JP4572374B2 - アミノホスホン酸誘導体の製法 - Google Patents

アミノホスホン酸誘導体の製法 Download PDF

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Description

この発明は、キラル銅触媒の存在下でα−イミノホスホン酸エステルと求核剤とを反応させてアミノホスホン酸誘導体を製造する方法に関し、より詳細には、キラル銅触媒の存在下でα−イミノホスホン酸エステルと求核剤との不斉付加反応により光学活性α−アミノ−γ−オキソホスホン酸誘導体を製造する方法に関する。
α−アミノホスホン酸誘導体は、α−アミノ酸の類縁体として薬学や生化学分野で重要な位置を占めているが（非特許文献１）、光学活性なα−アミノホスホン酸誘導体の合成方法は確立されていない。従来のα−アミノホスホン酸誘導体の製法は立体選択性は高いが、光学活性なα−アミノホスホン酸誘導体を与える化学量論量の不斉源が知られていなかった（非特許文献２、３）。近年、柴崎らにより触媒量の不斉金属触媒を用いたイミンのヒドロホスホニル化が報告されたが（非特許文献４、５）、より効率的で一般性の高い手法が求められている。
本発明者らはこれまで様々な金属や配位子、或いは反応基質をを利用した不斉触媒反応を検討してきたが、近年、キラルな銅触媒を用いてＮ−アシルイミノエステルからα−アミノ酸誘導体を効率的に製造する方法を見いだした（特許文献１，非特許文献６）。
特開2003-260363 Kafarski, P.; Lejczak, B. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids; Kukhar, V. P.; Hudson, H. R. Ed.; John Wiley and Sons, 2000; Chap. 12, p 407. Schollkopf, U.; Schutze, R. Liebigs Ann. Chem. 1987, 45. Schrader, T.; Kober, R.; Steglich, W. Synthesis 1986, 372. Sasai, H.; Arai, S.; Tahara, Y.; Shibasaki, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 6656. Kukhar, V. P. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids; Kukhar, V. P.; Hudson, H. R. Ed.; John Wiley and Sons, 2000; Chap. 5, p 127. Kobayashi, S.; Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kitagawa, H.; Sugiura, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2507.
本発明は、α−イミノホスホン酸エステルへのエナンチオ選択性な不斉求核付加反応を効率的に触媒する反応系を提供することを目的とする。
しかし、α−アミノホスホン酸エステルは、Ｎ−アシルイミノエステルに比べてルイス塩基性が強いため、上記と同様の反応系では反応生成物からのルイス酸触媒の活性中心である銅原子の解離が遅くなり、反応速度やエナンチオ選択性の低下が予想された。
即ち、本発明は、下式
Figure 0004572374
 （式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２はアミノ基の保護基を表す。）で表されるα−イミノホスホン酸エステルと下式
Figure 0004572374
 （式中、Ｒ ５ 及びＲ ６ は、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ ７ は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基又はスルフィド基（−ＳＲ ９ ；Ｒ ９ はアルキル基又はアリール基を表す。）を表し、Ｒ ８ は、それぞれ同一であっても異なってもよく、アルキル基又はフェニル基を表す。）で表されるシリルエノールエーテルである求核剤とを反応させることからなり、下式
Figure 0004572374
 （式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であっても異なってもよく、アリール基又はアラルキル基を表す。）で表されるキラル銅触媒の存在下で行うアミノホスホン酸誘導体の製法である。
本発明のキラル銅触媒を用いたα−イミノホスホン酸エステルに対するシリルエノレートの付加反応は、特にＨＦＩＰ等の適当な添加剤を添加することにより、高い化学収率及び不斉収率で進行し、対応するＮ−保護−α−アミノ−γ−オキソホスホン酸誘導体を与えることができる。
本反応系に用いるキラル銅触媒は下式で表される。
Figure 0004572374
 式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であっても異なってもよく、アリール基又はアラルキル基を表す。アリール基としてはフェニル基やナフチル基が好ましく、これら芳香環が置換基を有していてもよい。アラルキル基の芳香環も同様である。ＯＴｆはＯＳＯ２ＣＦ３（トリフラート）を表す。
この触媒は、イミンへの不斉付加反応に於いて優れたエナンチオ選択的を示し、銅（II）トリフラートと下式
Figure 0004572374
 （式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同様に定義される。）のキラルジアミンから調整される。
本発明の反応物であるα−イミノホスホン酸エステルは下式で表される。
Figure 0004572374
 Ｒ１は、同一であっても異なってもよく、好ましくは同一であり、アルキル基、好ましくは炭素数が１〜４のアルキル基である。
Ｒ２はアミノ基の保護基を表す。このアミノ保護基として、例えば、Troc(トリクロロエトキシカルボニル、Cl3CCH2OCO-)、Boc(t-ブトキシカルボニル)、Teoc(トリメチルシリルエトキシカルボニル、Me3SiCH2CH2OCO-)、Ac(アセチル基)、CH3(CH2)nCO-等のアシル基等が挙げられるが、ウレタン型アミノ保護基が好ましく、特にTroc(基)が好ましい。
合成原料としてのα−イミノホスホン酸ジエステルは、Ｎ−保護−α−アミノブロモメチルホスホン酸ジエステルより高分子固定化ピペリジンを用いてイミンとし、濾過によりポリマー成分を除去した溶液をそのまま使用することができる。
一方、求核剤は、下式で表されるシリルエノールエーテルである。
Figure 0004572374
 Ｒ５及びＲ６は、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくは共に水素原子を表す。
Ｒ７はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基又はスルフィド基（−ＳＲ９；Ｒ９はアルキル基又はアリール基、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）を表す。
Ｒ５〜Ｒ７において、アリール基としてはフェニル基及びナフチル基が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル基が挙げられる。これら芳香環はハロゲン原子、短鎖アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基等の置換基を有していてもよい。
Ｒ８は、それぞれ同一であっても異なってもよく、アルキル基又はフェニル基を表し、Ｓｉ（Ｒ８）３は好ましくは、ＳｉＭｅ３、ＳｉＥｔ３、Ｓｉ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）３、Ｓｉ（Ｐｈ）２（ｔ−Ｃ４Ｈ９）又はＳｉ（Ｍｅ）２（ｔ−Ｃ４Ｈ９）である。


この反応系には任意に活性プロトンを持つ化合物、例えば、水、アルコール類、カルボン酸類を添加してもよい。
キラル銅触媒（化２）を用いて、この添加剤のシリルエノールエーテルのα−イミノホスホン酸エステルへの付加反応における効果を検討した。この際、シリルエノールエーテルとしてはベンズアルデヒド由来のトリメチルシリルエノールエーテルを、α−イミノホスホン酸エステルとしてはＮ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）イミノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いた。
各種の添加剤を検討した結果、表１に示すように、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）（Tetrahedron 1997, 53, 17015；J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4480）が本反応系の添加剤として有効であることを見いだした。
Figure 0004572374
 この検討の結果、本反応系にはＨＦＩＰとモレキュラーシーブ３Ａの添加が、化学収率及び不斉収率の双方に有効であることが明らかとなった。一方、ＨＦＩＰを添加しない場合でも、触媒への基質の添加を４８時間かけて行うことにより、ほぼ同様の化学収率及び不斉収率が達成できた。
上記α−イミノホスホン酸エステルとシリルエノールエーテルを本発明の不斉触媒反応系を用いて反応させると下式で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体が得られる。
Figure 0004572374
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前記と同様に定義される。）
この不斉触媒反応系の調整は以下のように行うことが好ましい。
有機溶媒中で銅（II）トリフラートとキラルジアミンを混合したのち適宜攪拌する。ここで用いられる有機溶媒は、炭化水素又はハロゲン化炭化水素などを用いることができる。中でも、塩化メチレンやトルエンあるいはそれらの混合溶媒が好適であり、溶媒の量は、反応基質の濃度が０．０１〜０．２Ｍの範囲が好適である。触媒系の調整温度に特に制約はないが、混合する際は室温付近で行うのが簡便である。触媒の熟成時間は適宜に考慮され、通常３０分から２４時間、好ましくは３時間から６時間の範囲である。銅（II）トリフラートとキラルジアミンの比率は１：１〜１：２、好ましくは１：１．０〜１：１．２である。触媒の使用量は、反応基質に対して０．１％〜３０％、好ましくは５％〜２０％である。
次にモレキュラーシーブを加え、続いてＨＦＩＰを加える。モレキュラーシーブの量は攪拌に支障をきたさない範囲で、基質１ｍｍｏｌに対して１０〜５００ｍｇで、好ましくは５０〜３００ｍｇである。シリルエノールエーテルは０℃付近で加えるのが好ましい。ＨＦＩＰは溶媒で適宜希釈して添加されるが、その使用量は基質に対して０〜５当量、好ましくは０〜２当量の間で適宜決定される
最後に、このようにして調整された触媒系にシリルエノールエーテル化合物溶液、続いてα−イミノホスホン酸ジエステルの溶液を加えるが、この添加速度は反応に大きな影響を与える。通常は２時間〜２０時間程度で添加するが、一般的にはゆっくり添加した方が好結果を与えることが多いため、必要に応じて時間を延長することもある。
本触媒反応系で得られるα−アミノ−γ−オキソホスホン酸誘導体は、以下のルートにより容易にアスパラギン酸類縁体（化６）や酵素阻害剤有用化合物（化７）への変換が可能である。また、γ−位のカルボニル基をメチレン基に変換することも可能である（化８）。
Figure 0004572374
Figure 0004572374
Figure 0004572374
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
以下の実施例において、各種の物性は以下の機器及び方法で測定した。
(1) NMRスペクトル：JEOL-LA300、JEOL-LA400又はJEOL-LA500（日本電子（株）製）
(2) IRスペクトル：JASCO FT/IR-610（日本分光（株）製）
(3) 旋光度：JASCO P-1010（日本分光（株）製）
シリルエノールエーテルは下記文献（１）、イミノホスホン酸エステルの合成原料は下記文献（２）記載の方法に従い合成した。他の試薬はすべて市販品を購入し、必要に応じて精製して使用した。反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施した。
(1) a) Colvin, E. W. Silicon Reagents in Organic Synthesis; Academic: New York, 1988; Chapter 15.1. b) Gennari, C; Beretta, M. G.; Bernarde, A.; Moro, G.; Scolastico, C.; Todeschini, R. Tetrahedron 1986, 42, 893. c) Walshe, N. D. A.; Goodwin, G. B. T.; Smith, G. C.; Woodward, F. E. Org. Synth. 1987, 65. 1.
(2) a) Schrader, T.; Kober, R.; Steglich, W. Synthesis 1986, 372. b) Kobayashi, S.; Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kitagawa, H.; Sugiura, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2507.
製造例１ イミノホスホン酸ジエステル溶液の調整
ブロモ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）メチルホスホン酸ジエチル（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）溶液にピペリジノメチルポリスチレン（３．７ｍｍｏｌ／ｇ，２２４３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ４Ａ（３０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した後、メンブランフィルター（Whatman 0.15μｍ）を通して濾過し、濾液をそのまま以下の反応に使用した。
ＨＦＩＰ共存下での、キラル銅触媒を用いたイミノホスホン酸ジエステルへのシリルエノールエーテルの付加反応
銅（II）トリフラート（２０μｍｏｌ）とキラルジアミン（２２μｍｏｌ）に塩化メチレン（１．５ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。モレキュラーシーブ３Ａ（１０ｍｇ）を加えた後、０℃に冷却し、表２に示す求核剤（シリルエノールエーテル、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液とＨＦＩＰ（０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加えた。続いて製造例１で得たＮ−保護−α−イミノホスホン酸ジエステルの塩化メチレン溶液（０．１Ｍ，２ｍｌ）と、再度、シリルエノールエーテル（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液をゆっくり（通常８時間）滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、有機層が青くなるまで激しく攪拌し、有機層を塩化メチレンで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とするＮ−保護−α−アミノ−γ−オキソホスホン酸ジエステル誘導体を得た。
表２に求核剤、生成物、反応収率及び光学純度を示す。
Figure 0004572374
上記に従って合成して得られたＮ−トリクロロエトキシカルボニル−α−アミノ−γ−オキソホスホン酸ジチルエステルの物性を以下に示す。
(1S)-[3-Oxo-3-phenyl-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4a): [α]27 D -6.34 (92% ee, c 0.99, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ = 7.96 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.47 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.9-4.7 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.6-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ = 196.0 (d, J = 10.7 Hz), 154.0 (d, J = 5.7 Hz), 136.2 (s), 133.5 (s), 128.7 (s), 128.1 (s), 95.3 (s), 74.7 (s), 63.2 (J = 6.5 Hz), 62.8 (J = 6.3 Hz), 44.4 (d, J = 160.0 Hz), 38.2 (d, J = 4.2 Hz), 16.3 (J = 5.8 Hz), 16.3 (J = 5.8 Hz); IR 3743, 3239, 3053, 2982, 2360, 1739, 1691, 1598, 1579, 1544, 1449, 1393, 1367, 1229, 1146, 1031,972, 819, 757, 737 cm-1, ; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 18.4 min (R), tR = 23.0 min (S)
(1S)-[3-Oxo-3-p-tolyl-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4b): [α]26 D −4.50 (85% ee, c 1.63, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ=7.86 (2H, m), 7.27 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.9-4.7 (1H, m), 3.6-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 195.7 (d, J = 9.8 Hz), 154.1 (s), 144.5 (s), 133.8 (s), 129.4 (s), 128.3 (s), 95.4 (s), 74.7 (s), 63.2 (d, J = 6.6 Hz), 62.8 (d, J = 6.5 Hz), 44.7 (d, J = 160.4 Hz), 38.1 (s), 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J = 5.8 Hz); IR 3432, 3241, 3047, 2981, 2099, 1739, 1686, 1607, 1545, 1439, 1410, 1367, 1231, 1183, 1147, 1031, 978, 817, 766, 736, 542, 465 cm-1; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 19.4 min (minor, R), tR = 25.9 min (major, S) Anal. Calcd for C17H23Cl3NO6P C:43.01, H:4.88, N: 2.95. Found C:42.75, H:5.12, N:2.98
(1S)- [3-(4-Chloro-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4c): [α]26 D −2.71 (91% ee, c 0.56, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 7.90 (2H, m), 7.46 (2H, m), 5.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.9-4.7 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.6-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 194.9 (s), 154.0 (s), 135.0 (s), 132.1 (s), 129.7 (s), 128.9 (s), 95.3 (s), 74.8 (s), 63.3 (d, J = 7.5 Hz), 62.9 (d, J = 7.4 Hz), 44.5 (d, J = 160.5 Hz), 38.3 (s), 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J = 5.8 Hz); IR 3437, 3060, 2988, 2360, 2092, 1742, 1685, 1627, 1544, 1470, 1392, 1369, 1260, 1220, 1146, 1124, 1081, 1030, 968, 861 cm-1; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 21.8 min (R), tR = 34.5 min (S) Anal. Calcd for C16H21Cl3NO6P C: 38.81 H: 4.07 N: 2.83. Found C: 39.01 H: 4.37 N: 2.83
(1S)-[3-(4-Bromo-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4d): [α]26D -5.63 (92% ee, c 4.33, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 7.82 (2H, m), 7.62 (2H, m), 6.03-5.90 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 (1H, d), 4.90-4.60 (1H, m), 4.20-4.11 (4H, m), 3.51-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 195.1, 154.0, 135.0, 132.1, 129.7, 128.9, 95.3, 74.8, 63.3 (d, J = 7.5 Hz), 62.9 (d, J = 7.4 Hz), 44.5 (d, J = 160.5 Hz), 38.3, 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J = 5.8 Hz); IR 3447, 2989, 2084, 1735, 1683, 1641, 1586, 1545, 1395, 1227, 1151, 1029, 976, 813, 728, 548 cm-1; LRMS (FAB) m/z = [M+H]+; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C16H21BrCl3NO6P [M+H]+, 537.9355. Found 537.9343; HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min, tR = 21.5 min (R), tR = 34.5 min (S).
(1S)-[3-(4-Iodo-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4e): [α]27 D −5.67 (89% ee, c 1.89, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 7.84 (2H, m), 7.66 (2H, m), 6.3-5.8 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.66 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.9-4.6 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.55-3.30 (2H, m),1.35-1.25 (6H, m); 13C NMR (CDCl3) δ= 195.4, 154.0, 138.1, 135.5, 129.5, 101.8, 95.3, 74.7, 63.4 (d, J = 6.8 Hz), 62.9 (d, J = 6.8 Hz), 44.5 (d, J = 159.8 Hz), 38.3, 16.5, 16.4 16.3; IR 3436, 3247, 3055, 2981, 2318, 2098, 1738, 1635, 1581, 1541, 1438, 1394, 1367, 1229, 1146, 1082, 979, 819, 730, 549 cm-1, Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 15.7 min (R), tR = 29.7 min (S); Anal. Calcd for C16H21Cl3NO6P C: 32.76 H: 3.44 N: 2.39. Found C: 32.60 H: 3.58 N: 2.49
(1S)-[3-(4-Methoxy-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4f): [α]26 D −6.47 (68% ee, c 2.09, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 7.94 (2H, m), 6.94 (2H, m), 6.1-5.8 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.8-4.7 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.55-3.32 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 194.6, 163.9, 154.0, 135.6, 129.4, 129.7, 113.9, 95.4, 74.7, 63.2 (d, J = 6.6 Hz), 62.8 (d, J = 6.6 Hz), 55.5, 44.7 (d, J = 159.7 Hz), 37.8, 16.5 (d, J = 4.9 Hz), 16.3 (d, J = 5.7 Hz); IR 3473, 2319, 2087, 1680, 1547, 1449, 1398, 1362, 1227, 1150, 1029, 967, 810, , 729, 689, 547 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C17H24Cl3NO7P [M+H]+, 490.0356. Found 490.0374; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 31.0 min (minor, R), tR = 47.0 min (major, S)
(1S)-[3-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4g): [α]27 D −5.88 (89% ee, c 4.05, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) 1H NMR (CDCl3) δ= 7.90 (2H, m), 7.46 (2H, m), 5.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.9-4.7 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.6-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 195.1, 154.0, 135.0, 132.1, 129.7, 128.9, 95.3, 74.8, 63.3 (d, J = 7.5 Hz), 62.9 (d, J = 7.4 Hz), 44.5 (d, J = 160.5 Hz), 38.3, 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J =5.8 Hz); IR 3235, 3050, 2981, 2355, 1739, 1687, 1590, 1570, 1540, 1444, 1400, 1367, 1228, 1146, 1094, 1032, 975, 823, 738, 557, 526, 461 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C16H20Cl5NO6P [M+H]+, 527.9471. Found 527.9496; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 14.4 min (R), tR = 26.6 min (S)
(1S)-[3-Naphthalen-1-yl-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4h): [α]27 D −6.33 (92% ee, c 0.99, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 8.65 (1H, m), 8.02-7.85 (3H, m), 7.64-7.46 (3H, m), 6.20-5.75 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.85-4.70 (1H, m), 4.25-4.10 (4H, m), 3.64-3.52 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 199.7, 154.0, 134.7, 134.0, 133.4, 130.1, 128.4, 128.3, 128.2, 126.6, 125.8, 124.3, 95.4, 74.7, 63.3 (d, J = 7.4 Hz), 62.9 (d, J = 6.8 Hz), 44.9 (d, J = 158.9 Hz), 38.3 (s), 16.5, 16.4, 16.3; IR 3430, 3240, 3052, 2987, 2364, 2099, 1744, 1691, 1541, 1508, 1438, 1394, 1370, 1254, 1146, 1099, 1029, 968, 802, 777, 738, 541 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C20H23Cl5NO6P [M+H]+, 510.0407. Found 510.0422; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 14.3 min (R), tR = 21.6 min (S)
(1S)-[3-Naphthalen-2-yl-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4i): [α]25 D −16.4 (87% ee, c 1.41, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 8.49 (1H, m), 8.02-7.84 (2H, m), 7.65-7.50 (2H, m), 6.2-6.0 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.0-4.8 (1H, m), 4.25-4.10 (4H, m), 3.75-3.50 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 196.0, 154.1, 135.7, 133.6, 132.4, 130.2, 129.6, 128.8, 128.6, 127.8, 126.9, 123.7, 95.4 (s), 74.7 (s), 63.3 (d, J = 7.4Hz), 62.9 (d, J = 6.8 Hz), 44.7 (d, J = 160.4 Hz), 38.3, 16.5 ,16.4, 16.3; IR 3852, 3237, 3056, 2986, 2359, 2102, 1737, 1685, 1628, 1596, 1542, 1469, 1438, 1392, 1369, 1226, 1146, 1124, 1030, 969, 859, 821, 735, 546,476 cm-1; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 20.0 min (R), tR = 32.1 min (S); Anal. Calcd for C20H23Cl3NO6P C: 47.03, H:4.54, N:2.74 Found C:47.33, H:4.74, N:2.73
(1S)-[3-(3-Nitro-phenyl)-3-oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-propyl]-phosphonic acid diethyl ester (4j): [α]27 D −8.46 (94% ee, c 2.12, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 7.90 (2H, m), 7.46 (2H, m), 5.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.9-4.7 (1H, m), 4.2-4.1 (4H, m), 3.6-3.35 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 195.1 (s), 154.0 (s), 135.0 (s), 132.1 (s), 129.7 (s), 128.9 (s), 95.3 (s), 74.8 (s), 63.3 (d, J = 7.5 Hz), 62.9 (d, J = 7.4 Hz), 44.5 (d, J = 160.5 Hz), 38.3 (s), 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J = 5.8 Hz); IR 3233, 3049, 2987, 1739, 1698, 1614, 1531, 1478, 1440, 1392, 1352, 1228, 1147, 1093, 1031, 970, 887, 819, 735, 545 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C16H21Cl5N2O8P [M+H]+, 505.0101. Found 505.0123; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min; tR = 28.3 min (minor, R), tR = 53.0 min (major, S)
(1S)-[3-Oxo-1-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-butyl]-phosphonic acid diethyl ester (4k): [α]23 D −3.61 (89% ee, c 1.16, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 6.2-5.4 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.6-4.4 (1H, m), 4.3-4.0 (4H, m), 2.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 2.90 (1H, d, J =6.4 Hz), 2.22 (3H, s) 1.332 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.326 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3)δ= 195.1 (s), 154.0 (s), 135.0 (s), 132.1 (s), 129.7 (s), 128.9 (s), 95.3 (s), 74.8 (s), 63.3 (d, J = 7.5 Hz), 62.9 (d, J = 7.4 Hz), 44.5 (d, J = 160.5 Hz), 38.3 (s), 16.5 (d, J = 5.8 Hz), 16.3 (d, J = 5.8 Hz); IR 3437, 3053, 2988, 1735, 1643, 1542, 1400, 1369, 1226, 1149, 1095, 1032, 968, 819, 729, 544 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C11H20Cl5NO6P [M+H]+, 398.0094. Found 398.0087
(3S)-3-(Diethoxy-phosphoryl)-3-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino)-thiopropionic acid S-tert-butyl ester (4l): [α]28 D −10.68 (90% ee, c 2.83, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ= 5.90-5.75 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65-4.50 (1H, m), 4.25-4.05 (4H, m), 3.10-2.75 (2H, m), 1.45 (3H, s), 1.332 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.329 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ= 196.0 (d, J = 18.9 Hz), 153.9 (d, J = 7.4 Hz), 95.3 (s), 74.7 (s), 63.2 (d, J = 9.0 Hz), 62.9 (d, J = 8.2 Hz), 48.7 (s), 46.2 (s), 44.1 (s), 43.6 (s), 43.5 (s), 29.6 (s), 16.4, 16.4, 16.3 IR cm-1; Chiral HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 19/1, flow rate = 0.5 mL/min; tR = 34.1 min (minor, R), tR = 38.3 min (major, S); Anal. Calcd for C14H25Cl3NO6PS C: 35.57 H: 5.33 N: 2.96, Found C: 35.30 H: 5.08 N: 3.02
ＨＦＩＰ非共存下での、キラル銅触媒を用いたイミノホスホン酸ジエステルへのシリルエノールエーテルの付加反応
銅（II）トリフラート（２０μｍｏｌ）とキラルジアミン（２２μｍｏｌ）に塩化メチレン（１．５ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。モレキュラーシーブ３Ａ（１０ｍｇ）を加えた後、０℃に冷却し、シリルエノールエーテル（２ａ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加えた。続いて製造例１で得たＮ−保護−α−イミノホスホン酸ジエステルの塩化メチレン溶液（０．１Ｍ，２ｍｌ）と、再度、シリルエノールエーテル（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液をゆっくり（通常８時間）滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、有機層が青くなるまで激しく攪拌し、有機層を塩化メチレンで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、ＨＦ−ピリジン（数滴）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、塩化メチレンで数回抽出、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とするＮ−保護−α−アミノ−γ−オキソホスホン酸ジエステル誘導体を得た。結果は表１に示す（Entry１）。

Claims (4)

  1. 下式
    Figure 0004572374
    （式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２はアミノ基の保護基を表す。）で表されるα−イミノホスホン酸エステルと下式
    Figure 0004572374
     （式中、Ｒ ５ 及びＲ ６ は、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ ７ は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基又はスルフィド基（−ＳＲ ９ ；Ｒ ９ はアルキル基又はアリール基を表す。）を表し、Ｒ ８ は、それぞれ同一であっても異なってもよく、アルキル基又はフェニル基を表す。）で表されるシリルエノールエーテルである求核剤とを反応させることからなり、下式
    Figure 0004572374
    （式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であっても異なってもよく、アリール基又はアラルキル基を表す。）で表されるキラル銅触媒の存在下で行うアミノホスホン酸誘導体の製法。
  2. 反応系に活性プロトンを持つ化合物を添加剤として加える請求項１に記載の製法。
  3. 前記添加剤がヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）である請求項２に記載の製法。
  4. 前記アミノホスホン酸誘導体が下式
    Figure 0004572374
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前記と同様に定義される。）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法。
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