JPWO2002070512A1 - 2−アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は2−アゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
背景技術
2−アゼチジノン誘導体は、抗癌作用を有する下記構造化合物の13位置換基を形成するための反応性化合物として重要な化合物である。
例えば、この様な反応性化合物としては、下記構造の化合物(1)(TIPS:トリイソプロピルシリル基、Boc:第三級ブトキシカルボニル基(以下、t−ブトキシカルボニル基のように“第三級”を“t−”と記す))が用いられる。
この化合物(1)は、ラセミ体化合物(2)(PMP:パラメトキシフェニル基(4−メトキシフェニル基)、Ac:アセチル基、3位のアセトキシ基と4位の3−フルオロ−2−ピリジル基はシス配置である)
から3位Acの脱保護、TIPS化、再結晶、1位の脱PMP、カラムクロマトグラフィー(以下、カラムとも称する)による分離の各工程を経て得られた化合物(3)
を光学分割カラムにより分離した後に保護基を施されて得られたものである。
ラセミ体化合物(2)から化合物(1)を得る工程は、エピ化、再結晶溶媒変更、カラム単離等操作性が煩雑で、かつ低収率であるという問題があった。更に、化合物(1)を得るためには最終工程の前工程で光学分割カラムにより化合物(3)を分離しなければならず、大量生産にはコスト高になるという問題があった。
本発明は光学活性な2−アゼチジノン誘導体を効率的に、低コストかつ大量に生産可能な製造方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者は、ラセミ体化合物である2−アゼチジノン誘導体にエステル不斉加水分解能を有する酵素を作用させることにより、光学活性な2−アゼチジノン誘導体を効率的に、低コストで、かつ大量に生産可能な製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は式(I)
[式中、R1は、フェニル基またはピリジル基(いずれの基もハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)を意味する。R2は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。R3は、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基を意味する。]
で表される化合物にエステル不斉加水分解能を有する酵素を作用させることを特徴とする式(II)
(式中、R1、R2、およびR3は前記に同じ。)
で表される化合物の製造方法に関する。
さらに、本発明は、次の各々に関するものである。
R1が3−フルオロ−2−ピリジル基である上記製造方法;
R2がフェニル基(ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)またはアラルキル基(炭素数1から6のアルキル基上に1または2以上のアリール基が置換した構造であって;アリール基部分はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基を1または2以上有していてもよい。)である上記製造方法;
R2が4−メトキシフェニル基またはビス(4−メトキシフェニル)メチル基である上記製造方法;
R3がメチル基である上記製造方法;
酵素がリパーゼである上記製造方法;
リパーゼがシュウドモナス(Pseudomonas)属に属する微生物由来のリパーゼである上記製造方法;
リパーゼがアスペルギルス(Aspergillus)属に属する微生物由来のリパーゼである上記製造方法;
リパーゼが固定化されたものである上記製造方法;
式(II)
[式中、R1は、フェニル基またはピリジル基(いずれの基もハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)を意味する。R2は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。R3は、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基を意味する。]
で表される化合物;
R1が3−フルオロ−2−ピリジル基である上記化合物;
R2がフェニル基(ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)またはアラルキル基(炭素数1から6のアルキル基上に1または2以上のアリール基が置換した構造であって;アリール基部分はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基を1または2以上有していてもよい。)である上記化合物;
R2が4−メトキシフェニル基またはビス(4−メトキシフェニル)メチル基である上記化合物;
R3がメチル基である上記化合物;
等に関する。
本発明は、式(I)で表される化合物(以下、化合物(I)と記す。他の式で表される化合物についても同様に記す)にエステル不斉加水分解能を有する酵素(以下、単に「酵素」とも記す)を作用させることにより化合物(II)を得るものであるが、通常、下記の反応のように化合物(II)と共に化合物(III)も生ずる。
ここで、化合物(I)は、3位のアシルオキシ基と4位のR1とがシス配置であることが好ましく、その場合に化合物(I)は(3R,4S)体と(3S,4R)体とからなるラセミ体であり、化合物(II)は(3R,4S)体であり、化合物(III)は(3S,4R)体である。酵素により化合物(I)のうちの(3S,4R)体が選択的にエステル加水分解を受けるために化合物(I)のうちの(3R,4S)体、即ち化合物(II)が選択的に残される。そして、化合物(II)と化合物(III)の混合物から化合物(II)を単離するには、化合物(II)が結晶性の場合は、カラムを用いることなく、好適な溶媒を用いて通常の再結晶を行えばよい。また、化合物(II)の3位のR3COOをエステル加水分解してOHにしても、かつこれに所望の保護基を導入しても3位のR配置及び4位のS配置は維持され、また1位の脱保護または保護化しても3位のR配置及び4位のS配置は維持されるという利点があり、カラムによる光学分割を用いることなく上記化合物(1)を形成できるため極めて効率的であるという効果がある(実施例、参考例参照)。
本発明に用いられる酵素は、化合物(I)のうちの(3S,4R)体の3位のエステル結合を立体選択的に加水分解する機能を有するものであれば、特に制限することなく用いることができる。
上記不斉エステル加水分解反応で得られる化合物(III)の光学純度は高ければ高いほど化合物(I)における(3S,4R)体のエステル加水分解への選択性が高いので、そのような能力を持った酵素を用いることがより好ましい。
本発明に用いられる酵素としては、上記不斉エステル加水分解反応で得られる化合物(III)の光学純度が80%ee以上であるものが好ましく、更には90%ee以上のものが好ましく、特に95%ee以上のものが好ましい。
本発明に用いられる酵素としては、リパーゼが好ましく、特に微生物由来のもの、例えば、シュウドモナス(Pseudomonas)属やアスペルギルス(Aspergillus)属由来のリパーゼが好ましい。
これらリパーゼは、固定化されたものも好ましく、例えば、セラミックや珪藻土などに固定化されたものが挙げられる。
リパーゼの具体例としては、Amano PS、Amano PS−CI、Amano PS−DI、Amano AK(天野エンザイム(株)製)等が挙げられる。
上記酵素を化合物(I)に作用させるには、化合物(I)と酵素を接触させる必要があり、その方法としては特に限定されないが、化合物(I)を適当な溶媒に溶解して酵素を化合物(I)に接触させる方法が好ましい。
上記酵素を化合物(I)に接触させる時間としては、所望の水解率と光学純度を達成できる時間を適宜選択すればよい。本発明においては、酵素として固定化されたリパーゼを使用すると、化合物(I)との接触時間が短時間でも反応が進行する。具体的には0.5時間から48時間が好ましく、さらに0.5時間から24時間がより好ましく、特に0.5時間から18時間が好ましい。
溶媒としては、上記不斉エステル加水分解反応を阻害しなければ良く、特に限定されないが、有機溶媒、例えば、トルエン、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン等またはこれらと水との混合溶媒が使用できる。有機溶媒と水との混合溶媒の場合は、水の混合率(容量)が5%以上80%以下であることが好ましく、特に有機溶媒がエタノールの場合は40%が好ましい。
反応温度は溶媒により適宜選定されるが、酢酸エチルやトルエン系では約40℃、エタノール系では約25℃が好ましい。
撹拌は、攪拌子、攪拌羽根、振盪器等を用いることができ、適宜選定される。
基質、即ち化合物(I)の濃度と酵素量の関係も適宜調整される。一般に、基質濃度が上がれば酵素の選択性は低下していく傾向が見られ、また、酵素量の減少によっても、選択性が低下していく傾向が見られる。基質濃度5%、酵素量0.4(酵素質量/基質質量)程度が好ましい。
反応系のpHは、反応の間、酵素の至適pHに調整されるのが通常であるが、本発明の場合、初発pHと反応後のpH値に差異が小さいので、pH制御は特に必要ないという利点がある。
酵素反応後は、ろ過等による酵素除去後、溶媒を減圧濃縮し、溶媒抽出、減圧濃縮し、好適な溶媒にて晶析させることにより、化合物(II)を高純度(99%以上)かつ高光学純度(99%ee以上)で得ることができる。
晶析のための溶媒としては、含水メタノールが好ましく、特にメタノール:水=17:19(容積)が好ましい。
得られた化合物(II)は、新規な光学活性化合物である。
化合物(I)及び化合物(II)において、置換基R1、R2及びR3は、反応の前後で不変である。
以下、置換基R1、R2及びR3について詳述する。
R1は、フェニル基またはピリジル基を意味し、いずれの基もハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよく、中でもハロゲン原子、アルコキシ基を有していることが好ましい。
R1は特に3−フルオロ−2−ピリジル基であることが好ましい。
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。
R2はフェニル基またはアラルキル基が好ましい。フェニル基はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよく、中でもアルコキシ基を有していることが好ましい。アラルキル基は炭素数1から6のアルキル基上に1または2以上のアリール基が置換した構造であって;アリール基部分はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基を1または2以上有していてもよい。
R2は特に4−メトキシフェニル基またはビス(4−メトキシフェニル)メチル基であることが好ましい。
R3は、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基を意味し、特にR3はメチル基であることが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、光学純度測定要件は、以下の通りである。
カラム:ULTRON ES−OVM(150mm×4.6mmφ)信和化工
移動相: MeOH:0.02Mリン酸緩衝液pH7.0=5:95
流速:1.0ml/分
温度:40℃
検出:254nm
保持時間:目的物(3R,4S)−エステル体:17分、(3S,4R)−エステル体:11分、(3R,4S)−アルコール体:8.3分、(3R,4S)−アルコール体:9.3分、trans−アルコール体:11、31分
実施例1:(3R,4S)−シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン(480g)をエタノール(5.76l)および0.1Mリン酸緩衝液pH7.0(3.84l)との混合液に懸濁し、酵素リパーゼPS−CI(144g)を加え、25℃にて16時間攪拌した。エタノールを留去後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を留去した。得られた残渣にメタノール(8.16l)および水(9.18l)を加え、10℃にて16時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し標題化合物(182g、99.7%ee)を微褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80(s,3H),3.74(s,3H),5.72(d,1H,J=5.6Hz),6.09(d,1H,J=5.1Hz),6.77−6.83(m,2H),7.21−7.29(m,2H),7.30−7.33(m,1H),7.41−7.46(m,1H),8.43−8.46(m,1H)
実施例1a:(3R,4S)−シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン(1g)をエタノール(6ml)および0.1Mリン酸緩衝液pH7.0(4ml)との混合液に懸濁し、酵素リパーゼPS−CI(1g)を加え、25℃にて30分攪拌した。エタノールを留去後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を留去した。得られた残渣にメタノール(17ml)および水(19ml)を加え、10℃にて16時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し標題化合物(400mg、99.9%ee)を微褐色結晶として得た。1H−NMRデータは、実施例1で得たものと一致した。
実施例2−14:
不斉加水分解反応に使用する酵素および反応溶媒を変化させ、実施例1と同様にして反応を行った。
実施例15:(3R,4S)−シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン
シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)および0.1Mリン酸緩衝液pH7.0(18ml)との混合液に懸濁し、酵素リパーゼPS−CI(200mg)を加え、25℃にて2日間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物(90mg、99.7%ee)を無色油状物として得た。また、(3S,4R)−シス−3−ヒドロキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン(96mg,99.5%ee)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(s,3H),3.72(s,3H),3.79(s,3H),5.30(d,1H,J=5Hz),5.91(s,1H),5.93(d,1H,J=5Hz),6.64(d,2H,J=8.9Hz),6.83(d,2H,J=8.9Hz),7.06−7.20(m,6H),8.35−8.42(m,1H)
参考例1:N−[(E)−(3−フルオロ−2−ピリジル)メチリデン]−4−メトキシアニリン
3−フルオロ−2−ホルミルピリジン(229g)およびパラアニシジン(225g)をトルエン(2.29l)に溶解し、無水硫酸ナトリウム(334g)を加え室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応液を減圧濃縮し、標題化合物(449g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.85(s,3H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.36−7.43(m,1H),7.53(m,1H),8.62(d,J=4.3Hz,1H),8.86(s,1H).
参考例2:シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
N−[(E)−(3−フルオロ−2−ピリジル)メチリデン]−4−メトキシアニリン(449g)およびトリエチルアミン(204g)のジクロロメタン溶液(2.29l)を−10℃に冷却し、アセトキシアセチルクロライド(250g)を滴下し、そのままの温度にて30分間攪拌した。その後、室温まで昇温させた後、16時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮して粗体の(723g)を得た。得られた粗体をエタノール(6.9l)および酢酸エチル(350ml)の混合溶媒を用いて再結晶することにより、標題化合物(486g)を褐色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80(s,3H),3.74(s,3H),5.72(d,1H,J=5.6Hz),6.09(d,1H,J=5.1Hz),6.77−6.83(m,2H),7.21−7.29(m,2H),7.30−7.33(m,1H),7.41−7.46(m,1H),8.43−8.46(m,1H)
参考例3:シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン
窒素気流下、3−フルオロ−2−ホルミルピリジン(6.2g)およびビス(4−メトキシフェニル)メチルアミン(12g)をトルエン(30ml)に溶解し、無水硫酸ナトリウム(12g)を加え室温にて30分間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応液を減圧濃縮し、イミン体を得た。得られたイミン体およびトリエチルアミン(8.2ml)のジクロロメタン溶液(60ml)を−5℃に冷却し、アセトキシアセチルクロライド(6.3ml)を滴下し、そのままの温度にて30分間攪拌した。その後、室温まで昇温させた後、16時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(20ml)およびジイソプロピルエーテル(60ml)を加え、室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物(21.8g)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(s,3H),3.72(s,3H),3.79(s,3H),5.30(d,1H,J=5Hz),5.91(s,1H),5.93(d,1H,J=5Hz),6.64(d,2H,J=8.9Hz),6.83(d,2H,J=8.9Hz),7.06−7.20(m,6H),8.35−8.42(m,1H)
参考例4:(3R,4S)−シス−3−ヒドロキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン(181g,99.7%ee)を塩化メチレン(725ml)およびメタノール(725ml)の混合液に溶解し、0℃にて、炭酸カリウム(5.43g)を加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。反応液にDowex50(27g)を加え、攪拌した後、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、共沸させることにより、標的化合物(157.9g、99.7%ee)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.74(s,3H),5.34(d,1H,J=5Hz),5.62(dd,1H,J=5,1Hz),6.78−6.81(m,2H),7.15−7.38(m,3H),7.52−7.59(m,1H),8.45−8.47(m,1H)
参考例5:(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−3−ヒドロキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン(126.5g,99.7%ee)を塩化メチレン(1.45l)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(118g)およびイミダゾール(75g)を加え、室温下12時間攪拌した。反応液を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣にn−ヘキサンを加え、室温にて2時間、0℃にて2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物(176g、99.7%ee)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.06(m,21H),3.74(s,3H),5.38(d,1H,J=5.1Hz),5.50(d,1H,J=4.9Hz),6.78−6.81(m,2H),7.23−7.30(m,3H),7.35−7.39(m,1H),8.41−8.43(m,1H)
参考例6:(3R,4S)−シス−3−ヒドロキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−3−アセトキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン(90mg,99.5%ee)をテトラヒドロフラン(0.3ml)、メタノール(0.3ml)および塩化メチレン(0.3ml)の混合液に溶解し、炭酸カリウム(2.3mg)を加え、0℃にて1時間30分間攪拌した。反応液にDowex50(10mg)を加え、5分間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、標題化合物(81.6mg,99.5%ee)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.70(s,3H),3.81(s,3H),5.08−5.27(m,2H),5.94(s,1H),6.55(d,2H,J=8.6Hz),6.85(d,2H,J=8.6Hz),7.15−7.20(m,6H),8.36−8.41(m,1H)
参考例7:(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1− {ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−3−ヒドロキシ−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−2−アゼチジノン(81.6mg,99.5%ee)を塩化メチレン(1ml)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(55.3μl)およびイミダゾール(20.4mg)を加え、室温下16時間攪拌した。反応液を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、標題化合物(112.8mg,99.5%ee)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.62−1.00(m,21H),3.69(s,3H),3.78(s,3H),5.15(d,1H,J=5Hz),5.29(d,1H,J=5Hz),5.93(s,1H),6.62(d,2H,J=8.6Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),7.05−7.19(m,3H),8.31−8.34(m,1H)
参考例8:(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン(167g,99.7%ee)をアセトニトリル(5l)に溶解し、−10℃に冷却した。次いで、アンモニウムセリウムニトレイト(515g)の水溶液(5l)を加え、そのままの温度にて30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、水、4%チオ硫酸ナトリウム水溶液および2%炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。溶媒を留去後、得られた残渣をメタノール(1.67l)に溶解し、活性炭(167g)を加え、室温にて16時間攪拌した。活性炭を濾去後、溶媒を留去し、得られた残渣にエタノール(835ml)および水(1.25l)を加えた。室温にて5時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物(97.5g、99.7%ee)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.08(m,21H),5.71(dd,1H,J=4.8,1.4Hz),5.35(dd,1H,J=4.9,1.5Hz),6.18(brs,1H),7.22−7.26(m,1H),7.33−7.41(m,1H),8.42−8.44(m,1H)
参考例9:(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−1−{ビス(4−メトキシフェニル)メチル}−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン(112.8mg,99.5%ee)をアセトニトリル(0.56ml)に溶解し、−10℃に冷却した。次いで、アンモニウムセリウムニトレイト(346mg)の水溶液(4ml)を加え、そのままの温度にて30分間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物(59.2mg、99.5%ee)を白色結晶として得た。1H−NMRデータは参考例8で得たものと一致した。
参考例10:(3R,4S)−シス−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン
(3R,4S)−シス−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−3−トリイソプロピルシリロキシ−2−アゼチジノン(44.9g,99.7%ee)をテトラヒドロフラン(448.6ml)に溶解し、室温にて4−ジメチルアミノピリジン(1.62g)およびジt−ブチルジカルボネート(36.5ml)を加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。反応液にn−ヘキサンを加え、4%炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物(58.1g,99.7%ee)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3,TMS)δ:0.88−1.02(21H,m),1.44(9H,s),5.27(1H,d,J=5.6Hz),5.45(1H,d,J=5.6Hz),7.23−7.28(1H,m),7.34−7.41(1H,m),8.41−8.44(1H,m)
産業上の利用可能性
本発明は、ラセミ化合物(I)から光学活性化合物(II)を化合物(I)にエステル不斉加水分解能を有する酵素を作用させるだけで得ることができるので、本発明の方法は、化合物(II)を効率的に、大量に、かつ低コストで得ることができる。
Claims (14)
- 式(I)
[式中、R1は、フェニル基またはピリジル基(いずれの基もハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)を意味する。R2は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。R3は、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基を意味する。]
で表される化合物にエステル不斉加水分解能を有する酵素を作用させることを特徴とする式(II)
(式中、R1、R2、およびR3は前記に同じ。)
で表される化合物の製造方法。 - R1が3−フルオロ−2−ピリジル基である請求項1に記載の製造方法。
- R2がフェニル基(ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)またはアラルキル基(炭素数1から6のアルキル基上に1または2以上のアリール基が置換した構造であって;アリール基部分はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基を1または2以上有していてもよい。)である請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- R2が4−メトキシフェニル基またはビス(4−メトキシフェニル)メチル基である請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の製造方法。
- R3がメチル基である請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 酵素がリパーゼである請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の製造方法。
- リパーゼがシュウドモナス(Pseudomonas)属に属する微生物由来のリパーゼである請求項6に記載の製造方法。
- リパーゼがアスペルギルス(Aspergillus)属に属する微生物由来のリパーゼである請求項6に記載の製造方法。
- リパーゼが固定化されたものである請求項7または請求項8に記載の製造方法。
- 式(II)
[式中、R1は、フェニル基またはピリジル基(いずれの基もハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)を意味する。R2は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。R3は、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基を意味する。]
で表される化合物。 - R1が3−フルオロ−2−ピリジル基である請求項10に記載の化合物。
- R2がフェニル基(ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる1または2以上の基を有していてもよい。)またはアラルキル基(炭素数1から6のアルキル基上に1または2以上のアリール基が置換した構造であって;アリール基部分はハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロゲノアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基を1または2以上有していてもよい。)である請求項10または請求項11に記載の化合物。
- R2が4−メトキシフェニル基またはビス(4−メトキシフェニル)メチル基である請求項10から請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチル基である請求項10から請求項13のいずれか1項に記載の化合物。
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