ES2258394B1 - Procedimiento enzimatico para la preparacion de un compuesto intermedio y su uso en la sintesis de tamsulosina clorhidrato. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento enzimático para la preparación de un compuesto intermedio y su uso en la síntesis de tamsulosina clorhidrato. La presente invención se refiere a un procedimiento de acilación enzimático enantioselectivo, para la preparación de compuestos (R)-2-halo-N-[2-(4-metoxi fenil)-1-metil-etil]acetamida, de fórmula III, en donde X= Cl, Br, I. Estos compuestos III son útiles como intermedios en la síntesis de tamsulosina clorhidrato.
Description
Procedimiento enzimático para la preparación de
un compuesto intermedio y su uso en la síntesis de tamsulosina
clorhidrato.
La presente invención se refiere a la
preparación de compuestos intermedios,
(R)-2-halo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida,
mediante un proceso de acilación enzimático enantioselectivo. Estos
compuestos intermedios son útiles en la síntesis de tamsulosina
clorhidrato. Preferentemente, la invención se refiere a la
preparación del compuesto
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida.
Tamsulosina clorhidrato es la denominación común
internacional de
(R)-5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida
clorhidrato de Fórmula (I), de aplicación en medicina y utilizado en
el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.
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Tamsulosina clorhidrato racémico fue descrito
por primera vez en la patente europea EP 34.432-B1.
En las patentes americanas equivalentes US 4731478 y US 4761500 se
describe específicamente el R-enantiómero.
La preparación de tamsulosina descrita en estas
patentes US 4731478 y US 4761500, en la patente española ES 2000382,
en la patente europea EP 257787-B1 y en la
solicitud PCT Nº WO 03/035608 A1 se basa en la utilización del
compuesto intermedio
R(-)-5-[(2-amino-2-metil)etil]-2-metoxi
bencenosulfonamida (VI), que por reacción con un 5 derivado
o-etoxifenoxi rinde tamsulosina.
En las patentes americanas US 4731478 y US
4761500 y en la patente española ES 2000382 este compuesto
intermedio VI se prepara a partir de la
(R)-4-metoxianfetamina y en la
patente EP 257787-B1 y solicitud PCT Nº WO
03/035608 A1 se obtiene utilizando una amina quiral VII:
En todos estos procedimientos existe la
necesidad de obtener el compuesto intermedio VI enantioméricamente
puro, a partir del cual se obtiene tamsulosina clorhidrato. En los
métodos anteriores para la preparación de este intermedio VI se
necesitan muchas etapas de reacción y esto lleva consigo que sea
difícil una buena implantación industrial y que los rendimientos
sean bajos. Además, el compuesto de partida,
(R)-4-metoxianfetamina o las aminas
quirales utilizados en la preparación del intermedio VI son
reactivos de alto coste.
En las patentes japonesas JP 02306958 y JP
02295967 se describe un procedimiento para la preparación de
tamsulosina clorhidrato que consiste en la preparación de un
intermedio quiral VIII a partir de la
(R)-4-metoxianfetamina mediante
acilación con ácido bromo acético/cloruro del ácido
t-butílico/Et_{3}N para obtener la
(R)-bromo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-acetamida
VIII. Este compuesto VIII se hace reaccionar con ácido
clorosulfónico y por posterior tratamiento con NH_{3} rinde el
derivado sulfonamida IX que se hace reaccionar con
2-etoxifenol para dar una amida X la cual es
reducida con hidruro de aluminio y litio y por posterior
tratamiento con HCl rinde tamsulosin HCl:
En estas patentes japonesas de nuevo se utiliza
como producto de partida la
(R)-4-metoxianfetamina, reactivo de
alto coste, para la preparación de un compuesto intermedio de
fórmula VIII enantioméricamente puro.
La preparación de la
(R)-4-metoxianfetamina no se
describe en estas patentes japonesas. Sin embargo, en la literatura
existen distintos procedimientos para su preparación que comprenden
varias etapas de síntesis y requieren la utilización de materiales
de partida o reactivos caros. Por ejemplo, en la patente japonesa
JP 09286763-A2 se describe la preparación de
(R)-4-metoxianfetamina mediante
resolución óptica del racemato utilizando
N-(p-toluensulfonil)-L-prolina
para dar una sal diastereoisomérica la cual es purificada mediante
recristalización, seguido de descomposición de la misma en una
solución acuosa básica. En la patente japonesa JP
62240651-A2 la
(R)-4-metoxianfetamina se obtiene
mediante protección de la sal clorhidrato del éster etílico de
L-tirosina con cloruro de benciloxicarbonilo para
dar un compuesto que es tratado con ioduro de metilo y posterior
reducción con NaBH4 para dar un compuesto que es tosilado, a
continuación tratado con ioduro sódico, sometido a reflujo con cinc
polvo en 1,2-dimetoxietano y por último
desprotección mediante hidrogenación catalítica. En la publicación
Campos, F.; Bosch, M.P.; Guerrero, A. Tetrahedron: Asymmetry
2000, 11, 2705-2717 se obtiene la
R-4-metoxianfetamina mediante la
acilación enantioselectiva de la 4-metoxianfetamina
racémica catalizada por la enzima Candida antarctica lipasa
B (CAL-B) con Acetato de Etilo, separación del
compuesto R-acilado y posterior hidrólisis.
Es por lo tanto necesario un nuevo procedimiento
de preparación de compuestos ópticamente activos, útiles como
intermedios en la fabricación de principios activos
enantioméricamente puros, tales como tamsulosina, de forma más
simple, eficiente y económica.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de acilación enzimático enantioselectivo, para la
preparación de compuestos
(R)-2-halo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida,
de fórmula III, en donde X= Cl, Br, I:
Estos compuestos III son útiles como intermedios
en la síntesis de tamsulosina clorhidrato.
El procedimiento de preparación del compuesto
III ópticamente activo de la presente invención implica una sola
etapa de reacción partiendo de la 4-metoxianfetamina
racémica, reactivo más económico, evita el consumo de la
(R)-4-metoxianfetamina de al menos
hasta 7 veces y la utilización de reactivos caros para la
resolución del racemato de 4-metoxianfetamina y
simplifica el proceso en relación a los procedimientos descritos en
el estado de la
técnica.
técnica.
El procedimiento objeto de la presente invención
comprende la acilación enantioselectiva de la
4-metoxianfetamina racémica con un agente acilante
en presencia de una enzima como catalizador para obtener un
compuesto de fórmula III con alta estereoselectividad. Además, el
compuesto III así obtenido, sin más tratamientos, se utiliza
directamente para preparar tamsulosina clorhidrato.
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El proceso se lleva a cabo disolviendo el
sustrato en un disolvente adecuado y añadiendo la enzima y el
agente acilante.
Por acción de la enzima, uno de los enantiómeros
del sustrato es acilado selectivamente mientras que el otro
enantiómero permanece mayoritariamente sin acilar.
Cuando el proceso enzimático alcanza la
conversión deseada, normalmente cercana al 50% para obtener el
máximo rendimiento de producto acilado ópticamente enriquecido, se
detiene la reacción, por ejemplo mediante filtración de la enzima,
y los compuestos resultantes se separan. La enzima utilizada en el
procedimiento objeto de la presente invención es una Lipasa,
preferentemente, Lipasas de hongos: Rhizomucor miehei
lipase, nativa liofilizada (SP 524) e inmovilizada por
adsorción en resina aniónica (Duolite A 568) (IM 20), lipasa nativa
liofilizada Thermomyces Lanuginosus (SP 523); Lipasas de
levaduras: Candida antarctica lipase B, nativa liofilizada
(SP525) o adsorbida sobre Lewait E (Novozym 435), lipasa A nativa
liofilizada de Candida antarctica (5P526), lipasa nativa
liofilizada Candida rugosa (CRL); Lipasas de bacterias:
lipasa nativa liofilizada Pseudomonas fluorescens (AK);
Lipasas de mamíferos: lipasa nativa liofilizada porcine
pancreatic (PPL), más preferentemente, las enzimas
inmovilizadas Novozym® 435, Lipozyme® TL IM y Lipozyme® RM IM.
Las enzimas empleadas son productos comerciales
y disponibles, por ejemplo, a través de Novozymes France S.A.:
Novozym® 435 es una lipasa Candida antarctica inmobilizada
en una resina acrílica macroporosa; Lipozyme® TL IM es una lipasa
Thermomyces lanuginosus inmovilizada sobre silica granulado
y Lipozyme® RM IM es una lipasa Rhizomucor miehei
inmovilizada en una resina macroporosa.
La relación peso/peso entre enzima y sustrato
puede ser entre 5-20% (p/p), preferentemente entre
10-16% (p/p), más preferentemente 10% (p/p). La
enzima puede ser reutilizada manteniendo prácticamente su actividad
inicial.
Como agente acilante se emplean ésteres de
haloalquilo, preferentemente haloacetato de etilo, más
preferentemente cloroacetato de etilo.
Como medio de reacción puede emplearse un
disolvente orgánico inerte que mantenga la actividad de la enzima.
Ejemplos de disolventes orgánicos que pueden emplearse en la
presente invención son los disolventes orgánicos de tipo éter,
tales como dietil éter, diisopropil éter, t-butil
metil éter, dibutil éter y tetrahidrofurano; disolventes de
hidrocarburo, tales como hexano, heptano, tolueno, xileno;
disolventes tipo cetona, tales como acetona, metil etil cetona y
metil isobutil cetona. Entre estos disolventes se utilizan
preferentemente disolventes tipo éter, más preferentemente, el
t-butil metil éter.
La temperatura de reacción puede variar entre
0º-70ºC dependiendo de la actividad de la enzima utilizada.
Preferentemente la temperatura de reacción será entre
0-40ºC, más preferentemente entre
0-5ºC y 15-30ºC. El tiempo de
reacción oscila entre 2 h y varios días.
La pureza óptica de los compuestos III obtenidos
mediante el procedimiento de la presente invención puede ser
determinada por HPLC utilizando columnas quirales (columna:
Chiracel OB-H; eluyente: mezcla hexano e
isopropanol; caudal: 1.0 ml/min.; detección: 225 nm).
Los compuestos III,
(R)-2-halo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida,
se emplean en la preparación de tamsulosina clorhidrato siguiendo
el procedimiento del siguiente esquema de síntesis:
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del compuesto
(R)-2-halo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
(III), obtenido según el procedimiento de la presente invención, con
ácido clorosulfónico en el seno de cloruro de metileno a una
temperatura entre 15-25ºC seguido de tratamiento con
amoniaco en acetonitrilo a una temperatura de
(-10)-0ºC rinde
(R)-N-[2-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-2-haloacetamida
(IV).
El compuesto (IV) se hace reaccionar con
2-etoxifenol en presencia de una base fuerte,
preferentemente, t-butóxido de potasio, en un
disolvente orgánico, preferentemente dimetilsulfóxido a temperatura
entre 25-35ºC para dar lugar al compuesto (V).
El compuesto (V) se reduce, por ejemplo, con
NaBH_{4}/BF_{3}, en tetrahidrofurano a reflujo (aprox. 55ºC).
Una vez completada la reacción de reducción el compuesto obtenido
se trata con ácido clorhídrico para rendir tamsulosina
clorhidrato.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos del alcance de la
misma.
En un matraz de 500 ml bajo atmósfera de N2 se
cargaron 1,60 g de Novozym 435, 100 ml de t-butil
metil éter (TBME) y se enfrió a T = 0/5ºC. A continuación se
adicionó una disolución de 32,40 ml (37,13 g; 0,303 mol; 5 eq) de
cloroacetato de etilo en 100 ml de TBME, manteniendo la T = 0/5ºC.
Posteriormente, se añadió una disolución de 10,00 g (0,0605 mol; 1
eq) de (R,S)-4-metoxianfetamina en
100 ml de TBME. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a T
= 0/5ºC durante 2,5 h, tras las cuales se filtró y el sólido
retenido, que es una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 100 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con
H_{2}SO_{4} 0,5 M (2 x 100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. La fase orgánica seca se concentró a presión reducida y
sobre el concentrado resultante se realizaron dos arrastres a
presión reducida con 100 ml de heptano cada arrastre, con lo que se
obtuvieron 6,30 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como un sólido blanquecino.
Rdto.: 43,1%
\hskip1,5cm(R/S) = 88,5/11,5
En un matraz de 500 ml bajo atmósfera de N_{2}
se cargaron 1,00 g de Novozym 435, 100 ml de TBME y se enfrió a T =
0/5ºC. A continuación se adicionó una disolución de 32,40 ml (37,13
g; 0,303 mol; 5 eq) de cloroacetato de etilo en 100 ml de TBME,
manteniendo la T = 0/5ºC. Posteriormente, se añadió una disolución
de 10,00 g (0,0605 mol; 1 eq) de
(R,S)-4-metoxianfetamina en 100 ml
de TBME. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a T = 0/5ºC
durante 3 h, tras las cuales se filtró y el sólido retenido, que es
una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 100 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con
H_{2}SO_{4} 0,5 M (2 x 100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. La fase orgánica seca se concentró a presión reducida y
sobre el concentrado resultante se realizaron dos arrastres a
presión reducida con 100 ml de heptano cada arrastre, con lo que se
obtuvieron 4,09 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como un sólido blanquecino.
Rdto.: 28%
\hskip1,5cm(R/S) = 94,7/5,3
En un matraz de 250 ml bajo atmósfera de N_{2}
se cargaron 0,50 g de Novozym 435 y 50 ml de TBME. A continuación
se adicionó una disolución de 16,20 ml (18,57 g; 0,1515 mol; 5 eq)
de cloroacetato de etilo en 50 ml de TBME y después una disolución
de 5,00 g (0,0303 mol; 1 eq) de
(R,S)-4-metoxianfetamina en 50 ml de
TBME. La mezcla de reacción se agitó a T = 20-25ºC
durante 21 h, tras las cuales se filtró y el sólido retenido, que
es una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 50 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con
H_{2}SO_{4} 0,5 M (2 x 100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}
anhidro. La fase orgánica seca se concentró a presión reducida y
sobre el concentrado resultante se realizaron dos arrastres a
presión reducida con 50 ml de heptano cada arrastre, con lo que se
obtuvieron 4,83 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como un sólido blanquecino.
Rdto.: 66,0%
\hskip1,5cm(R/S) = 60/40
En un matraz de 500 ml bajo atmósfera de N_{2}
se cargaron 1,00 g de Novozym 435 recuperada y 100 ml de TBME.
Después se adicionó una disolución de 32,40 ml (37,07 g; 0,3025
mol; 5 eq) de cloroacetato de etilo en 100 de TBME y finalmente una
disolución de 10,00 g (0,0605 mol; 1 eq) de
(R,S)-4-metoxianfetamina en 100 ml
de TBME. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas,
tras las cuales se filtró, y el sólido retenido, que es una mezcla
de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 100 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con 50
ml de H_{2}SO_{4} 0,5 M y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La
fase orgánica seca se concentró a presión reducida y sobre el
concentrado resultante se realizaron dos arrastres a presión
reducida con 100 ml de heptano cada arrastre, con lo que se
obtuvieron 5,59 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como un sólido blanquecino.
Rdto.: 38,3%
\hskip1,5cm(R/S) = 96,1/3,9
Sobre una mezcla compuesta por 1,92 kg de
Novozym 435 (Húmedos de TBME, estimado en seco: 0,80 kg), 160 lt de
TBME y 29,70 kg (242,35 mol; 5 eq) de cloroacetato de etilo, bajo
atmósfera de nitrógeno, se adicionaron 67,20 kg de una disolución de
(R,S)-4-metoxianfetamina en TBME
(11,9%; p/p; estimado en seco: 8,00 kg; 48,43 mol; 1 eq) manteniendo
la T = 15/30ºC. La suspensión resultante se agitó durante 6 horas,
tras las cuales se filtró a través de nutcha y el sólido retenido,
que es una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 80 lt de TBME. Los líquidos del filtrado se lavaron con
una mezcla de 2,24 lt de H_{2}SO_{4} (98%) y 78 lt de H_{2}O.
La fase orgánica resultante, se concentró hasta sequedad a presión
reducida, para lo cual se realizaron arrastres con heptano (6 x 30
lt). Sobre el residuo de concentración obtenido, se añadieron 65 lt
de TBME, 0,40 kg de Hyflo supercell y se calentó a reflujo (T =
50/55ºC) durante 15 minutos, tras los cuales se filtró y el sólido
retenido se lavó con 4,40 lt de TBME. La disolución filtrada, se
enfrió a T = 0/10ºC, realizándose siembras con
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
(relación R/S = 99,47/0,53) durante el enfriamiento, y se mantuvo en
ese intervalo durante 30 minutos. A continuación, la suspensión
blanca resultante se filtró a través de nutcha y el sólido retenido
se lavó con 2,96 lt de TBME frío. El producto húmedo obtenido se
secó a T = 40ºC con vacío hasta peso constante, con lo que se
obtuvieron 2,54 kg de producto seco.
Rdto.: 21,7%
\hskip1,5cm(R/S) = 99,64/0,36
En un matraz de 250 ml bajo atmósfera de N_{2}
se cargaron 0,50 g de Lipozime RM IM y 50 ml de TBME. A 35
continuación se adicionó una disolución de 16,20 ml (18,57 g; 0,
1515 mol; 5 eq) de cloroacetato de etilo en 50 ml de TBME y después
una disolución de 5,00 g (0,0303 mol; 1 eq) de
(R,S)-4-metoxianfetamina en 50 ml de
TBME. La mezcla de reacción se agitó a T = 20-25ºC
durante 64 h, tras las cuales se filtró y el sólido retenido, que es
una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 50 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con 25 ml
de H_{2}SO_{4} 0,5 M y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La
fase orgánica seca se concentró a presión reducida y sobre el
concentrado resultante se realizaron dos arrastres a presión
reducida con 100 ml de heptano cada arrastre, con lo que se
obtuvieron 0,61 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como cristales amarillos de aspecto aceitoso.
Rdto.: 8,5%
\hskip1,5cm(R/S) = 91,6/8,4
En un matraz de 250 ml bajo atmósfera de N_{2}
se cargaron 0,50 g de Lipozime RM IM y 50 ml de TBME. A continuación
se adicionó una disolución de 16,20 ml (18,57 g; 0,1515 mol; 5 eq)
de cloroacetato de etilo en 50 ml de TBME y después una disolución
de 5,00 g (0,0303 mol; 1 eq) de
(R,S)-4-metoxianfetamina en 50 ml de
TBME. La mezcla de reacción se agitó a T = 20-25ºC
durante 41 h, tras las cuales se filtró y el sólido retenido, que es
una mezcla de Novozym 435 y de cloroacetato de
4-metoxi-\alpha-metilbenzenoetanamonio,
se lavó con 50 ml de TBME. La disolución filtrada se lavó con 25 ml
de H_{2}SO_{4} 0,5 M y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La fase
orgánica seca se concentró a presión reducida y sobre el concentrado
resultante se realizaron dos arrastres a presión reducida 35 con 100
ml de heptano cada arrastre, con lo que se obtuvieron 2,17 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
como cristales amarillos de aspecto aceitoso.
Rdto.: 29.6%
\hskip1,5cm(R/S) = 92/8
En un matraz de 3 lt con refrigerante acoplado
se cargaron 200 g de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
(relación R/S = 91,3/8,7) y 2,40 lt de TBME. La mezcla se calentó a
reflujo (T = 50/55ºC) hasta disolución del producto, tras lo cual
se filtró en caliente a través de precapa de Hyflo supercell, se
lavó la precapa con 100 ml de TBME y la disolución filtrada se
sembró con
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
(relación R/S = 98,7/1,3) durante el enfriamiento. La suspensión
resultante se mantuvo a T = 0/10ºC durante 30 minutos, se filtró y
se lavó con TBME frío (2 x 50 ml). El sólido obtenido se secó a T =
40ºC con vacío, con lo que se obtuvieron 106,50 g de producto
seco.
Rdto.: 53,2%
\hskip1,5cm(R/S) = 96,5/3,5
18,76 g del producto así obtenido se
recristalizaron en 300 ml de TBME, sembrando con
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
(relación R/S = 98,7/1,3) durante el enfriamiento. La suspensión se
mantuvo a T = 0/10ºC durante 30 minutos, tras los cuales se filtró
y se lavó con 4 ml de TBME frío. El sólido resultante se secó a T
=
40ºC con vacío, con lo que se obtuvieron 7, 83 g de producto seco.
40ºC con vacío, con lo que se obtuvieron 7, 83 g de producto seco.
Rdto.: 41,7%
\hskip1,5cm(R/S) = 99,77/0,23
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 2,50 kg (10,35 mol; 1 eq) de
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida
en 25 lt de CH_{2}Cl_{2} se adicionó bajo atmósfera de nitrógeno
sobre 6,03 kg (51,75 mol; 5 eq) de ácido clorosulfónico, previamente
enfriado a T = -5/5ºC. La adición se llevó a cabo manteniendo la
temperatura dentro del intervalo -5/5ºC. Terminada la adición, la
mezcla se calentó a T = 15/25ºC y se mantuvo en esas condiciones
durante 1 hora. Transcurrido ese período, se enfrió a T = -10/0ºC y
se adicionó sobre una mezcla de 75 lt de H_{2}O y 38,8 lt de
CH_{2}Cl_{2} manteniendo la temperatura de la mezcla dentro del
intervalo T = 25/35ºC. A continuación, se decantó la fase orgánica
y se concentró a presión reducida hasta obtener una pasta espesa.
Sobre el residuo de destilación se añadieron 26 lt de acetonitrilo
y se agito para homogeneizar la mezcla, obteniéndose 22,58 kg de
disolución con un contenido en peso de
(R)-N-[2-(3-clorosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-2-cloro-acetamida
del 11,85% (2,67 kg).
La disolución de
(R)-N-[2-(3-clorosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-2-cloro-acetamida
se enfrió a T = -10/0ºC y sobre ella se adicionaron 1,74 lt de
NH_{3} (25%) manteniendo la temperatura dentro del intervalo
señalado. Terminada la adición, se mantuvo la reacción a T = -10/0ºC
durante 1 hora y después se adicionaron 40,5 lt de H_{2}O
manteniendo la T < 10ºC. A continuación, se ajustó el pH de la
mezcla entre 5,0 y 6,0 con 376 ml de HCl (35%), se concentró a
presión reducida para eliminar el CH_{3}CN y la suspensión
resultante se enfrió a T = 10/20ºC durante 2 horas, tras las cuales
se filtró y se lavó con 5 lt de H_{2}O, obteniéndose un sólido
blanco que se secó a 50ºC con vacío hasta K.F. \leq 0,2%.
Peso = 2,26 kg
Rdto = 68,1%
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una suspensión de 2,24 kg (19,96 mol; 4
eq) de t-BuOK en 6,72 lt de DMSO, bajo atmósfera de
nitrógeno, se adicionaron 1,73 kg (12,52 mol; 2,5 eq) de
2-etoxifenol manteniendo la T = 20/30ºC. A
continuación, se adicionaron 1,60 kg (4,99 mol; 1 eq) de
(R)-N-[2-
(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-2-cloro-acetamida
manteniendo la T = 20/30ºC. Terminada la adición, la mezcla se
mantuvo a T = 25/35ºC durante 2 horas, tras las cuales se vertió,
manteniendo la T = 25/35ºC, sobre una mezcla de 13,1 lt de H_{2}O
y 6,56 lt de heptano. Posteriormente, se ajustó el a pH =
1,0-2,0 con 1,39 lt de HCl (35%) y el aceite en
suspensión que se obtuvo se calentó a T = 50/60ºC durante 1 hora
para disgregarlo. Finalmente, la suspensión resultante se enfrió a
T = 0/10ºC durante 1 hora, se filtró y se lavó con una mezcla de
2,24 lt de H_{2}O y 1,15 lt de heptano.
El compuesto
(R)-N-[2-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-
metiletil]-2-(2-etoxifenoxi)-acetamida
húmedo así obtenido se suspendió sobre 11,2 lt de heptano y se
calentó a reflujo (T = 95-100ºC) durante 1 hora,
tras la cual se enfrió a T = 0/10ºC y se mantuvo así durante 1
hora. Finalmente, la suspensión se filtró, el sólido se lavó con
3,20 lt de heptano y se secó a 60ºC con vacío.
Peso = 1,84 kg
Rdto = 87,2%
Sobre una suspensión de 0,573 kg (15,15 mol; 4
eq) de borohidruro sódico en 8 lt de THF, bajo atmósfera de
nitrógeno, se adicionaron 2,74 kg (19,31 mol; 5,1 eq) de
trifluoruro de boro eterato manteniendo la T = 10/20ºC. A
continuación, se adicionó una disolución de 1,60 kg (3,79 mol; 1 eq)
de
(R)-N-[2-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-2-(2-etoxifenoxi)-acetamida
en 8 lt de THF manteniendo la T = 10/20ºC y se calentó a reflujo (T
= 55/60ºC) durante 2 horas. Posteriormente, se adicionaron
lentamente 3,20 lt de H_{2}O manteniendo la T = 20/40ºC y después
1,45 lt de HCl (35%). La mezcla resultante se calentó a reflujo (T =
55/65ºC) durante 30 minutos tras los cuales se dejó enfriar a T =
20/40ºC y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. A
continuación se adicionaron 24 lt de H_{2}O y se concentro de
nuevo hasta un volumen final de 30 lt. Sobre el concentrado
obtenido, se adicionaron 8 lt de CH_{2}Cl_{2} y se ajustó a pH
= 8,0-9,0 con 3,3 lt de NaOH (30%). La mezcla se
calentó a T = 30/40ºC y se añadieron 24 lt de agua. La fase
orgánica se decantó y sobre la fase acuosa se adicionaron 8 lt de
CH_{2}Cl_{2} más. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
con 10 lt de H_{2}O y se concentraron a presión reducida hasta un
volumen final de 2 lt. Sobre el concentrado que se obtuvo se
adicionaron 14,4 lt de acetona y se calentó a T = 40/50ºC. La mezcla
se ajustó a pH = 1,0-2,0 con 0,32 lt de HCl 5 (35%)
y la suspensión resultante se enfrió a T = -5/5ºC durante 1 hora,
tras la cual se filtró y se lavó con 1,6 lt, de acetona. Finalmente,
el sólido húmedo se secó a T = 40ºC con vacío.
Peso = 1,30 kg
Rdto = 77%.
Claims (17)
1. Procedimiento para la obtención de
(R)-2-halo-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]acetamida,
de fórmula III, en donde X es Cl, Br, I:
caracterizado porque comprende la
reacción de acilación enantioselectiva de la
(R,S)-4-Metoxianfetamina de
fórmula:
con un agente acilante en presencia
de una
enzima.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la enzima es una lipasa.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque la enzima es la lipasa Novozym
435.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque la enzima es la lipasa Lipozime RM
IM.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque la enzima es la lipasa Lipozime TL
IM.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el agente acilante es un éster de
haloalquilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el agente acilante es cloroacetato de
etilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la relación peso/peso entre enzima y
sustrato es del 5-20%.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la relación peso/peso entre enzima y
sustrato es del 10-16%.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 y
9 caracterizado porque la relación peso/peso entre enzima y
sustrato es del 10%.
11. Procedimiento de la reivindicación 1 que,
además, comprende la reacción del compuesto III con ácido
clorosulfónico y amoniaco para dar un compuesto de fórmula IV,
el cual se hace reaccionar con
2-etoxifenol en presencia de una base fuerte y un
disolvente orgánico para obtener el compuesto
V,
el compuesto V obtenido se reduce
con una agente reductor y el posterior tratamiento con ácido
clorhídrico rinde tamsulosina
clorhidrato.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico inerte.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque el disolvente orgánico inerte es del
tipo éter.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el disolvente orgánico es
t-butil metil éter.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 0-70ºC.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 0-5ºC o
15-30ºC.
17.
(R)-2-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]
acetamida, de fórmula III:
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| GUERRERO, A. et al. "{}An efficient enantioselective synthesis of (R,R)-formoterol, a potent bronchodilator, using lipases". Tetrahedron: Asymmetry, 2000, Volumen 11, páginas 2705-2717. Ver especialmente figura 3. * |
| PHILLIPS, A. P. "Potential Antivirals. I. Simple Analogs of Chloramphenicol (Chloromycetin)" Journal of the American Chemical Society, 1952, Volumen 54, páginas 6125-6127. Ver especialmente tabla II, compuesto XV. * |
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