就反應順利進行等觀點而言，步驟i-a的反應較佳為於存在溶劑的情況下進行。
只要反應進行，步驟i-a的反應的溶劑亦可為任意溶劑。
步驟i-a的反應的溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 芳烴衍生物類（例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(1,2-Dichloroethane, EDC)等）、醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇(tert-butanol)（三級丁醇亦稱為三級丁基醇(tert-butyl alcohol)）、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇、環己醇等）、腈類（例如乙腈、丙腈等）、羧酸酯類（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物等）、醚類（例如四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(Cyclopentyl methyl ether, CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-Dimethoxyethane, DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等）、酮類（例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)等）、醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等）、脲類（例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(N,N'-dimethylimidazolidinone, DMI)、四甲基脲等）、亞碸類（例如二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide, DMSO)等）、碸類（例如環丁碸等）、水、及任意比例的該等的任意組合。「2-丙醇」亦稱為「異丙基醇」或「異丙醇」。
然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-a的反應的溶劑的較佳示例包括：選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類、碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的進而較佳示例包括選自腈類、羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-a的反應的溶劑的尤佳示例包括腈類與水溶劑的任意比例的組合。
於另一態樣中，步驟i-a的反應的溶劑的尤佳示例包括羧酸酯類與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-a的反應的溶劑的較佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-a的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-a的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-a的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、乙酸丁酯之1或2種（較佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-a的反應的溶劑的尤佳的具體示例包括乙腈溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於另一態樣中，步驟i-a的反應的溶劑的尤佳的具體示例包括乙酸丁酯溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於任一情況下，只要反應進行，溶劑均既可為單層，亦可分離為兩層。
對步驟i-a的反應的溶劑的使用量進行說明。「反應的溶劑的總使用量」為反應中所使用之所有的有機溶劑的量與水溶劑的量的合計。不包括反應後的後處理（例如單離、純化等）中所使用之有機溶劑及水溶劑。反應中所使用之「有機溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的有機溶劑。反應中所使用之「水溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的水（例如48%氫氧化鈉水溶液中的水）。
只要能夠充分進行反應體系的攪拌，步驟i-a的反應的溶劑的總使用量並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的反應的溶劑的總使用量為0.1～10 L（升），較佳為0.5～5 L，更佳為1～5 L，進而較佳為1～3 L，進而較佳為1～2 L。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的反應的溶劑的總使用量為1.5～3.0 L（升），較佳為1.5～2.5 L，更佳為1.5～2.0 L。於又一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i的反應的溶劑的總使用量為1.7～3.0 L（升），較佳為1.7～2.5 L，更佳為1.7～2.0 L。
就與上述相同的觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的反應的有機溶劑的使用量為0（零）～5 L（升），較佳為0.4～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.6～1.0 L，進而較佳為0.7～0.9 L。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的反應的有機溶劑的使用量為0.1～5 L（升），較佳為0.3～2.0 L，更佳為0.4～1.5 L，進而較佳為0.5～1.0 L，進而較佳為0.6～0.8 L。
就與上述相同的觀點而言，例如相對於1莫耳式(1)的化合物（原料），步驟i-a的反應的水溶劑的使用量為0.1～5 L（升），較佳為0.5～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.7～1.4 L，進而較佳為0.9～1.2 L。
當使用兩種以上有機溶劑的組合時，只要反應進行，兩種以上有機溶劑的比例亦可為任意比例。
當使用有機溶劑與水溶劑的組合時，只要反應進行，有機溶劑與水溶劑的比例亦可為任意比例。
（步驟i-a的反應溫度） 步驟i-a的反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i的反應溫度例如為－10（零下10）℃～100℃，較佳為－10℃～70℃，更佳為－10℃～50℃，進而較佳為0（零）℃～40℃，進而較佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～25℃。
（步驟i-a的反應時間） 步驟i-a的反應時間並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，步驟i-a的反應時間例如為4小時～48小時，較佳為4小時～24小時，更佳為4小時～18小時，進而較佳為4小時～12小時。於另一態樣中，步驟i-a的反應時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為3小時～18小時，進而較佳為3小時～12小時。然而，反應時間可由本領域技術人員適當調整。
（步驟i-a的加料方法） 式(1)的化合物、式(2)的化合物、鹼、溶劑等的加料次序並無特別限制。只要反應進行，該等的添加順序亦可為任意順序。例如，亦可於反應容器中，向包含式(1)的化合物、式(2)的化合物及溶劑之混合物中滴加鹼。作為其他示例，亦可於向反應容器中加入式(2)的化合物、鹼及溶劑後，滴加式(1)的化合物。作為又一示例，亦可於向反應容器中加入鹼及溶劑後，依次滴加式(1)的化合物及式(2)的化合物。
（步驟i-a的後處理：單離及/或純化） 步驟i-a的產物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可用作步驟ii的原料。步驟i-a中所獲得之通式(7)的化合物可經單離及/或純化而用於下一步驟，或亦可不經單離而用於下一步驟。是否進行後處理（單離及/或純化）可由本領域技術人員根據目的及情況適當決定。
步驟i-a的目標物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可藉由本領域技術人員所知之方法（例如萃取、清洗、包括再結晶之結晶化、結晶清洗及/或其他操作）及該等的改良方法、以及該等的任意組合，自反應混合物單離純化。
（步驟i-b） 對步驟i-b進行說明。
步驟i-b是於存在鹼的情況下，使式(4)的化合物與式(3)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image063
（式(3)、式(4)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及X 4如上述所定義）。
（步驟i-b的原料：式(4)的化合物） 步驟i-b的原料是使用式(4)的化合物。式(4)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。例如，式(4)的化合物的製備如WO2005/105755A1（專利文獻4）的參考例1所記載，將其示於以下。
Figure 02_image065
式(4)中，R 1、R 2、R 3、R 3及R 5如上述所定義。式(4)中，R 1、R 2、R 3、R 3及R 5的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述。
式(4)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image067
（步驟i-b的原料：式(3)的化合物） 步驟i-b的原料是使用式(3)的化合物。式(3)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。
式(3)中，R 3如上述所定義，X 4為脫離基。式(3)中的X 4只要於步驟i-b的反應中作為脫離基發揮功能，則亦可為任意原子或原子團。
就產率、可獲得性、價格等觀點而言，式(3)中的X 4的較佳示例包括鹵素原子、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)鹵烷基磺醯氧基、亦可具有(C1-C4)烷基或鹵素原子之苯磺醯氧基，更佳為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基，進而較佳為氯原子及溴原子，尤佳為氯原子。
式(3)中，R 3及X 4如上述所定義。式(3)中，R 3及X 4的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述。
式(3)的化合物的尤佳的具體示例為氯二氟甲烷。
（步驟i-b的鹼） 步驟i-b的反應是於存在鹼的情況下進行。只要反應進行，鹼亦可為任意鹼。步驟i-b的鹼的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼土類金屬氫氧化物（例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等）、鹼土類金屬碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼土類金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈣等）、磷酸鹽（例如磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣等）、磷酸氫鹽（例如磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈣等）、胺類（例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜双環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜双環[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(DMAP)等）、氨等及該等的混合物。
就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-b的鹼的較佳示例包括鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及該等的混合物，更佳為鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及該等的混合物，進而較佳為鹼金屬氫氧化物。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-b的鹼的較佳的具體示例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及該等的混合物，更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀及該等的混合物，尤佳為氫氧化鈉。
步驟i-b的鹼可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟i-b的鹼的形態亦可為任意形態。步驟i-b的鹼的形態的示例包括僅有鹼的固體及任意濃度的水溶液等。鹼的形態的具體示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50%水溶液，較佳為薄片、丸粒、珠粒、粉末等，但並不限於該等。步驟i-b的鹼的形態可由本領域技術人員適當選擇。
只要反應進行，步驟i-b的鹼的使用量亦可為任意量。步驟i-b的鹼的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如相對於1莫耳式(4)的化合物（原料），步驟i-b的鹼的使用量為1～10莫耳，較佳為1～8莫耳，更佳為2～6莫耳，進而較佳為3～5莫耳，進而較佳為3～4莫耳。
（步驟i-b的反應溶劑） 就反應順利進行等觀點而言，步驟i-b的反應較佳為於存在溶劑的情況下進行。 只要反應進行，步驟i-b的反應的溶劑亦可為任意溶劑。
於一態樣中，步驟i-b的反應的溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等。任意比例的該等的任意組合。
於另一態樣中，步驟i-b的反應的溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 芳烴衍生物類（例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等）、醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇（三級丁醇亦稱為三級丁基醇）、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇、環己醇等）、腈類（例如乙腈、丙腈等）、羧酸酯類（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物等）、醚類（例如四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等）、酮類（例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)等）、醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等）、脲類（例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等）、亞碸類（例如二甲基亞碸(DMSO)等）、碸類（例如環丁碸等）、水、及任意比例的該等的任意組合。「2-丙醇」亦稱為「異丙基醇」或「異丙醇」。
然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-b的反應的溶劑的較佳示例包括：選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類、水之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類、碸類、水之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的更佳示例包括選自腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類、亞碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的更佳示例包括選自腈類、羧酸酯類、醯胺類、亞碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的進而較佳示例包括選自腈類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-b的反應的溶劑的尤佳示例為腈類。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-b的反應的溶劑的較佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-b的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-b的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)及其異構物之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的任意比例的組合。
步驟i-b的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)之1或2種（較佳為1種）的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-b的反應的溶劑的尤佳的具體示例為乙腈溶劑。
對步驟i-b的反應的溶劑的使用量進行說明。只要可充分進行反應體系的攪拌，步驟i-b的反應的溶劑的使用量並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(4)的化合物（原料），步驟i-b的反應的溶劑的總使用量為0（零）～5 L（升），較佳為0.4～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.6～1.0 L。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(4)的化合物（原料），步驟i-b的反應的有機溶劑的使用量為0.1～5 L（升），較佳為0.3～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.7～1.3 L，進而較佳為0.8～1.2 L。
當使用兩種以上有機溶劑的組合時，只要反應進行，兩種以上有機溶劑的比例亦可為任意比例。
（步驟i-b的反應溫度） 步驟i-b的反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-b的反應溫度例如為－10（零下10）℃～100℃，較佳為－10℃～70℃，更佳為－10℃～50℃，進而較佳為0（零）℃～40℃，進而較佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～25℃。
（步驟i-b的反應時間） 步驟i-b的反應時間並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，步驟i-b的反應時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為1小時～18小時，進而較佳為1小時～12小時。
（步驟i-b的加料方法） 式(4)的化合物、式(3)的化合物、鹼、溶劑等的加料次序並無特別限制。只要反應進行，該等的添加順序亦可為任意順序。例如，亦可於反應容器中，向包含式(4)的化合物、式(3)的化合物及溶劑之混合物中滴加鹼。作為其他示例，亦可於向反應容器中加入式(4)的化合物、鹼及溶劑後，導入式(3)的化合物。作為又一示例，亦可於向反應容器中加入鹼及溶劑後，依次導入式(3)的化合物及式(4)的化合物。
（步驟i-c） 對步驟i-c進行說明。
步驟i-c是於存在鹼的情況下，使式(5)的化合物與式(6)的化合物反應，而製造式(7)的化合物；
Figure 02_image069
（式(5)、式(6)及式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及X 3如上述所定義，X 5為形成酸之原子或原子團）。
（步驟i-c的原料：式(5)的化合物） 步驟i-c的原料是使用式(5)的化合物。式(5)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。例如，式(5)的化合物的製備如WO2004/013106A1（專利文獻2）的實施例15所記載，將其示於以下。
Figure 02_image071
式(5)中，R 1、R 2、R 3及X 5如上述所定義。式(5)中，R 1、R 2及R 3的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述，X 5的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例與X 2相同。
式(5)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image073
於步驟i-c的反應中，推測式(5)的化合物中的異硫脲基生成了對應之硫醇基及/或其鹽（例如，一般為-S -Na +或-S -K +）、及/或其類似物。與式(5)的化合物對應之具有硫醇基及/或其鹽、及/或其類似物之化合物為式(5)的化合物的等同物，使用該等等同物之方法涵蓋在由所附之申請專利範圍所定義之本發明的範圍內。
（步驟i-c的原料：式(6)的化合物） 步驟i-c的原料是使用式(6)的化合物。式(6)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。
式(6)中的X 3為脫離基。式(6)中的X 3只要於步驟i-c的反應中作為脫離基發揮功能，則亦可為任意原子或原子團。
就產率、可獲得性、價格等觀點而言，式(6)中的X 3的較佳示例包括鹵素原子、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)鹵烷基磺醯氧基、亦可具有(C1-C4)烷基或鹵素原子之苯磺醯氧基，更佳為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基，尤佳為氯原子及溴原子。
式(6)中，R 4、R 5及X 3如上述所定義。式(6)中，R 4、R 5及X 3的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述。
式(6)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image075
（步驟i-c的原料：式(5)的化合物的使用量） 只要反應進行，步驟i-c的式(5)的使用量亦可為任意量。步驟i-c的式(5)的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如相對於1莫耳式(5)的化合物（原料），步驟i-c的式(5)的化合物的使用量為0.5～2.0莫耳以上，較佳為0.8～1.5莫耳，更佳為1.0～1.5莫耳，進而較佳為1.0～1.1莫耳。
（步驟i-c的產物：式(7)的化合物）
步驟i-c的產物為與用作原料之式(5)的化合物及式(6)的化合物對應之式(7)的化合物。
式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5的示例如上所述。
（步驟i-c的鹼） 步驟i-c的反應是於存在鹼的情況下進行。只要反應進行，鹼亦可為任意鹼。步驟i-c的鹼的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼土類金屬氫氧化物（例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等）、鹼土類金屬碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣等）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼土類金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈣等）、磷酸鹽（例如磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣等）、磷酸氫鹽（例如磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈣等）、胺類（例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜双環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜双環[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶(DMAP)等）、氨等及該等的混合物。
就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-c的鹼的較佳示例包括鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及該等的混合物，更佳為鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及該等的混合物，進而較佳為鹼金屬氫氧化物。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-c的鹼的較佳的具體示例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及該等的混合物，更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀及該等的混合物，進而較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀及該等的混合物，尤佳為氫氧化鈉，
步驟i-c的鹼可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟i-c的鹼的形態亦可為任意形態。步驟i-c的鹼的形態的示例包括僅有鹼的固體及任意濃度的水溶液等。鹼的形態的具體示例包括薄片、丸粒、珠粒、粉末及10～50%水溶液、較佳為20～50%水溶液（例如25%氫氧化鈉水溶液及48%氫氧化鈉水溶液，較佳為48%氫氧化鈉水溶液）等，但並不限於該等。步驟i-c的鹼的形態可由本領域技術人員適當選擇。
只要反應進行，步驟i-c的鹼的使用量亦可為任意量。步驟i-c的鹼的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的鹼的使用量為5～10莫耳，較佳為5～8莫耳，更佳為5～7莫耳，進而較佳為5～6莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的鹼的使用量為1～15莫耳，較佳為1～10莫耳，更佳為2～9莫耳，進而較佳為4～8莫耳，進而較佳為5～6莫耳。
（步驟i-c的反應溶劑） 就反應順利進行等觀點而言，步驟i-c的反應較佳為於存在溶劑的情況下進行。只要反應進行，步驟i-c的反應的溶劑亦可為任意溶劑。
步驟i-c的反應的溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 芳烴衍生物類（例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等）、醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇（三級丁醇亦稱為三級丁基醇）、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇、環己醇等）、腈類（例如乙腈、丙腈等）、羧酸酯類（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物等）、醚類（例如四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等）、酮類（例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)等）、醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等）、脲類（例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等）、亞碸類（例如二甲基亞碸(DMSO)等）、碸類（例如環丁碸等）、水、及任意比例的該等的任意組合。「2-丙醇」亦稱為「異丙基醇」或「異丙醇」。
然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-c的反應的溶劑的較佳示例包括：選自芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、酮類、醯胺類、脲類、亞碸類、碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類、碸類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醚類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的更佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的進而較佳示例包括選自腈類、羧酸酯類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-c的反應的溶劑的尤佳示例包括腈類與水溶劑的任意比例的組合。
於另一態樣中，步驟i-c的反應的溶劑的尤佳示例包括羧酸酯類與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-c的反應的溶劑的較佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-c的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟i-c的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
步驟i-c的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自乙腈、乙酸丁酯之1或2種（較佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於一態樣中，步驟i-c的反應的溶劑的尤佳的具體示例包括乙腈溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於另一態樣中，步驟i-c的反應的溶劑的尤佳的具體示例包括乙酸丁酯溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於任一情況下，只要反應進行，溶劑均既可為單層，亦可分離為兩層。
對步驟i-c的反應的溶劑的使用量進行說明。「反應的溶劑的總使用量」為反應中所使用之所有的有機溶劑的量與水溶劑的量的合計。不包括反應後的後處理（例如單離、純化等）中所使用之有機溶劑及水溶劑。反應中所使用之「有機溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的有機溶劑。反應中所使用之「水溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的水（例如48%氫氧化鈉水溶液中的水）。
只要可充分進行反應體系的攪拌，步驟i-c的反應的溶劑的總使用量並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的溶劑的總使用量為0.1～10 L（升），較佳為0.5～5 L，更佳為1～5 L，進而較佳為1～3 L，進而較佳為1～2 L。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的溶劑的總使用量為1.5～3.0 L（升），較佳為1.5～2.5 L，更佳為1.5～2.0 L。於又一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的溶劑的總使用量為1.7～3.0 L（升），較佳為1.7～2.5 L，更佳為1.7～2.0 L。
就與上述相同的觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的有機溶劑的使用量為0（零）～5 L（升），較佳為0.4～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.6～1.0 L，進而較佳為0.7～0.9 L。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的有機溶劑的使用量為0.1～5 L（升），較佳為0.3～2.0 L，更佳為0.4～1.5 L，進而較佳為0.5～1.0 L，進而較佳為0.6～0.8 L。
就與上述相同的觀點而言，例如相對於1莫耳式(6)的化合物（原料），步驟i-c的反應的水溶劑的使用量為0.1～5 L（升），較佳為0.5～2.0 L，更佳為0.5～1.5 L，進而較佳為0.7～1.4 L，進而較佳為0.9～1.2 L。
當使用兩種以上有機溶劑的組合時，只要反應進行，兩種以上有機溶劑的比例亦可為任意比例。
當使用有機溶劑與水溶劑的組合時，只要反應進行，有機溶劑與水溶劑的比例亦可為任意比例。
（步驟i-c的反應溫度） 步驟i-c的反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟i-c的反應溫度例如為－10（零下10）℃～100℃，較佳為－10℃～70℃，更佳為－10℃～50℃，進而較佳為0（零）℃～40℃，進而較佳為0℃～30℃，進而較佳為0℃～25℃。
（步驟i-c的反應時間） 步驟i-c的反應時間並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，步驟i-c的反應時間例如為4小時～48小時，較佳為4小時～24小時，更佳為4小時～18小時，進而較佳為4小時～12小時。於另一態樣中，步驟i-c的反應時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為3小時～18小時，進而較佳為3小時～12小時。然而，反應時間可由本領域技術人員適當調整。
（步驟i-c的加料方法） 式(5)的化合物、式(6)的化合物、鹼、溶劑等的加料次序並無特別限制。只要反應進行，該等的添加順序亦可為任意順序。例如，亦可於反應容器中，向包含式(5)的化合物、式(6)的化合物及溶劑之混合物中滴加鹼。作為其他示例，亦可於向反應容器中加入式(6)的化合物、鹼及溶劑後，滴加式(5)的化合物。作為又一示例，亦可於向反應容器中加入鹼及溶劑後，依次滴加式(5)的化合物及式(6)的化合物。
（步驟i-c的後處理：單離及/或純化） 步驟i-c的產物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可用作步驟ii的原料。步驟i-c中所獲得之通式(7)的化合物可經單離及/或純化而用於下一步驟，或亦可不經單離而用於下一步驟。是否進行後處理（單離及/或純化）可由本領域技術人員根據目的及情況適當決定。
步驟i-c的目標物、即式(7)的化合物、尤其是化合物(7-a)可藉由本領域技術人員所知之方法（例如萃取、清洗、包括再結晶之結晶化、結晶清洗及/或其他操作）及該等的改良方法、以及該等的任意組合，自反應混合物單離純化。
於後處理步驟（單離及/或純化）中，亦可進行以下操作，但並不限於該等：於後處理中，亦可進行包括有機層與水層的分離之萃取操作及清洗操作。當使混合物分離為有機層與水層時，亦可於混合物較熱的狀態下分離。例如，當使有機層與水層分離時，既可使用較熱的混合物，亦可將混合物加熱。亦可藉由包括熱過濾之過濾操作，除去雜質。
於清洗操作中，若可能，則亦可利用水、溫水、鹼性水溶液（例如5%～飽和碳酸氫鈉水溶液或1～10%氫氧化鈉水溶液）或酸性水溶液（例如5～35%鹽酸或5～35%硫酸）清洗溶解或懸浮於有機溶劑中之產物。亦可組合該等清洗操作。
當進行包括再結晶之產物的結晶化及結晶的清洗時，可參考下述步驟ii中的說明。
於上述任一操作中，溫度均可由本領域技術人員根據目的及情況適當調整。
於將產物用於後處理的任一操作及下一步驟之操作中，溶劑的量可由本領域技術人員藉由添加及除去該等溶劑而適當調整。進而，亦可視情況進行溶劑的回收及再利用。例如，既可進行反應中所使用之溶劑的回收及再利用，亦可進行於後處理（單離及/或純化）中所使用之溶劑的回收及再利用。
可藉由將上述所有或部分操作適當組合，而進行後處理（單離及/或純化）。亦可視情況，根據目的重複上述操作。此外，本領域技術人員可適當選擇上述任一操作的組合及該等操作的次序。
（步驟ii（氧化反應）） 對步驟ii進行說明。
步驟ii為氧化反應。於步驟ii中，藉由氧化，而自式(7)的化合物製造式(8)的化合物。
Figure 02_image077
（式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
作為步驟ii的氧化反應的示例，可列舉使用過氧化氫、次氯酸鹽、過氧化物等氧化劑之方法、及臭氧氧化、以及斯文氧化(Swern Oxidation)等二甲基亞碸氧化等。使用次氯酸鈉、次氯酸鉀等次氯酸鹽、過硫酸氫鈉、過硫酸鈉（過氧二硫酸鈉）、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸氫鉀（過一硫酸氫鉀等過氧化物或Oxone（註冊商標））等代替過氧化氫來實施步驟ii的反應為本發明的等同物，包含在本發明的範圍內。
步驟ii較佳為於特定的條件下使式(7)的化合物與過氧化氫反應，而製造式(8)的化合物；
Figure 02_image079
（式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。
（步驟ii的原料：式(7)的化合物） 步驟ii的原料是使用式(7)的化合物。式(7)的化合物為眾所周知的化合物，或可依眾所周知的方法由眾所周知的化合物製造。例如，式(7)的化合物的製備如WO2004/013106A1（專利文獻2）的參考例1-1、1-2及1-3、以及WO2005/105755A1（專利文獻3）的實施例3～5及WO2005/095352A1（專利文獻4）的實施例1～5所記載。此外，式(7)的化合物的製備可利用類似的方法進行。然而，較佳為利用本發明的方法製造式(7)的化合物。即，式(7)的化合物較佳為利用本說明書中所記載之包括步驟i-a、i-b及i-c之方法來製造。
（步驟ii的產物：式(8)的化合物）
步驟ii的產物為與用作原料之式(7)的化合物對應之式(8)的化合物。
式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義。式(7)及式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5的示例、較佳示例、更佳示例及尤佳示例如上所述。若為式(7)的化合物，尤其是具有該等較佳、更佳、尤佳的取代基之化合物，預測所期的氧化反應難以進行。然而，發現於本發明的反應條件下，與預測相反，氧化反應充分進行。
Figure 02_image081
（式(7)、式(8)及式(9)中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上述所定義）。 亦可於使式(7)氧化而獲得式(9)後，氧化至式(8)。
式(8)的化合物的尤佳的具體示例如下：
Figure 02_image083
如上所述，於自式(7)的化合物（S衍生物）製造式(8)的化合物（SO 2衍生物）之方法中，期望氧化反應充分進行，產物中的式(9)的化合物（SO衍生物）的比例足夠低。例如，於步驟ii的反應後的反應混合物中，式(9)的化合物（SO衍生物）的比率較佳為10%以下，更佳為5%以下，更佳為3%以下，更佳為2%以下，進而較佳為1%以下。
（步驟ii的氧化劑） 於步驟ii的反應中，可使用上述次氯酸鹽、過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽、過硫酸氫鹼金屬鹽、過氧化物等作為氧化劑。於一態樣中，較佳為使用過氧化氫、過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽、過硫酸氫鹼金屬鹽，更佳為使用過氧化氫、過硫酸氫鹼金屬鹽，進而較佳為使用過氧化氫、過硫酸氫鈉、過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸氫鉀。於另一態樣中，較佳為使用過氧化氫。於又一態樣中，較佳為使用過硫酸氫鈉、過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸氫鉀，更佳為使用過硫酸氫鉀。
只要反應進行，步驟ii的過氧化氫的形態亦可為任意形態。步驟ii的過氧化氫的形態可由本領域技術人員適當選擇。然而，考慮到安全性、危險性、經濟效率等，過氧化氫的形態的較佳示例包括10～70 wt%過氧化氫水溶液，更佳為20～70 wt%過氧化氫水溶液，進而較佳為25～65 wt%過氧化氫水溶液，進而較佳為30～65 wt%過氧化氫水溶液，尤佳為30～60 wt%過氧化氫水溶液。過氧化氫的形態的具體示例包括25 wt%過氧化氫水溶液、30 wt%過氧化氫水溶液、35 wt%過氧化氫水溶液、50 wt%過氧化氫水溶液、60 wt%過氧化氫水溶液等，但並不限於該等。關於過氧化氫的濃度範圍，亦可任意組合上述範圍的下限與上限，上述範圍的下限與上限的任意組合亦包含在本發明的範圍內。
只要反應進行，步驟ii的過氧化氫的使用量亦可為任意量。步驟ii的過氧化氫的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），過氧化氫的使用量的下限為2莫耳以上、2.3莫耳以上、2.5莫耳以上、2.8莫耳以上、3莫耳以上。例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），過氧化氫的使用量的上限為10莫耳以下、8莫耳以下、7莫耳以下、6莫耳以下、5莫耳以下、4莫耳以下、3莫耳以下。過氧化氫的使用量為上述範圍的下限與上限的任意組合的範圍。於一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），步驟ii的過氧化氫的使用量為2莫耳以上，較佳為2～8莫耳，更佳為2～6莫耳，進而較佳為2～5莫耳，進而較佳為2～4莫耳，進而較佳為2～3莫耳，進而較佳為2.3～3莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），步驟ii的過氧化氫的使用量為2莫耳以上，較佳為2～10莫耳，更佳為3～6莫耳，進而較佳為3～5莫耳。
步驟ii的過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽的具體示例包括以下化合物，但並不限於該等：過硫酸鈉、過硫酸鉀或過硫酸銨等。步驟ii的過硫酸氫鹽的具體示例包括以下化合物，但並不限於該等：過硫酸氫鈉或過硫酸氫鉀等。
只要反應進行，步驟ii的過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽的使用量亦可為任意量。步驟ii的過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽、過硫酸氫鹼金屬鹽的使用量可由本領域技術人員適當選擇。於一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），步驟ii的過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽、過硫酸氫鹼金屬鹽的使用量為1.0～2.0莫耳，較佳為1.0～1.5莫耳，更佳為1.0～1.2莫耳。
（步驟ii：不存在過渡金屬的情況下） 報導有於存在過渡金屬觸媒的情況下將過氧化氫用於氧化劑之氧化反應。然而，於本發明的方法中，不需要過渡金屬觸媒。因此，語句「不存在過渡金屬的情況下」意指不使用包含過渡金屬觸媒之觸媒。因此，於本說明書中，「不存在過渡金屬的情況下」可任意替換為「不存在過渡金屬觸媒的情況下」。於步驟ii中不使用之過渡金屬的示例包括鎢、鉬、鐵、錳、釩、鈮、鉭、鈦、鋯、銅等，但並不限於該等。於步驟ii中不使用之過渡金屬觸媒的示例包括鎢觸媒（例如鎢酸鈉二水合物）、鉬觸媒（例如鉬酸銨四水合物）、鐵觸媒（例如乙醯丙酮鐵(III)、氯化鐵(III)）、錳觸媒（例如乙醯丙酮錳(III)）、釩觸媒（例如乙醯丙酮氧釩）、鈮觸媒（例如鈮酸鈉）、鉭觸媒（例如鉭酸鋰）、鈦觸媒（例如乙醯丙酮鈦、四氯化鈦）、鋯觸媒（例如氧氯化鋯八水合物）、銅觸媒（例如乙酸銅(II)、溴化銅(I)）等，但並不限於該等。
（步驟ii的酸性化合物）
步驟ii的反應亦可於存在酸性化合物的情況下進行。就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟ii的酸性化合物的較佳示例包括以下化合物，但並不限於該等：礦酸類、羧酸類、磺酸類、磷酸類及該等的混合物，更佳為礦酸類、羧酸類及該等的混合物。只要反應進行，酸性化合物亦可為該等化合物的鹽或酸酐。形成鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）及/或其酸酐（例如乙酸酐、三氟乙酸酐等）的情況亦包含在其中。換而言之，於本說明書中，用語「酸性化合物」包括該等的鹽或酸酐。於存在酸性化合物的鹽及/或酸酐的情況下進行步驟ii的反應之方法涵蓋在由所附之申請專利範圍所定義之本發明的範圍內。由下述實施例2-29可知，例如使用作為酸性化合物的硫酸的鹽（例如硫酸氫鈉、硫酸氫鉀等硫酸氫鹼金屬鹽）之方法包含在本發明的範圍內。此外，使用硫酸鈉、硫酸鉀等硫酸鹼金屬鹽之方法亦為本發明的等同物，包含在本發明的範圍內。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的酸性化合物的較佳的具體示例包括以下化合物，但並不限於該等：礦酸類（例如硝酸、硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀等）、 羧酸類（例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、一氯乙酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、苯甲酸、乙酸酐、三氟乙酸酐等）、 磺酸類（例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等）、 磷酸類（例如磷酸、磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸苯酯等）； 更佳為硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、乙酸、三氟乙酸及該等的混合物，進而較佳為硫酸、硫酸氫鉀、乙酸、三氟乙酸及該等的混合物，進而較佳為硫酸、乙酸、三氟乙酸及該等的混合物。
硫酸的濃度可由本領域技術人員適當選擇。硫酸的濃度並無特別限制，較佳為10%～100%，更佳為30%～100%，進而較佳為50%～100%。
步驟ii的酸性化合物可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟ii的酸性化合物的形態亦可為任意形態。酸性化合物的形態可由本領域技術人員適當選擇。此外，一般已知經固定之反應劑及觸媒。該等為藉由吸附或共價鍵合而固定於載體之反應劑及觸媒。本發明的範圍並不排除經固定之酸性化合物。另一方面，就可獲得性或反應性而言，較佳為未經固定之酸性化合物。只要反應進行，步驟ii的酸性化合物的使用量亦可為任意量。酸性化合物的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，酸性化合物的使用量例如為以下範圍的下限與上限的任意組合的範圍。於一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），酸性化合物的使用量為大於0（零）莫耳，較佳為0.1～100莫耳，更佳為0.5～50莫耳，進而較佳為1～40莫耳，進而較佳為2～30莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），酸性化合物的使用量為大於0（零）莫耳，較佳為1～100莫耳，更佳為1～50莫耳，進而較佳為1～30莫耳。於另一態樣中，例如當酸性化合物為硫酸時，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），酸性化合物的使用量為大於0（零）莫耳，較佳為0.2～10莫耳，更佳為0.2～5莫耳，進而較佳為0.2～3莫耳。於又一態樣中，例如當酸性化合物為硫酸時，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），酸性化合物的使用量為0.25～4莫耳、0.25～3.5莫耳，較佳為0.3～3.5莫耳、0.3～3莫耳。「當酸性化合物為硫酸時」例如為由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應。
酸性化合物亦可用作溶劑。於該情況下，酸性化合物既有助於反應本身，亦作為溶劑發揮功能。
（步驟ii的鹼）
步驟ii的反應亦可於存在鹼的情況下進行。就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，步驟ii的鹼的較佳示例包括以下化合物，但並不限於該等：碳酸鹽、碳酸氫鹽及該等的混合物，較佳為金屬碳酸氫鹽、金屬碳酸鹽及該等的混合物，更佳為鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽及該等的混合物，進而較佳為鹼金屬碳酸鹽。 就與上述相同的觀點而言，步驟ii的鹼的較佳的具體示例包括以下化合物，但並不限於該等：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣，更佳為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，進而較佳為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉。
步驟ii的鹼可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟ii的鹼的形態亦可為任意形態。鹼的形態可由本領域技術人員適當選擇。此外，一般已知經固定之反應劑及觸媒。該等為藉由吸附或共價鍵合而固定於載體之反應劑及觸媒。本發明的範圍並不排除經固定之鹼。另一方面，就可獲得性或反應性而言，較佳為未經固定之鹼。只要反應進行，步驟ii的鹼的使用量亦可為任意量。就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，鹼的使用量例如為以下範圍的下限與上限的任意組合的範圍。於一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），鹼的使用量為0（零）～2莫耳，較佳為0.01～1莫耳，更佳為0.05～1莫耳，進而較佳為0.1～0.8莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），鹼的使用量為0.05～5莫耳，較佳為0.1～3莫耳，更佳為0.4～1.5莫耳。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），鹼的使用量為0.4～0.6莫耳。
（步驟ii的腈化合物）
步驟ii的反應亦可於存在腈化合物的情況下進行。腈化合物是指具有腈基之化合物。步驟ii的腈化合物的較佳示例包括以下化合物，但並不限於該等：烷基腈衍生物、苯甲腈衍生物及該等的混合物。進而較佳為包括烷基腈衍生物及該等的混合物。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的較佳的腈化合物的具體示例包括以下化合物，但並不限於該等：乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、對硝基苯甲腈，較佳為乙腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、對硝基苯甲腈，更佳為乙腈、異丁腈、丁二腈，進而較佳為乙腈。
步驟ii的腈化合物可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟ii的腈化合物的使用量亦可為任意量。腈化合物的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），腈化合物的使用量為大於0（零）莫耳，較佳為1～100莫耳，更佳為1～50莫耳，進而較佳為1～35莫耳。腈化合物亦可用作溶劑。於該情況下，腈化合物既有助於反應本身，亦作為溶劑發揮功能。
（步驟ii的酮化合物）
步驟ii的反應是於存在或不存在酮化合物的情況下進行。酮化合物是指具有酮基之化合物。是否使用酮化合物可由本領域技術人員適當決定。步驟ii的酮化合物的示例包括以下化合物，但並不限於該等：2,2,2-三氟苯乙酮、甲基異丁基酮或環己酮。
步驟ii的酮化合物可單獨使用或以任意比例組合使用兩種以上。只要反應進行，步驟ii的酮化合物的使用量亦可為任意量。酮化合物的使用量可由本領域技術人員適宜調整。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），酮化合物的使用量為0.01～1.0，較佳為0.05～0.8莫耳，更佳為0.1～0.6莫耳。
（步驟ii的反應溶劑） 就反應順利進行等觀點而言，步驟ii的反應較佳為於存在溶劑的情況下進行。只要反應進行，步驟ii的反應的溶劑亦可為任意溶劑。
步驟ii的反應的溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等：芳烴衍生物類（例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等）、鹵化脂肪族烴類（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)等）、醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇（三級丁醇亦稱為三級丁基醇）、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇、環己醇等）、腈類（例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈等）、羧酸類（乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等）、羧酸酯類（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物等（（於本發明中，「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物，「乙酸戊酯的異構物」為「乙酸戊酯」的等價物）））、醚類（例如四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二丁醚、二-三級丁醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等）、酮類（例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙基酮(MIPK)、甲基異丁基酮(MIBK)等）、醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等）、脲類（例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲等）、碸類（例如環丁碸等）、水、及任意比例的該等的任意組合。 「2-丙醇」亦稱為「異丙基醇」或「異丙醇」。
步驟ii的反應的溶劑的較佳示例包括選自醇類、腈類、羧酸類、醯胺類之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的反應的溶劑的較佳的具體示例包括選自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、乙酸、丙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的反應的溶劑的更佳的具體示例包括選自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、苯甲腈、乙酸、丙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的反應的溶劑的進而較佳的具體示例包括選自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、乙酸、三氟乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
就與上述相同的觀點而言，步驟ii的反應的溶劑的尤佳的具體示例包括選自甲醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之1種以上（較佳為1或2種，更佳為1種）的有機溶劑與水溶劑的任意比例的組合。
於任一情況下，只要反應進行，溶劑均既可為單層，亦可分離為兩層。另一方面，關於發明的反應體系，就存在原料及/或中間體的情況下有機溶劑與水溶劑的親和性等觀點而言，預測乙腈並不佳（暗示反應可能不會充分進行）。然而，與予測相反，獲得了較佳的結果。
於步驟ii中，於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，有機溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等： 芳烴衍生物類（例如亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯，具體而言，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯）； 鹵化脂肪族烴類（例如亦可由1～10個氯原子取代之(C1-C4)烷烴，具體而言，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(EDC)）； 腈類（例如(C2-C5)烷腈，具體而言，例如乙腈）； 羧酸酯類（例如(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯，具體而言，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物。於本發明中，例如「乙酸丁酯的異構物」為「乙酸丁酯」的等價物）； 醯胺類（例如N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮，具體而言，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)）； 脲類（例如N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲）； 碸類（例如環丁碸）。
於一態樣中，該等有機溶劑較佳為芳烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類、腈類、羧酸酯類、醯胺類， 更佳為芳烴衍生物類、腈類、羧酸酯類、醯胺類。
於另一態樣中，該等有機溶劑較佳為亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、亦可由1～10個氯原子取代之(C1-C4)烷烴、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮， 更佳為亦可由選自(C1-C4)烷基及氯原子之1～3個（較佳為1或2個，更佳為1個）取代之苯、(C2-C5)烷腈、(C1-C4)烷基(C1-C6)羧酸酯、N,N-二((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷醯胺及1-(C1-C4)烷基-2-吡咯啶酮。
於又一態樣中，該等較佳為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)， 更佳為甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)， 進而較佳為甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、 乙腈、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)， 進而較佳為甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及其異構物、乙酸戊酯及其異構物、乙酸己酯及其異構物、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二乙基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
於步驟ii中，於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，(C1-C6)醇、尤其是(C1-C4)醇不佳。該反應較佳為於不存在(C1-C6)醇、尤其是不存在(C1-C4)醇的情況下進行。
(C1-C6)醇意指(C1-C6)烷基-OH（此處，(C1-C6)烷基部分具有與上述定義相同的含義）。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇（即，1-丙醇）、2-丙醇、丁醇（即，1-丁醇）、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、戊醇（即，1-戊醇）、二級戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、三級戊醇、己醇（即，1-己醇）、環己醇等，但並不限於該等。
(C1-C4)醇意指(C1-C4)烷基-OH（此處，(C1-C4)烷基部分具有與上述定義相同的含義）。(C1-C4)醇的示例包括甲醇、乙醇、丙醇（即，1-丙醇）、2-丙醇、丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇等，但並不限於該等。
於又一態樣中，於步驟ii中，於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，於一態樣中，有機溶劑的示例包括受體數為1～25、較佳為2～25、更佳為2～20、進而較佳為2～19之有機溶劑。於另一態樣中，有機溶劑的示例包括受體數為5～25、較佳為5～20、更佳為7～20、進而較佳為8～19之有機溶劑。
於又一態樣中，於步驟ii中，於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，有機溶劑的示例包括相對介電常數為1～70、較佳為1～40、更佳為2～40、進而較佳為2～38之有機溶劑。
於又一態樣中，於步驟ii中，於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，有機溶劑的示例包括Rohrschneider的極性參數為1～7、較佳為2～7之有機溶劑。
（受體數） 於本說明書中，關於受體數(acceptor number)，例如可參考以下文獻：Christian Reichardt, 「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」, 3rd, updated and enlarged edition, WILEY-VCH, 2003, p. 25-26。利用31P-NMR化學位移值之受體數的定義如該文獻所記載，其藉由參考而併入本發明。具有所指定之值之溶劑的示例如該文獻所記載，該等藉由參考而併入本發明。
（相對介電常數） 於本說明書中，關於相對介電常數(relative permittivity)（一般亦稱為「dielectric constant」），例如可參考以下文獻：日本化學會編、《化學便覽（基礎篇）》、丸善股份有限公司、第5次修訂、2004年、I-770～777頁；A. Maryott and Edgar R. Smith, National Bureau of Standards Circular 514, Table of Dielectric Constants of Pure Liquids, United States Department of Commerce, National Bureau of Standards, August 10, 1951。該等藉由參考而併入本發明。具有所指定之值之溶劑的示例如該文獻所記載，該等藉由參考而併入本發明。
（Rohrschneider的極性參數） 關於Rohrschneider的極性參數，例如可參考以下網站：https://www.shodex.com/ja/dc/06/0117.html。其藉由參考而併入本發明。具有所指定之值之溶劑的示例如該文獻所記載，該等藉由參考而併入本發明。
「反應的溶劑」為反應中所使用之所有的有機溶劑及水溶劑。「反應的溶劑」不包括反應後的後處理（例如單離、純化等）中所使用之有機溶劑及水溶劑。反應中所使用之「有機溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的有機溶劑。反應中所使用之「水溶劑」包括原料溶液中及反應劑溶液中的水（例如過氧化氫水溶液中的水）。
只要可充分進行反應體系的攪拌，步驟ii的反應的有機溶劑及水溶劑的使用量並無特別限制。有機溶劑與水溶劑的使用量及其比率例如為本說明書中所記載之該等的範圍的下限與上限的任意組合的範圍。
然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），步驟ii的反應的有機溶劑的使用量為0（零）～3 L（升），較佳為0（零）～2 L，更佳為0.4～1.8 L。然而，並不限於該等。於另一態樣中，例如相對於1莫耳式(7)的化合物（原料），步驟ii的反應的有機溶劑的使用量為0.1～5 L，較佳為0.1～3 L。然而，並不限於該等。
就與上述相同的觀點而言，於一態樣中，步驟ii的反應的水溶劑的使用量例如較佳為0.01～2 L（升），更佳為0.05～1 L，進而較佳為0.1～0.5 L，進而較佳為0.1～0.3 L。然而，並不限於該等。
當使用兩種以上有機溶劑的組合時，只要反應進行，兩種以上有機溶劑的比例亦可為任意比例。當使用有機溶劑與水溶劑的組合時，只要反應進行，有機溶劑與水溶劑的比例亦可為任意比例。然而，於本發明的氧化反應的各方法中，發現了較佳的有機溶劑及該等的較佳的量、水溶劑的較佳的量、及該等的比率。該等如本說明書中所述。
（步驟ii的反應溫度） 步驟ii的反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，例如為以下範圍的下限與上限的任意組合的範圍。於一態樣中，步驟ii的反應溫度例如為0（零）℃～100℃，較佳為30℃～100℃，更佳為30℃～80℃，進而較佳為40℃～80℃，進而較佳為40℃～60℃。於另一態樣中，步驟ii的反應溫度例如為40℃～100℃，較佳為45℃～100℃，進而較佳為45℃～80℃。於又一態樣中，步驟ii的反應溫度例如為0（零）℃～80℃，較佳為5℃～60℃，更佳為5℃～50℃，進而較佳為5℃～40℃，進而較佳為10℃～40℃。
於又一態樣中，於步驟ii中的由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之反應中，反應溫度為30℃～100℃，較佳為35℃～90℃，進而較佳為40℃～80℃，於又一態樣中，於該使用硫酸之反應中，反應溫度為35℃～100℃、35℃～110℃、35℃～120℃、35℃～150℃、40℃～150℃、60℃～150℃、70℃～150℃。
（步驟ii的反應時間） 步驟ii的反應時間並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，於一態樣中，步驟ii的反應時間例如為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～24小時，更佳為10分鐘～12小時。於另一態樣中，步驟ii的反應時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為30分鐘～12小時。然而，反應時間可由本領域技術人員適當調整。
（步驟ii的加料方法） 原料、氧化劑、酸性化合物、鹼、溶劑等的加料次序並無特別限制。只要反應進行，該等的添加順序亦可為任意順序。
（步驟ii的加料方法：使用鹼之方法） 只要反應進行，於在步驟ii中使用鹼之方法中，原料、鹼、氧化劑的添加順序亦可為任意順序。然而，就產率等觀點而言，較佳為「一次性添加」、「同時添加鹼與氧化劑」。就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，更佳為「同時添加鹼與氧化劑」。若為「同時添加鹼與氧化劑」，則作為原料的式(7)的化合物是於開始「同時添加鹼與氧化劑」之前加入。然而，於該情況下，作為原料的式(7)的化合物的一部分亦可於「同時添加鹼與氧化劑」之過程中加入。
（步驟ii的鹼的添加速度） 當「同時添加鹼與氧化劑」時，就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，步驟ii的鹼的添加速度例如為以下範圍的下限與上限的任意組合的範圍。步驟ii的鹼的添加速度例如針對式(7)的化合物1莫耳為0.01莫耳/小時～1莫耳/小時，較佳為0.01莫耳/小時～0.7莫耳/小時，更佳為0.01莫耳/小時～0.6莫耳/小時，進而較佳為0.01莫耳/小時～0.5莫耳/小時，進而較佳為0.02莫耳/小時～0.5莫耳/小時，進而較佳為0.03莫耳/小時～0.5莫耳/小時。
（步驟ii的氧化劑的添加速度） 當「同時添加鹼與氧化劑」時，就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，步驟ii的氧化劑的添加速度例如為以下範圍的下限與上限的任意組合的範圍。於一態樣中，步驟ii的氧化劑的添加速度例如針對式(7)的化合物1莫耳為0.06莫耳/小時～2莫耳/小時，較佳為0.1莫耳/小時～1.5莫耳/小時，更佳為0.13莫耳/小時～1莫耳/小時。於另一態樣中，步驟ii的氧化劑的添加速度例如針對式(7)的化合物1莫耳為0.05莫耳/小時～6莫耳/小時，較佳為0.05莫耳/小時～5莫耳/小時，更佳為0.1莫耳/小時～5莫耳/小時，進而較佳為0.2莫耳/小時～5莫耳/小時。
（步驟ii的鹼與氧化劑的添加速度的關係） 當「同時添加鹼與氧化劑」時，就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，較佳為步驟ii的鹼的添加速度與步驟ii的氧化劑的添加速度相同，或步驟ii的氧化劑的添加速度大於步驟ii的鹼的添加速度，更佳為步驟ii的氧化劑的添加速度大於步驟ii的鹼的添加速度。例如，步驟ii的氧化劑的添加速度為步驟ii的鹼的添加速度的1倍至30倍（較佳為超過1倍且30倍以下）、1倍至20倍（較佳為超過1倍且20倍以下）、1倍至10倍（較佳為超過1倍且10倍以下）。
（步驟ii的鹼與氧化劑的添加時間及熟化時間） 當「同時添加鹼與氧化劑」時，就產率、抑制副產物、經濟效率、安全性等觀點而言，步驟ii的鹼與氧化劑的添加時間較佳為0.5小時以上，更佳為0.75小時以上，進而較佳為1小時以上。步驟ii的鹼的添加時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為1小時～12小時。就與上述相同的觀點而言，步驟ii的氧化劑的添加時間例如為1小時～48小時，較佳為1小時～24小時，更佳為1小時～12小時。就與上述相同的觀點而言，步驟ii的添加後的熟化時間例如為0.1小時～24小時，較佳為0.1小時～12小時，更佳為0.2小時～9小時，進而較佳為0.5小時～6小時。
（添加時間、熟化時間、反應時間） 於本說明書中，「熟化時間」是原料及/或反應劑（例如過氧化氫、酸性化合物、鹼）添加完畢後的攪拌時間。當原料及反應劑等的加料方法為「一次性添加」時，「反應時間」為「熟化時間」。 當花費一定時間添加原料及/或反應劑等時，「添加時間」是自開始添加原料及/或過氧化氫、鹼等反應劑至其全部添加完畢的時間。於該情況下，「熟化時間」亦為原料及/或反應劑添加完畢後的攪拌時間。於該情況下，推測於開始添加後便開始反應，「反應時間」為「添加時間」與「熟化時間」的合計。
（步驟ii的加料方法：使用酸性化合物及鹼這兩者之方法） 又，可使用酸性化合物及鹼，進行步驟ii的氧化反應。 於一態樣中，可於酸性條件下使式(7)的化合物與氧化劑反應後，於中性至鹼性條件下使其與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物。 於另一態樣中，可於存在酸性化合物的情況下使式(7)的化合物與氧化劑反應後，於中性至鹼性條件下使其與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物。 於又一態樣中，可於存在酸性化合物的情況下使式(7)的化合物與氧化劑反應後，使用鹼使其與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物。 於本說明書中，語句「存在酸性化合物的情況下」可任意替換為語句「酸性條件下」。語句「於中性至鹼性條件下」可任意替換為語句「使用鹼」。
作為使用上述酸性化合物時的酸性條件，於一態樣中，例如pH值為6.0以下、較佳為大於0且為5.5以下、更佳為大於0且為5.0以下、進而較佳為大於0且為4.0以下、進而較佳為大於0且為3.0以下的範圍。於另一態樣中，例如pH值為6.0以下、較佳為大於－1且為5.5以下、更佳為大於－1且為5.0以下、進而較佳為大於－1且為4.0以下、進而較佳為大於－1且為3.0以下的範圍。
作為上述中性至鹼性條件，於一態樣中，例如pH值為6.0以上、較佳為6.5～14.0、更佳為7.0～12.0、進而較佳為8.0～10.0的範圍。於另一態樣中，例如pH值為7.0以上，較佳為7.5～14.0，更佳為8.0～12.0，進而較佳為8.5～10.0。
（反應的實施方式） 本反應可藉由使用反應釜之批次式(分批式)實施，亦可藉由使用連續式反應器之流動反應實施。連續式反應器是指用於使原料的供給、反應連續地同時進行之反應器。作為連續式反應器，有流動反應器(flow reactor)。流動反應器為能夠連續地供給原料而連續地進行反應之反應器。流動反應器大致分為管式流動反應器（包括管道式(tube type)流動反應器）及槽式流動反應器，均能夠以連續式進行反應。本發明的流動反應器亦可設置控制流動反應器的溫度之溫度控制機構，例如亦可設置用於加熱及冷卻的溫度控制部。溫度控制部亦可為任何適當的機構，溫度控制部的示例包含浴槽(bath)及護套(jacket)。浴槽及護套的樣式亦可為任何適當的樣式。又，作為流動反應器的材質，只要不會被原料物質、溶劑侵蝕，便無特別限制，可列舉例如金屬（例如鈦、鎳、不銹鋼、赫史特合金(Hastelloy)C）、樹脂（例如氟樹脂）、玻璃、磁器（例如陶瓷）等。
本發明的連續式反應並不排除利用槽式流動反應器進行實施。然而，作為較佳的流動反應器，可列舉例如管式流動反應器。本發明的管式流動反應器只要能夠使液狀或氣液狀的混合物連續地流動即可，管的剖面形狀可為圓管狀、方管狀、多邊形管狀、橢圓管狀等中的任一者，亦可為將該等形狀組合而成的形狀。又，作為管的材質，只要不會被原料、溶劑侵蝕，便無特別限制，可列舉例如金屬（例如鈦、鎳、不銹鋼、赫史特合金C）、樹脂（例如氟樹脂）、玻璃、磁器（例如陶瓷）等，較佳為氟樹脂（例如鐵氟龍（Teflon，註冊商標））。本發明的管式流動反應器亦可設置控制溫度之溫度控制機構，例如亦可設置用於加熱及冷卻的溫度控制部。溫度控制部亦可為任何適當的機構，溫度控制部的示例包含浴槽及護套等。浴槽及護套的樣式亦可為任何適當的樣式。作為此種流動反應裝置，可使用例如螺旋式、殼管式、板式熱交換式等的反應裝置。
本發明的管式流動反應器中的管的配置方法並無特別限制，例如既可為直線狀，亦可為曲線狀，亦可為卷狀。作為較佳的配置方法，可列舉例如將管配置為卷狀之管式反應器。又，管既可為一根，亦可為將兩根以上的複數根管以適當間隔規則或不規則地捆束而成者。於本說明書中，為方便起見，基於具有一根管之管式流動反應器進行說明，但當欲提高生產效率時，亦可根據本說明書的說明，使用將兩根以上的複數根管以適當間隔規則或不規則地捆束而成之管式流動反應器。 又，本發明的管式流動反應器亦可視需要具有混合器。混合器只要具有能使氣體與液體或者液體與液體等兩種以上的流體連續混合之功能，便無特別限制，可列舉例如Y字型混合器、T字型混合器、管線式混合器（包括靜態混合器等之在線混合器）等。包括靜態混合器等之在線混合器亦可為管式流動反應器。
（流動式反應） 當採用流動式時，使化合物(7)、酸性化合物（或鹼）、過氧化氫及溶劑的特定量的混合物（若需要，可進一步添加）於管式反應器中流動並反應。於該情況下，較佳為所使用之管式反應器是使用具有加熱裝置之反應器，使混合物於加熱至特定溫度之反應管中流動。反應溫度並無特別限制。然而，就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，可例示0℃（零）～120℃、較佳為30℃～100℃的範圍。
作為本發明的管式反應器中的管的等效直徑，只要為液狀或氣液狀的混合物可連續地流動之大小，便無特別限制，就生產效率的方面而言，較佳為0.5 mm以上。作為較佳的等效直徑的示例，可列舉0.5 mm～50 mm，較佳為0.5 mm～30 mm左右。 本發明中的「等效直徑(De)」是由下式所定義之值。 De＝4·Af/Wp （式中，Af表示流路剖面積，Wp表示潤濕周長）。 例如，半徑r的圓管狀管的等效直徑為： De＝4·πr 2/2πr ＝2r
本發明的管式流動反應器的管的長度只要為能夠供原料化合物升溫且進行充分的反應之範圍，便無特別限制。例如為1 m以上、較佳為5 m～80 m的範圍。為有效進行本發明的方法，需要以特定溫度進行反應，及/或為獲得充分的反應時間，一般較佳為5 m以上的長度，但並不限於此。
本發明的流動反應器、較佳為管式流動反應器中的流速亦取決於管的等效直徑，但通常為0.01 mL/分鐘以上，較佳為0.05 mL/分鐘以上。
作為管式流動反應器內的壓力，例如為0.1 MPa～10 MPa，較佳為0.3 MPa～5 MPa，但並不限於該等。
（步驟ii的後處理：單離及純化） 步驟ii的目標物、即式(8)的化合物、尤其是碸吡草唑(8-a)可藉由本領域技術人員所知之方法（例如萃取、清洗、包括再結晶之結晶化、結晶清洗及/或其他操作）及該等的改良方法、以及該等的任意組合，自反應混合物單離純化。
於步驟ii中，較佳為如實施例所示，於反應後，利用還原劑（例如亞硫酸鈉水溶液）對反應混合物進行處理，藉此，分解未反應的過氧化氫等過氧化物。
於後處理步驟（單離及/或純化）中，亦可進行以下操作，但並不限於該等：於後處理中，亦可進行包括有機層與水層的分離之萃取操作及/或清洗操作。當使混合物分離為有機層與水層時，亦可於混合物較熱的狀態下分離。例如，當使有機層與水層分離時，既可使用較熱的混合物，亦可將混合物加熱。亦可藉由包括熱過濾之過濾操作，除去雜質。
於後處理中，亦可進行包括再結晶之目標物的結晶化及結晶的清洗。包括再結晶之目標物的結晶化亦可利用本領域技術人員所知之常規方法進行。例如，亦可向目標物的良溶劑的溶液中加入不良溶劑。作為其他示例，亦可將目標物的飽和溶液冷卻。
作為又一示例，亦可自目標物的有機溶劑的溶液（包括反應混合物）除去溶劑。於該情況下，可使用之有機溶劑的示例包括下述水溶混性有機溶劑的示例、較佳示例、更佳示例、進而較佳示例。亦可於預先向體系內加水後，除去有機溶劑。於該情況下，亦可藉由與水的共沸來除去有機溶劑。有機溶劑的除去亦可於加熱下、減壓下及常壓下進行。作為又一示例，亦可向目標物的水溶混性有機溶劑的溶液中加水。水溶混性有機溶劑的示例包括以下化合物，但並不限於該等：醇類（例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇）、腈類（例如乙腈）、醚類（例如四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷）、酮類（例如丙酮）、醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等）、亞碸類（例如二甲基亞碸(DMSO)等）、及該等的組合，較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙酮及該等的組合，更佳為乙醇、2-丙醇、丁醇乙腈、及該等的組合。「水溶混性有機溶劑」與「水溶性有機溶劑」含義相同。「2-丙醇」亦稱為「異丙基醇」或「異丙醇」。
於上述任一情況下，均亦可使用晶種。
結晶清洗操作亦可利用溶劑清洗所濾取之結晶。亦可於攪拌結晶的懸浮液（漿體）後進行過濾。於任一情況下，可使用之溶劑的示例均包括上述水溶混性有機溶劑的示例、較佳示例、更佳示例、進而較佳示例、及水。
於上述任一情況下（包括再結晶之結晶化操作、結晶清洗操作等），只要能達到目的，水溶混性有機溶劑等溶劑的量及水的量均亦可為任意比例。當使用水溶混性有機溶劑與水的組合時，只要能達到目的，該等的比例亦可為任意比例。當使用兩種以上水溶混性有機溶劑等溶劑的組合時，只要能達到目的，該等的比例亦可為任意比例。該等的量及比例可由本領域技術人員根據目的及情況適當調整。
於上述任一操作（萃取操作、清洗操作、包括再結晶之結晶化操作、結晶清洗操作等）中，溫度均可由本領域技術人員適當調整。然而，就產率、純度、經濟效率等觀點而言，例如，溫度為0℃（零℃）～100℃，較佳為5℃～90℃，更佳為10℃～80℃。於上述溫度範圍內進行加熱及冷卻即可。
於上述任一操作（萃取操作、清洗操作、包括再結晶之結晶化操作、結晶清洗操作等）中，有機溶劑（包括水溶混性有機溶劑）及/或水的量均可藉由該等的添加及除去而由本領域技術人員適當調整。進而，亦可視情況進行溶劑的回收及再利用。例如，既可進行反應中所使用之溶劑的回收及再利用，亦可進行於後處理（單離及/或純化）中所使用之溶劑的回收及再利用。
可藉由將上述所有或部分操作適當組合，而進行後處理（單離及/或純化）。亦可視情況，根據單離及/或純化等目的，重複上述操作。此外，本領域技術人員可適當選擇上述任一操作的組合及該等的次序。
以下，透過實施例對本發明更詳細地進行說明，本發明並不受該等實施例的任何限定。
於本說明書中，於實施例、比較例及參考例的各物性及產率的測定中，使用以下設備及條件。此外，本發明中所獲得之產物為眾所周知的化合物，是利用本領域技術人員所知之常規方法進行鑒定。
（pH的測定） 設備：作為玻璃電極式氫離子濃度指示計，使用東亞DKK股份有限公司(DKK-TOA CORPORATION)製造的HM-20P或同等設備 （HPLC(High Performance Liquid Chromatography)分析：高效液相層析分析） （HPLC分析條件） 設備：島津製作所股份有限公司(Shimadzu Corporation)製造的LC2010系列或同等設備 管柱：YMC-Pack, ODS-A, A-312 (150 mm×6.0 mmID, S-5 μm, 120 A) 洗滌液：
[表1]
時間（分鐘） 乙腈(%) 0.1%磷酸水溶液(%)
0 45 55
10 45 55
15 80 20
20 80 20
流速：1.0 ml/min 檢測：UV 230 nm 管柱溫度：40℃ 注入量：5 μL
關於HPLC分析方法，可視需要參考以下文獻： 文獻(a)：日本化學會（公司）編、《新實驗化學講座9 分析化學II》、第86～112頁（1977年）、出版人：飯泉新吾、丸善股份有限公司； 文獻(b)：日本化學會（公司）編、《實驗化學講座20-1 分析化學》第5版、第130～151頁（2007年）、出版人：村田誠四郎、丸善股份有限公司。
（產率及純度） 若未特別指定，則本發明中的產率可根據所獲得之目標化合物的莫耳數相對於原料化合物（起始化合物）的莫耳數來計算。 即，用語「產率」意指「莫耳產率」。 因此，產率由以下的等式表示： 產率(%)＝（所獲得之目標化合物的mol數）/（起始化合物的mol數）×100
然而，例如於目標物的反應產率、雜質的產率、及產物的純度等的評價中，亦可使用HPLC面積百分比分析或氣相層析法(Gas Chromatography, GC)面積百分比分析。
於本說明書中，室溫及常溫為10℃至30℃。於本說明書中，「RT」、「rt」、「r.t」及「r.t.」意指室溫。
於本說明書中，用語「過夜(over night)」意指8小時至16小時。
於本說明書中，「熟化(age/aged/aging)」操作包括利用本領域技術人員所知之常規方法攪拌混合物。
於本說明書的實施例中，若未特別指定，「硫酸」意指濃硫酸。濃硫酸的示例包括98%硫酸，但並不限於此。 [實施例]
[實施例1] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物7-a）的製造
[實施例1-1] （步驟pre-i-a） 4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑（化合物1-a）的製造
Figure 02_image085
向5-二氟甲氧基-4-羥基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑（46.7 g，純度：68.6%，包含乙腈，0.13 mol，100 mol%）中於內部溫度20℃～30℃花費1小時滴加亞硫醯氯(17.0 g，0.14 mol，110 mol%)。滴畢，將混合物於內部溫度20℃～30℃熟化1小時。反應結束後，向反應混合物吹送30分鐘氮氣，除去過量的亞硫醯氯，加入乙酸乙酯(78 mL，0.6 L/mol)。所獲得之標題化合物(1-a)的乙酸乙酯溶液為134 g。
[實施例1-2] （步驟i-a） 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物7-a）的製造
Figure 02_image087
將於步驟pre-i-a中製造之4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑(1-a)的乙酸乙酯溶液（134 g，相當於0.13 mol規模）於冰浴冷卻攪拌下冷卻至內部溫度10℃以下。向其中加入[5,5-二甲基(4,5-二氫異㗁唑-3-基)]硫代甲脒氫溴酸鹽(2-b)的水溶液（134.6 g，純度：27%，相當於0.14 mol）後，以內部溫度不超過10℃的方式花費30分鐘滴加48%氫氧化鈉水溶液(54.2 g，0.65 mol，500 mol%)。滴畢，將混合物於內部溫度10℃以下熟化30分鐘，並加溫至內部溫度25℃熟化4小時。反應結束後，使反應混合物分離為有機層與水層。利用HPLC絕對校準曲線法對所獲得之有機層進行分析，結果，目標物(7-a)的產率為91.6%（127.8 g，兩步）。
[實施例1-3] （步驟pre-i-b） 3-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物4-a）的製造
Figure 02_image089
將5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑(MTP)(1.7 g，10.00 mmol，100 mol%)及氫氧化鈉1.6 g(40.00 mmol，400 mol%)溶於水10 ml。一面於室溫攪拌該溶液，一面滴加35%甲醛水溶液（35%福馬林溶液）1.7 g(20 mmol)，於同一溫度攪拌1小時。向其中於室溫滴加[5,5-二甲基(4,5-二氫異㗁唑-3-基)]硫代甲脒鹽酸鹽(ITCA/HCl，2-a)2.1 g(10.00 mmol)的水10 ml溶液，攪拌2小時。反應後，滴加35%鹽酸5.0 g(50 mmol)。抽濾析出之結晶後，以5 mL水清洗兩次。藉由利用熱風乾燥機進行乾燥，獲得2.5 g為淡黃色結晶之化合物(4-a)。產率為80.1%。
[實施例1-4] （步驟i-b） 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物7-a）的製造
Figure 02_image091
向乙腈100 ml中添加於實施例1-4中合成之3-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑33.2 g（純度93.3%，0.1 mol）及99%氫氧化鈉12.0 g(0.3 mol)，於室溫攪拌1小時。將該懸浮液冰浴冷卻，一面保持5～15℃的範圍內，一面花費4小時導入氯二氟甲烷17.3 g(0.2 mol)，於同一溫度範圍內反應5小時。反應結束後，加入甲苯100 ml、水50 ml及35%鹽酸10 ml，分餾有機層。利用甲苯50 ml對水層進行再萃取後，利用水50 ml、飽和食鹽水20 ml依次清洗合併的有機層。利用硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，蒸餾去除溶劑，藉此，以純度85%獲得38.0 g化合物(7-a)。產率為90%。
[實施例1-5] （步驟pre-i-c） (5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)異硫脲氫溴酸鹽（化合物5-b）的製造
Figure 02_image093
向4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑（1-b；純度75.0%，46.3 mmol）的乙醇溶液30 mL中加入硫脲3.5 g(46.3 mmol)，於加熱還流下攪拌1小時，減壓蒸餾去除溶劑，利用乙酸乙酯、正己烷混合溶劑進行清洗，獲得13.8 g白色結晶目標物(5-b)。產率為77.5%。
（步驟i-c） 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物7-a）的製造
Figure 02_image095
向(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)異硫脲氫溴酸鹽（1.93 g，5.00 mmol）的乙醇溶液10 mL中加入氫氧化鈉0.48 g(12.00 mmol)及水10 mL，於室溫攪拌30分鐘。於室溫向其中加入3-氯-5,5-二甲基-2-異㗁唑啉0.67 g(5.00 mmol)，進而於還流下攪拌12小時。確認反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣注入至水中，用乙酸乙酯萃取。對所獲得之有機層進行水洗，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠柱層析將殘渣純化，獲得1.02 g目標物(7-a)。產率為56.7%。 [參考例1] [5,5-二甲基(4,5-二氫異㗁唑-3-基)]硫代甲脒氫溴酸鹽水溶液的製造
Figure 02_image097
向利用WO2006/038657A所記載之方法所獲得之3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫異㗁唑(3-bromo-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, BIO)的乙酸丁酯溶液（251.5 g，純度：18%，0.25 mol）中加入硫脲(20 g，0.26 mol，105 mol%)，使內部溫度為15℃～25℃。於內部溫度15℃～25℃花費30分鐘向其中滴加35%鹽酸(26 g，0.25 mol，100 mol%)。滴畢，將混合物於內部溫度15℃～25℃熟化6小時。反應結束後，加水(88 g，0.35 L/mol)，攪拌15分鐘，使反應混合物分離為有機層與水層。向所獲得之有機層中加水(25 g，0.1 L/mol)，攪拌15分鐘，使反應混合物分離為有機層與水層。合併所獲得之水層，獲得208.6 g包含相當於產率90%的目標物之水溶液。所獲得之目標物包括來自原料BIO的氫溴酸鹽及來自鹽酸的鹽酸鹽。
[實施例2-1] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
Figure 02_image099
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈2.94 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.77 g，7.50 mmol，300 mol%)、35%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率86%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-2～2-6及比較例1～3] 如表2所示般變更乙腈溶劑的量、硫酸的量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與實施例2-1相同的方式進行反應及分析。將結果示於表2。此外，實施例2-1的結果亦歸納於表2。
[表2]
      實施例No.    乙腈溶劑量 (L/mol)       硫酸量(mol%)       反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm) 產率(%)
   (7-a)    (9-a)    (8-a)    (8-a)
2-1 1.5 300 75 6 0 0 94.2 86
2-2 1.5 300 40 20 0 1.8 93.8 87
比較例1 1.5 300 r.t 6 59.4 37.3 0 -
比較例2 0.5 10 75 24 0 55.3 41.0 -
比較例3 0.5 20 75 28 0 8.8 88.0 82
2-3 0.5 30 75 28 0 0.7 95.7 89
2-4 0.5 50 75 18 0 0.9 96.3 90
2-5 1.5 50 75 24 0 2.0 93.6 87
2-6 1.5 200 75 2 0 0.3 95.3 84
[實施例2-7] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、甲苯2.94 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.77 g，7.50 mmol，300 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化15小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率91%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-8～2-18及比較例4～7] 如表3所示般變更有機溶劑及其量、硫酸的量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與實施例2-7相同的方式進行反應及分析。將結果示於表3。此外，實施例2-7的結果亦歸納於表3。
[表3]
      實施例No.       有機溶劑    有機溶劑量 (L/mol)    硫酸量(mol%)    反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm) 產率(%)
   (7-a)    (9-a)    (8-a)    (8-a)
2-7 甲苯 1.5 300 75 15 0 2.1 94.8 91
2-8 甲苯 1.5 200 75 6 0 3.1 94.9 86
2-9 甲苯 1.5 100 75 23 0 1.1 97.8 94
2－10 甲苯 1.5 100 100 20 0 3.0 92.4 86
2-11 乙酸丁酯 1.5 50 75 6 0 0 96.1 97
2-12 乙酸丁酯 1.5 50 100 2 0 0 96.0 96
2-13 乙酸丁酯 1.5 100 75 3 0 0 95.9 96
2-14 乙酸丁酯 1.5 200 75 3 0 0 94.3 90
2-15 乙酸丁酯 1.5 200 40 7 0 1.2 94.8 95
2-16 乙酸丁酯 1.5 300 75 3 0 0 93.1 96
2-17 DMF 1.5 300 75 6 0 3.6 91.4 97
2-18 NMP 1.5 300 75 6 0 0.7 89.7 91
比較例4 甲醇 1.5 100 66 24 0 40.1 45.0 -
比較例5 甲醇 1.5 300 66 14 0 3.9 77.5 58
比較例6 乙醇 1.5 300 75 17 0 1.9 83.8 67
比較例7 丁醇 1.5 300 75 24 26.9 35.3 3.8 -
明確了於由實施例2-1～2-18所示之使用硫酸之方法中，基於先前技術推測較佳之(C1-C4)醇溶劑與預測相反，並不佳。另一方面，一般而言，當反應體系分離為兩層時，預測反應性會降低。然而，發現當使用預測會與過氧化氫水溶液分離之甲苯等非極性溶劑時，於使用硫酸之該方法中，反應亦充分進行。甲苯等芳烴衍生物類價格低廉，易於再利用，有助於可持續性(sustainability)。發現於該方法中，可使用除醇類以外之多種有機溶劑，該方法對於除醇以外的溶劑而言具有通用性。即，於一態樣中，使用硫酸之該反應可於存在除醇類以外之相對介電常數為1～40之有機溶劑的情況下進行。於另一態樣中，該反應可於存在受體數為5～25且相對介電常數為1～40之有機溶劑的情況下進行。於又一態樣中，該反應可於存在除醇類以外之Rohrschneider的極性參數為1～7之有機溶劑的情況下進行。於又一態樣中，該反應可於存在受體數為5～25且Rohrschneider的極性參數為1～7之有機溶劑的情況下進行。於本說明書中，關於受體數(acceptor number)，例如可參考以下文獻：Christian Reichardt, 「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」, 3rd, updated and enlarged edition, WILEY-VCH, 2003, p. 25-26。於本說明書中，關於相對介電常數(relative permittivity)（一般亦稱為「dielectric constant」），例如可參考以下文獻：日本化學會編、《化學便覽（基礎篇）》、丸善股份有限公司、第5次修訂、2004年、I-770～777頁。關於Rohrschneider的極性參數，例如可參考以下網站：https://www.shodex.com/ja/dc/06/0117.html。
[實施例2-19] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈2.94 g(1.5 L/mol)、三氟乙酸(0.86 g，7.50 mmol，300 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率89%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-20] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、甲醇2.97 g(1.5 L/mol)、三氟乙酸(0.86 g，7.50 mmol，300 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0.8%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率90%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-22] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙酸3.93 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.25 g，2.5 mmol，100 mol%)、35%過氧化氫水溶液（0.69 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.45 g(0.18 L/mol)），於75℃攪拌，熟化48小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為2.4%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率88.7%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-23～2-28] 如表4所示般變更酸、酸的當量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與實施例2-22相同的方式進行反應及分析。將結果示於表4。此外，實施例2-22的結果亦歸納於表4。
[表4]
      實施例No.    乙酸溶劑量 (L/mol)    酸    酸量(mol%)    反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm) 產率(%)
   (7-a)    (9-a)    (8-a)    (8-a)
2-22 1.5 硫酸 100 25-30 48 0 2.4 94.0 89
2-23 1.5 硫酸 200 25-30 48 0 2.6 93.6 82
2-24 1.5 硫酸 300 50 12 0 0.7 93.1 89
2-25 1.5 硫酸 300 r.t. 28 0 2.2 92.9 91
2-26 1.5 三氟乙酸 300 50 6 0 1.8 93.1 93
2-27 1.5 三氟乙酸 300 r.t. 28 0 2.0 94.2 95
2-28 1.5 - - 50 12 0 1.3 95.1 94
[實施例2-29] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈2.94 g(1.5 L/mol)、硫酸氫鉀(1.02 g，7.50 mmol，300 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化48小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為1.3%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率88%獲得目標物(8-a)。
由上述實施例可知，酸性化合物、尤其是硫酸亦可為鹽。於存在硫酸的鹽的情況下進行步驟ii的反應之方法包含在本發明的範圍內。
[實施例2-30] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈0.99 g(0.5 L/mol)、乙酸(2.25 g，37.5 mmol，1500 mol%，0.86 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（0.69 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.45 g(0.18 L/mol)），以50℃攪拌，熟化24小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為3.38%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率90%獲得目標物(8-a)。
[實施例2-31] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
於燒瓶中，將化合物(7-a)8.98 g，純度：100%，25.0 mmol，100 mol%）、乙腈29.6 g(1.5 L/mol)、硫酸(7.51 g，75.0 mmol，300 mol%)、35%過氧化氫水溶液（6.92 g，71.3 mmol，285 mol%，包含水4.50 g(0.18 L/mol)）於冰浴中混合。將混合液填充至全量注射器，利用注射泵以0.2 mL/分鐘進行轉移。經轉移之混合物通過浸沒於80℃的油浴中之內管徑2.4 mm、長度15 m的鐵氟龍製管內，而儲存於另一燒瓶內。分餾流動開始2小時後的時間點的反應混合物，經分析，反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）為0.57%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)為90%（HPLC面積百分比：230 nm）。 進而繼續流動，分餾4小時後的時間點的反應液，經分析，反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)為95%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[實施例2-32] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
於燒瓶中將化合物(7-a)（3.59 g，純度：100%，10.0 mmol，100 mol%）、乙腈7.88 g(1.0 L/mol)、三氟乙酸(3.42 g，30.0 mmol，300 mol%)、35%過氧化氫水溶液（2.77 g，28.5 mmol，285 mol%，包含水1.80 g(0.18 L/mol)）於室溫混合。利用柱塞泵將混合液以0.1 mL/分鐘轉移。經轉移之混合液通過浸沒於90℃的溫水浴中之內管徑4 mm、長度3.6 mm的管內，而存儲於另一燒瓶內。分餾流動開始2小時後的時間點的反應混合物，經分析，反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)為91%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[實施例3-1] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈3.14 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於室溫下熟化30分鐘。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率88%獲得目標物(8-a)。
[實施例3-2] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、苯甲腈4.0 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於室溫下熟化17小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC進行分析，結果，以產率87.0%（HPLC面積百分比：230 nm）獲得目標物(8-a)。
[實施例3-3] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、異丁腈3.08 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於室溫下熟化16小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC進行分析，結果，以產率95.6%（HPLC面積百分比：230 nm）獲得目標物(8-a)。
[實施例3-4] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、二甲基甲醯胺3.78 g(1.6 L/mol)、丁二腈(0.50 g，12.5 mmol，250 mol%)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於室溫下熟化18小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0.9%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC進行分析，結果，以產率89.7%（HPLC面積百分比：230 nm）獲得目標物(8-a)。
[實施例3-5] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、二甲基甲醯胺3.78 g(1.6 L/mol)、對硝基苯甲腈(1.85 g，12.5 mmol，500 mol%)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於室溫下熟化30分鐘。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0.3%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC進行分析，結果，以產率87.2%（HPLC面積百分比：230 nm）獲得目標物(8-a)。
[實施例3-6] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈3.14 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸氫鉀水溶液6 ml(2.4 L/mol，144 mol%)，熟化18小時。此時的pH為8.25。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率94%獲得目標物(8-a)。
[實施例3-7] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈3.14 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鈉水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，熟化2小時。此時的pH為7.85。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率89%獲得目標物(8-a)。
[實施例3-8] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈3.14 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸氫鈉水溶液6 ml(2.4 L/mol，144 mol%)，熟化18小時。此時的pH為7.98。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率96%獲得目標物(8-a)。
[實施例3-9] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
於反應燒瓶中利用乙腈3.14 g(1.6 L/mol)將化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）溶解，於溫度50-60℃攪拌。花費5小時同時向其中滴加0.6 М碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)與35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)）後，於60℃攪拌，熟化1小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為0.39%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率82%獲得目標物(8-a)。
[實施例3-10～3-16] 如表5所示般變更過氧化氫的量、過氧化氫的滴加時間、鹼、鹼量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與實施例3-9相同的方式進行反應及分析。反應溫度意指滴加溫度及熟化溫度。將結果示於表5。此外，實施例3-9的結果亦歸納於表5。 實施例3-9～3-10中的過氧化氫的鹼的添加速度是針對每1莫耳式(7)的化合物為0.1莫耳/小時或0.5莫耳/小時。 實施例3-9～3-10中的過氧化氫的添加速度是針對每1莫耳式(7)的化合物為1莫耳/小時或5莫耳/小時。
[表5]
      實施例No.    過氧化氫 (mol%)       鹼    鹼量 (mol%)    反應溫度(℃)    滴加時間 (h)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm) 產率(%)
(7-a) (9-a) (8-a) (8-a)
3-9 500 碳酸鉀 48 60-70 5 1 0 0.4 92.4 82
3-10 500 碳酸鉀 48 60-70 1 1 0 0 94.0 91
3-11 350 碳酸鈉 28 60-70 1 1 0 0 91.4 82
3-12 500 碳酸鈉 48 60-70 1 1 0 0 90.6 80
3-13 350 碳酸氫鉀 36 50-60 1 1 0 0 94.0 90
3-14 500 碳酸氫鉀 48 50-60 1 1 0 0 92.7 89
3-15 350 碳酸氫鈉 36 50-60 1 1 0 0 94.1 91
3-16 500 碳酸氫鈉 48 50-60 1 1 0 0 92.5 88
[實施例4] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈2.94 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.023 g，0.225 mmol，9 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於75℃攪拌，熟化6小時。 之後，將反應混合物冷卻至室溫，此時的pH為-0.05。
一面於室溫下攪拌反應混合物，一面加入30%過氧化氫水溶液（0.61 g，5.37 mmol，215 mol%，包含水0.43 g(0.17 L/mol)）、0.6 M碳酸鉀水溶液(3.0 g，1.80 mmol，72 mol%)，於室溫下攪拌，熟化0.5小時。此時的pH為9.31。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為1.51%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率80%獲得目標物(8-a)。
[實施例5-1] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.45 g，純度：100%，1.25 mmol，100 mol%）、乙腈0.83 g(0.85 L/mol)、水3.19 g(2.55 L/mol)、45%過硫酸氫鉀(1.88 g，1.38 mmol，110 mol%)，於80℃攪拌，熟化3小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為3.12%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)於該時間點為95.7%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[實施例5-2] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.45 g，純度：100%，1.25 mmol，100 mol%）、乙腈0.83 g(0.85 L/mol)、水3.19 g(2.55 L/mol)、45%過硫酸氫鉀(1.88 g，1.38 mmol，110 mol%)、環己酮(0.04 g，0.25 mmol，20 mol%)，於80℃攪拌，熟化3小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為4.13%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)於該時間點為94.4%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[參考例2] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
反應式與實施例2-1相同。
CN111574511A（專利文獻10）的實施例4所記載之方法
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、甲醇2.97 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.023 g，0.225 mmol，9 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於室溫攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為13.97%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，產率為0%，無法獲得目標物(8-a)。該方法無再現性。
[參考例3] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
將反應溫度變更為加熱條件下，除此以外，以與CN111574511A（專利文獻10）的實施例4所記載之方法相同的方式進行反應。
反應式與實施例2-1相同。
於氮氣氣流下，向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、甲醇2.97 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.023 g，0.225 mmol，9 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.81 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.57 g(0.2 L/mol)），於66℃攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為93.8%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。利用HPLC外部標準法進行分析，結果，以產率4.4%獲得目標物(8-a)。產率極低。
[比較例9] （酸性化合物的研究） 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈2.94 g(1.5 L/mol)、苯甲酸(0.92 g，7.50 mmol，300 mol%)、35%過氧化氫水溶液（0.69 g，7.12 mmol，285 mol%，包含水0.45 g(0.18 L/mol)），於75℃攪拌，熟化24小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為80.92%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。HPLC分析（面積百分比，230 nm）的結果為，目標物(8-a)為17%。
[比較例10～16] （酸性化合物的研究） 如表6所示般變更酸、酸的當量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與比較例9相同的方式進行反應及分析。將結果示於表6。此外，比較例9的結果亦歸納於表6。
[表6]
      比較例No.       酸    酸量 (mol%)       反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm) 產率(%)
   (7-a)    (9-a)    (8-a)    (8-a)
9 苯甲酸 300 75 24 0 80.9 16.7 -
10 己酸 300 75 6 58.8 37.2 0.4 -
11 富馬酸 300 75 24 2.2 93.2 2.7 -
12 磷酸 300 75 38 0 2.1 86.0 73
13 甲酸 300 50 24 0 87.6 9.6 -
14 草酸 300 75 24 0 85.8 9.5 -
15 乙酸 300 50 6 91.2 4.8 0 -
16 乙酸 1000 50 24 0 35.7 61.7 -
[比較例17] 最初，使用約3倍的量的過硫酸氫鉀，除此以外，以與實施例5-1相同的方式進行反應。與預測相反，產率較低。 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.45 g，純度：100%，1.25 mmol，100 mol%）、乙腈0.83 g(0.85 L/mol)、水3.19 g(2.55 L/mol)、45%過硫酸氫鉀(5.12 g，3.75 mmol，300 mol%)，於80℃攪拌，熟化6小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為31.47%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)於該時間點為61.98%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[比較例18] 最初，使用約3倍的量的過硫酸氫鉀，除此以外，以與實施例5-2相同的方式進行反應。與預測相反，產率較低。 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.45 g，純度：100%，1.25 mmol，100 mol%）、乙腈0.83 g(0.85 L/mol)、水3.19 g(2.55 L/mol)、45%過硫酸氫鉀(5.12 g，3.75 mmol，300 mol%)、環己酮(0.04 g，0.25 mmol，20 mol%)，於80℃攪拌，熟化7小時。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為29.6%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)於該時間點為69.6%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[比較例19～22] （使用過硫酸氫鉀時的溶劑的研究） 除溶劑、反應溫度及熟化時間以外，以與實施例5-1相同的方式進行反應。與預測相反，所有溶劑的產率均較低。將結果示於表7。
[表7]
      比較例No.       溶劑       反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm)
   (7-a)    (9-a)    (8-a)
19 水 80 12 34.3 27.6 35.2
20 乙酸丁酯 80 12 79.1 13.4 4.9
21 甲苯 80 12 65.3 16.6 5.6
22 二氯甲烷 40 12 45.1 49.5 2.5
[比較例23] （鹼的研究） 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
向反應燒瓶中加入化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）、乙腈3.14 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M乙酸鈉水溶液6 ml(2.4 L/mol)，熟化18小時。此時的pH為6.70。 反應中間體3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲亞磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物9-a：SO衍生物）於該時間點為3.7%（HPLC面積百分比：230 nm）。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。HPLC分析（面積百分比，230 nm）的結果為，目標物(8-a)為20%。
[比較例24～31] （鹼的研究及存在鹼的情況下的溶劑的研究） 如表8所示般變更溶劑、溶劑量、鹼、鹼的當量、反應溫度及熟化時間，除此以外，以與比較例23相同的方式進行反應及分析。將結果示於表8。此外，比較例23的結果亦歸納於表8。
[表8]
      比較例No.       溶劑    溶劑量 (L/mol)       添加物    添加物量 (mol%)       鹼    鹼量 (mol%)    反應溫度(℃)    熟化時間 (h) 反應混合物中的成分 HPLC面積%(230 nm)
(7-a) (9-a) (8-a)
23 乙腈 1 - - 乙酸鈉 144 r.t 18 73.2 3.7 20.0
24 甲苯 1.6 乙腈 500 0.6 M K2CO3 48 r.t. 0.5       trace
25 甲苯 0.8 乙腈 1530 0.6 M K2CO3 48 r.t. 0.5 62.2 4.5 29.3
26 DMF 1.6 乙腈 500 0.6 M K2CO3 48 r.t. 0.5 66.6 3.9 19.8
27 水 1.6 乙腈 500 0.6 M K2CO3 48 r.t. 0.5 79.4 4.3 13.4
28 MeOH 1.6 乙腈 300 0.6 M K2CO3 48 r.t. 12 73.1 4.8 6.8
29 乙腈 1 - - 25%NaOH 144 r.t. 18 30.7 1.6 65.9
30 乙腈 1 - - 硼酸鈉 144 r.t. 18 29.7 1.7 64.0
31 乙腈 1 - - 磷酸鈉 144 r.t. 18 73.2 3.7 20.0
[比較例32] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
於反應燒瓶中利用乙腈3.14 g(1.6 L/mol)將化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）溶解，於溫度50-60℃攪拌。花費30分鐘同時向其中滴加0.6 М碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)與35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)）後，於60℃熟化2小時。 原料（化合物7-a）為9.6%（HPLC面積百分比：230 nm），反應中間體（化合物9-a：SO衍生物）為0.6%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)為84.7%（HPLC面積百分比：230 nm）。 當添加時間較短時，產率相對較低。
[比較例33] 3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑（化合物8-a）的製造
反應式與實施例2-1相同。
於反應燒瓶中利用乙腈3.14 g(1.6 L/mol)將化合物(7-a)（0.90 g，純度：100%，2.5 mmol，100 mol%）溶解，添加0.6 М碳酸鉀水溶液2 ml(0.8 L/mol，48 mol%)，於溫度50-60℃攪拌。花費30分鐘向其中滴加35%過氧化氫水溶液（1.22 g，12.5 mmol，500 mol%，包含水0.79 g(0.3 L/mol)）後，於60℃熟化2小時。 原料（化合物7-a）為82.0%（HPLC面積百分比：230 nm），反應中間體（化合物9-a：SO衍生物）為3.8%（HPLC面積百分比：230 nm）。 目標物(8-a)為11.1%（HPLC面積百分比：230 nm）。 添加過氧化氫後，僅滴加鹼時，產率更低。
[比較例34] 3-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
Figure 02_image101
向反應燒瓶中加入化合物（0.21 g，純度：100%，0.83 mmol，100 mol%）、乙腈0.98 g(1.5 L/mol)、硫酸(0.25 g，2.50 mmol，300 mol%)、30%過氧化氫水溶液（0.27 g，2.37 mmol，285 mol%，包含水0.19 g(0.22 L/mol)），於75℃攪拌，熟化6小時。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。HPLC分析（面積百分比，230 nm）的結果為，目標物為0.5%。
[比較例35～37] 如表9所示般變更原料的取代基、溶劑、酸，除此以外，以與比較例34相同的方式進行反應及分析。將結果示於表9。
Figure 02_image103
（R 3A如表9所示）。
[表9]
      比較例No.       R1       R2       R3A       溶劑       酸    酸量 (mol%)    反應溫度(℃)    熟化時間 (h) HPLC面積%(230 nm)
(9-a)
34 Me Me Me 乙腈 硫酸 300 75 6 0.5
35 Me CF3 H 乙腈 硫酸 300 75 6 0
36 Me Me Me 乙酸 - - 50 12 0.4
37 Me CF3 H 乙酸 - - 50 12 0
[比較例38] （步驟iii） 3-[(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲磺醯基]-4,5-二氫-5,5-二甲基異㗁唑的製造
Figure 02_image105
向反應燒瓶中加入化合物（0.26 g，純度：100%，0.83 mmol，100 mol%）、乙腈1.05 g(1.6 L/mol)、35%過氧化氫水溶液（0.41 g，14.17 mmol，500 mol%，包含水0.28 g(0.34 L/mol)），於室溫下攪拌。向其中加入0.6 M碳酸鉀水溶液0.67 ml(0.8 L/mol)，熟化30分鐘。 向反應混合物中加入乙腈，將反應混合物溶解成均勻的溶液。目標物於該時間點為0%（HPLC面積百分比：230 nm）。
[比較例39] 如表10所示般變更原料的取代基，除此以外，以與比較例36相同的方式進行反應及分析。將結果示於表10。此外，比較例36的結果亦歸納於表10。
Figure 02_image103
（R 3A如表10所示）。
[表10]
      比較例No.       R1       R2       R3A       溶劑       酸    酸量 (mol%)    反應溫度(℃)    熟化時間 (h) HPLC面積%(230 nm)
(9-a)
38 Me CF3 H 乙腈 硫酸 300 75 6 0
39 Me Me Me 乙腈 硫酸 300 75 6 0.5
本說明書所記載之所有出版物、專利及專利申請案件藉由參考而整體完全併入本說明書中，以說明並揭示可能與本說明書的說明相關而被使用之該出版物、專利及專利申請所記載之方法。於理解或完成本發明的揭示所需的程度範圍內，本說明書中所記載之所有出版物、專利及專利申請以與各自分別併入同等的程度，藉由參考明確地併入本說明書中。上述及本說明書整體所討論之所有出版物、專利及專利申請僅用於本案的申請日前的公開。
與本說明書中所記載之方法及試劑相同或等價的任意方法及試劑均可用於本發明的方法及實施。因此，本發明並不受上述說明約束，而是由申請專利範圍及其等同物所定義。該等等同物涵蓋在由所附之申請專利範圍所定義之本發明的範圍內。 [産業上的可利用性]
如專利文獻1所揭示，通式(8)的化合物（碸衍生物：SO 2衍生物）具有優異的除草活性。根據本發明，提供一種有效用作除草劑之通式(8)的化合物的工業上較佳的新型的製造方法。
於本說明書中，如上所述，本發明的方法經濟，亦環保，且具有較高的工業利用價值。尤其是於本發明的方法中，產物中的式(9)的化合物（亞碸衍生物：SO衍生物）的比例足夠低。此處，式(9)的化合物（亞碸衍生物：SO衍生物）為氧化反應的中間體，有可能導致除草劑的品質降低及對農作物產生化學損害。此外，根據本發明，提供一種具有再現性且可實施的方法。因此，本發明具有較高的産業上的可利用性。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (23)

  1. 一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在鹼的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物；
    Figure 03_image107
    （式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行，此處，有機溶劑為除醇類以外之有機溶劑。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中，有機溶劑為乙腈。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，該方法包括同時添加步驟ii的鹼與步驟ii的氧化劑。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中，步驟ii的鹼選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
  7. 一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在酸性化合物的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，酸性化合物為硫酸；
    Figure 03_image109
    （式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
  8. 如請求項7所述之方法，其中，於存在受體數為5～25且相對介電常數為1～40之有機溶劑的情況下，進行步驟ii的反應。
  9. 如請求項7所述之方法，其中，於存在受體數為5～25且Rohrschneider的極性參數為1～7之有機溶劑的情況下，進行步驟ii的反應。
  10. 如請求項7至9中任一項所述之方法，其中，有機溶劑為除醇類以外之有機溶劑。
  11. 如請求項7至10中任一項所述之方法，其中，有機溶劑選自芳烴衍生物類、腈類、羧酸酯類及醯胺類。
  12. 如請求項7至11中任一項所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
  13. 一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在酸性化合物的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，酸性化合物為由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸；
    Figure 03_image111
    （式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
  14. 如請求項13所述之方法，其中，由1～7個氟原子取代之(C2-C4)烷酸為三氟乙酸。
  15. 如請求項13或14所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
  16. 一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬而存在有機溶劑的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，有機溶劑為(C1-C4)烷酸；
    Figure 03_image113
    （式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
  17. 如請求項16所述之方法，其中，(C1-C4)烷酸為乙酸。
  18. 如請求項16或17所述之方法，其中，步驟ii的氧化劑為過氧化氫。
  19. 一種式(8)的化合物的製造方法，其包括以下步驟ii： （步驟ii）於不存在過渡金屬的情況下，使式(7)的化合物與氧化劑反應，而製造式(8)的化合物，此處，氧化劑為過硫酸鹼金屬鹽、過硫酸銨鹽或過硫酸氫鹼金屬鹽；
    Figure 03_image115
    （式(7)及式(8)中， R 1、R 2及R 3分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基； R 4及R 5分別獨立地為：亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C3-C6)環烷基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)烯基；亦可由1個以上取代基取代之(C2-C6)炔基；亦可由1個以上取代基取代之(C1-C6)烷氧基；或亦可由1個以上取代基取代之(C6-C10)芳基；或者， R 4及R 5與它們所鍵合之碳原子一起形成4～12元碳環，該碳環亦可由1個以上取代基取代）。
  20. 如請求項19所述之方法，其中，氧化劑為過硫酸氫鈉、過硫酸氫鉀、過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨。
  21. 如請求項20所述之方法，其中，步驟ii的反應是於存在有機溶劑的情況下進行，此處，有機溶劑為乙腈。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中， 式(7)及式(8)中， R 1為(C1-C4)烷基， R 2為(C1-C4)全氟烷基， R 3為亦可由1～9個氟原子取代之(C1-C4)烷基， R 4及R 5分別獨立地為(C1-C4)烷基。
  23. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中， 式(7)及式(8)中， R 1為甲基， R 2為三氟甲基， R 3為二氟甲基， R 4及R 5為甲基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2023017542A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Upl Limited A process for preparation of pyroxasulfone
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WO2023194957A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Upl Limited A process for preparation of 3-[5-(difluoromethoxy)-1- methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4- ylmethylsulfonyl]-4,5-dihydro-5,5-dimethyl-1,2-oxazole and its intermediates
TW202400018A (zh) * 2022-06-21 2024-01-01 日商組合化學工業股份有限公司 使用鹵乙酸之碸衍生物的製造方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4465133B2 (ja) * 2001-02-08 2010-05-19 クミアイ化学工業株式会社 イソオキサゾリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
RS53725B1 (sr) * 2002-08-01 2015-06-30 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Derivati pirazola i postupak njihovog dobijanja
JP2005213168A (ja) * 2004-01-28 2005-08-11 Kumiai Chem Ind Co Ltd イソオキサゾリン−３−イル誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
JP2007246396A (ja) * 2004-04-28 2007-09-27 Ihara Chem Ind Co Ltd ５−ジフルオロメトキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法
TW201105416A (en) * 2009-08-14 2011-02-16 Univ Nat Taiwan Normal Organocatalyst
MX2012005884A (es) * 2009-11-26 2012-06-19 Basf Se Metodo para producir sales de 4,5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidi na 5,5-disustituida.
CN110511216B (zh) * 2018-05-22 2020-09-11 东莞市东阳光农药研发有限公司 异噁唑啉衍生物及其在农业中的应用
CN112969697A (zh) * 2019-10-31 2021-06-15 组合化学工业株式会社 除草剂及其中间体的制造方法
CN111574511A (zh) * 2020-06-28 2020-08-25 安徽久易农业股份有限公司 一种砜吡草唑的合成方法及其应用

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