JP2006517393A - 鏡像異性体の豊富なアミノペンタンニトリルの生体触媒標品 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キラルアミノペンタンニトリル化合物の生体触媒分割に関する。
発明の背景
ラセミ体アミンのキラル分割は、これらアミンが、種々の抗生物質の製造のためにまたは若干の神経障害を制御する抑制性伝達物質として有用な中間体であるので、製薬産業にきわめて重要な過程である。それら生物学的活性は、それらの絶対配置に強く依存していて、SおよびR双方の異性体が、可能性のある治療的用途を有する。伝統的には、化学的キラル分割は、それら異性体の一方と立体選択的に反応する酸などのキラル化合物を利用し、それによって鏡像異性体の分離を容易にすることによって達せられる。
鏡像異性体の豊富なアミノペンタンニトリルを製造する方法を提供する。それら方法は、3−アミノペンタンニトリル(APN)の混合物を、生体触媒の存在下においてアシルドナーと反応させる選択的アシル化反応を含む。その反応は、アシル化された鏡像異性体と非アシル化鏡像異性体との混合物を生じる。そのアシル化鏡像異性体は、生体触媒の選択性に依存して、R−APNアミドまたはS−APNアミドでありうる。アシル化鏡像異性体は、非アシル化鏡像異性体から分離され、そして引き続き、加水分解されて、他の非アシル化鏡像異性体を生じることができる。
発明の詳細な記述
本発明の原理の理解を促すために、特殊な言葉を用いて、本発明の代表的な態様を記載する。それにもかかわらず、本発明の範囲がそれによって制限されるものではないということは理解されるであろう。本発明は、示されたデバイスおよび記載された方法におけるいずれかの変更および追加の修飾、そして更には、本発明が関する技術の熟練者が通常考えると思われる発明の原理の応用を包含する。
上記のアシルドナーおよび酵素に加えて、フェニル酢酸メチル、フェノキシ酢酸メチル、フェニルアセトアミドおよびフェニル酢酸を含めた他のアシルドナーを、ペニシリンアシラーゼのような特定の酵素と一緒に用いることができる(実施例5を参照されたい)。
%eeR−APN=100([R−APN]−[S−APN])/([R−APN]+[S−APN])
%eeS−APN=100([S−APN]−[R−APN])/([S−APN]+[R−APN])
それら鏡像異性体の更なる識別は、核磁気共鳴(NMR)技術を用いて行うことができる。
アシルドナースクリーニング
自発的にはAPNと反応しないが、酵素によって触媒される反応に関与だけしうるアシルドナーを選択するために、67種類の様々なアシルドナーを、APNとの自発的反応の可能性について調べた。それらアシルドナーは、酢酸アルキル(OAc)、ビニルエステル(VE)、炭酸ビニル(ViCarb)、およびいろいろなカルボン酸のトリフルオロエチルエステル(TFE)の群より選択した。アシルドナーとAPN(Du Pont Nylon Specialties より与えられる分析証明書で示される99.5%純度)の対照反応は、次のように設定した。0.5mLのAPNを、20mLのメチル tert−ブチルエーテル(MTBE)(0.25M)中に溶解させた。0.25mLのこの溶液に、20μLまたは20mgのアシルドナーを加え、それら溶液または懸濁液を40℃で一晩放置した。14時間の反応時間後、試料を採取し、そしてガスクロマトグラフィー(GC)によって分析した。67種類のアシルドナーの内、23種類のドナーは、APNとの若干の自発的反応を示したので、追加の研究から除外した。次に、APNの酵素的アシル化のための試薬を、残りの44種類のアシルドナーから選択した。
酵素(リパーゼ/エステラーゼ)スクリーニング
完全リパーゼ/エステラーゼスクリーニングを、アシルドナーとしてのブチレートTFEおよびブチレート基のアクセプターとしてのAPNを用いて設定した。全70種類のリパーゼ/エステラーゼ触媒をスクリーニングした。そのスクリーニングは、次のように設定した。2.5mLのブチレートTFEおよび0.9mLのAPN(前に記載のように調製される)を、36mLのMTBEに加え、その溶液を旋回させた。次に、0.4mLのその溶液を、9x8プレートで構成されたリパーゼ/プロテアーゼ粉末が入っている試験管に加え、それら反応を45℃で振とうした。反応混合物のGC分析は、いくつかの酵素が、ラセミ体APNのアシル化をきわめて高い転化率(>80%)で触媒したということを示した(表2)。このことは、APN:R−APNおよびS−APN双方の鏡像異性体が、アシル化に反応性であったということを意味する。これら酵素は、その反応において顕著なエナンチオ選択性を全く示さなかった。この理由のために、これら酵素を追加の実験で研究しなかった。多数のリパーゼおよびプロテアーゼは、低い転化率(<25%)を示したように、充分に活性ではなかった。したがって、低い転化率を示したそれら酵素は、追加のスクリーニング実験に含めなかった。
選択された酵素のエナンチオ選択性
第一の目的は、S−APNを特異的にアシル化して、できるだけ多くの未反応R−APNを残した後、非アシル化R−APNを、S−APNおよびアシル化形のR−APNおよびS−APNから分離することができる酵素を発見することである。これら酵素は、高いeeR−APN値を与えるはずである。多数の試験された酵素は、このタイプのエナンチオ選択性を示すので、アシル化反応混合物中のS−APNを上回るR−APNの相対量を増加させるのに適用することができるということが判明した(表3A)。それら高いeeR−APN値によれば、リパーゼALおよびリパーゼTLは、この酵素群に属する最良の触媒の中にある。
ラセミ体APNの酵素的アシル化への水分の作用
いろいろな酵素によって触媒されるブチレートTFEでのAPNアシル化の立体選択性は、Karl Fisher 滴定を用いることによって決定された有機溶媒中の水分に依存した。この結論は、APNの立体分割の実用的側面に有意の影響力を有するかもしれない。この結論を確かめるために、MTBEに加えられるいろいろな量の水の存在下で反応を設定した。全ての他の条件には、次が含まれる。1mLのMTBE、25μLのラセミ体APN(前に記載のように調製される)、75μLのTFEブチレート、5mgの固定化リパーゼ、45℃でインキュベートする。水で飽和した溶媒は、2mLの乾燥MTBEを2mLの水と混合することによって調製した。表4の結果は、水分の増加が、酵素のエナンチオ選択性を減少させるということを示している。
種々の緩衝液中のペニシリンアシラーゼによって触媒されるAPNの選択的アシル化
いくつかのアシル化反応設定を、異なった溶媒および反応条件を用いて調製した。一つの反応設定において、各々の反応バイアルに加えたのは、30mg/mLのペニシリンアシラーゼ(PGA−450)、0.1Mリン酸塩(pH=6.0)またはホウ酸塩(pH=10.4)、0.04MのAPNラセミ混合物、0.07Mのアシルドナー、および1.0mLの反応にする量の溶媒であった。温度を、45℃でかまたは室温で保持した。反応を22時間行い、その後、反応試料を分析した。表5に報告された結果は、フェニル酢酸メチルまたはフェニルアセトアミドをアシルドナーとして用いた場合、ペニシリンアシラーゼが、APNをアシル化するのに触媒作用を有するということを示している。更に示されるのは、その酵素が、S−APNのアシル化に対して選択的であり、R−APNを非アシル化状態のままにするということである。
無極性有機溶媒中のAPNのペニシリンアシラーゼに触媒されるアシル化のモデル反応
3.0gのペニシリンアシラーゼ酵素(PGA−450)および0.15mLの水を、バイアルに加えた。次に、そのバイアルを15分間振とうし、そして平衡させるために4℃で一晩保持した。500mL三口フラスコに、100mLの水飽和MTBE、2.5mLのAPNおよび7.5mLのフェニル酢酸メチルを加えた。その反応混合物を、室温においてオーバーヘッドスターラーで撹拌した。この混合物に、平衡した酵素を、連続撹拌しながら加えた。反応の進行は、反応溶液から採取した試料を、前の方に記載のキラル分割法を用いて分析することによって追跡した。いろいろな時間間隔でのR−APNの鏡像異性体過剰を、表6に示す。
種々の緩衝液中のペニシリンアシラーゼによって触媒される選択的加水分解
3種類の反応設定を、概して、次のように調製した。緩衝化した基剤中の反応については、APN−フェニルアセトアミドを、2.5mLのガラスバイアルに入れ、このバイアルに、ペニシリンアシラーゼ(PGA−450)を加えた後、緩衝液を加えた。緩衝液−溶媒混合物中の反応については、APN−フェニルアセトアミドを、溶媒/水混合物中に溶解させ、そして一定計算量のこの溶液を、酵素ペニシリンアシラーゼ(PGA−450)を加えて容量を1.0mLとした後のバイアルに加え、そして内容物をマグネチックスターラーで連続撹拌した。
化学的反応による3−APN−フェニルアセトアミドの製造
アシル化(アミド化)反応は、次のように、Schotten-Baumann 条件下で行った。5gのNaOHを50mLの水中に溶解させ、5mLのAPNラセミ混合物(4.665g;d=0.933;0.0475モル;M.W.=98.15)を加え、8mLのフェニルアセチルクロリド(9.3g;0.06モル)を加え、そして室温で2時間撹拌する。アミドを酢酸エチル(30mL)で抽出し、その酢酸エチル層を水で洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーションによってアセトン/ドライアイストラップで除去する。数mLのメタノールを加え且つ溶媒を除去した後、化合物を更に乾燥させた。形成された沈殿を集め、デシケーター中において真空下で乾燥させた。収量=8.7グラム(85%)で、生成物をNMRによって確認した。
R−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−L−酒石酸塩の製造
ラセミ体APN(5mL)およびブチレートTFE(15mL)を、0.2LのMTBEに加えた。次に、Meito Sangyo で製造され且つ Accurel 上に固定された1.0gのリパーゼTL(Pseudomonas stutzeri)を加え、その懸濁液を、サーモスタット付きシェーカー(250rpm)中において45℃で8時間インキュベートした。懸濁液を20℃に冷却し、そして固定化触媒をガラス漏斗上において濾紙で濾去することにより、反応を止めた。反応混合物を濃縮して油状物とした後、その油状物を、酢酸エチルで希釈した。次に、酢酸エチル/水(8:1)中の0.7meqのジベンゾイル−L−酒石酸を加え、固体を集めた。その固体の Chiral HPLC分析は、26%のS−APNおよび74%のR−APN(ee.48%)を示した。
R−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造
100mLの水飽和MTBE中のラセミ体APN(0.25M)、フェニル酢酸メチル(0.5M)および3gのペニシリンアシラーゼ(ペニシリンGアミダーゼ)を、室温で混合した。いろいろな時点に、試料を取り出し、HPLCによって分析した。7時間後、生成物(R−APN)のeeが>72%となった時、酵素を濾去することによって反応を終えた。その酵素を、追加のMTBEで洗浄した後、それを反応溶液に加えた。
Claims (56)
- 鏡像異性体の豊富な3−アミノペンタンニトリルを製造する方法であって、
R−3−アミノペンタンニトリル(R−APN)およびS−3−アミノペンタンニトリル(S−APN)を含有する鏡像異性体混合物を与え;そして
該鏡像異性体混合物とアシルドナーとを、酵素の存在下において反応させて、R−APNおよびS−APNの一方を選択的にアシル化する工程を含む方法。 - 鏡像異性体混合物が、実質的に等しい量のR−APNおよびS−APNを含有するラセミ混合物である、請求項1に記載の方法。
- 酵素が、CHIRAZYME L−1、CHIRAZYME L−5、250型ブタ膵臓およびPS−30を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、S−APNおよびアシル化R−APNの混合物を生じる、請求項3に記載の方法。
- S−APNおよびアシル化R−APNを分離する工程を更に含む、請求項4に記載の方法。
- 分離されたアシル化R−APNを加水分解して、R−APNを生じる工程を更に含む、請求項5に記載の方法。
- 前記加水分解工程を、ヒドロラーゼの存在下で行う、請求項6に記載の方法。
- ヒドロラーゼが、リパーゼおよびエステラーゼを包含する、請求項7に記載の方法。
- 酵素が、リパーゼAL、リパーゼPL、リパーゼVII型、リパーゼPN、リパーゼTL、CHIRAZYME L−8およびCHIRAZYME E−1を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、R−APNおよびアシル化S−APNの混合物を生じる、請求項9に記載の方法。
- R−APNおよびアシル化S−APNを分離する工程を更に含む、請求項10に記載の方法。
- 前記分離工程が、R−APNおよびアシル化S−APNの混合物と、ジベンゾイル−L−酒石酸とを反応させて、R−APN−ジベンゾイル−L−酒石酸塩を生じることを包含する、請求項11に記載の方法。
- 分離されたアシル化S−APNを加水分解して、S−APNを生じる工程を更に含む、請求項11に記載の方法。
- 前記加水分解工程を、ヒドロラーゼの存在下で行う、請求項6に記載の方法。
- ヒドロラーゼが、リパーゼおよびエステラーゼを含む群より選択される、請求項14に記載の方法。
- アシルドナーが、トリフルオロエチルブチレート;1,4−シクロヘキサンジカルボン酸ジトリフルオロエチル;安息香酸ビニルエステル;酪酸ビニルエステル;カプロン酸ビニルエステル;ラウリン酸ジビニルエステル;ブチルビニルカーボネート;2,6−フランジメタノールジビニルカーボネート;1,6−ヘキサンジオールジビニルカーボネート;酢酸エチル;酢酸ブチル;フェニル酢酸、フェニル酢酸メチル、フェノキシ酢酸メチル;およびフェニルアセトアミドを含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 酵素が、リパーゼおよびエステラーゼを含む群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 酵素が、リパーゼAL、CHIRAZYME L−10、リパーゼPL、リパーゼQL、CHIRAZYME L−1、リパーゼL−10、リパーゼAY−30、リパーゼVII型、リパーゼ「CV」、リパーゼ「PN」、リパーゼ250型、リパーゼPS−30、リパーゼTL、リパーゼ「RN」、リパーゼA−10FG、CHIRAZYME L−8、コレステロールエステラーゼおよびCHIRAZYME E−1を含む群より選択される、請求項17に記載の方法。
- アシルドナーがトリフルオロエチルブチレートであり、そして酵素がリパーゼTLである、請求項18に記載の方法。
- 反応工程を、有機溶媒の存在下で行う、請求項18に記載の方法。
- 有機溶媒が、メチル tert−ブチルエーテル、テトラヒドフラン、トルエン、ピリジン、および1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、塩化メチレン、ベンゼンを含む群より選択される、請求項20に記載の方法。
- 鏡像異性体混合物を上回るアシルドナーのモル過剰が、1〜30倍である、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒中の水分が、メチル tert−ブチルエーテルの0.4〜4容量%である、請求項20に記載の方法。
- 反応工程を、25℃〜45℃の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 鏡像異性体混合物が、約0.02M〜0.5Mの濃度範囲で存在する、請求項1に記載の方法。
- 鏡像異性体混合物が、約0.25Mの濃度で存在する、請求項25に記載の方法。
- アシルドナーが、約0.04M〜0.5Mの濃度範囲で存在する、請求項1に記載の方法。
- アシルドナーが、約0.25Mの濃度で存在する、請求項27に記載の方法。
- アシルドナーが、鏡像異性体混合物の2倍量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程を、反応混合物中で行い、そしてここにおいて、酵素が、該反応混合物のmLにつき約10mg〜100mgの範囲で存在する、請求項1に記載の方法。
- 酵素が、ペニシリンアシラーゼを包含する、請求項1に記載の方法。
- アシルドナーが、フェニル酢酸、フェニル酢酸メチル、フェノキシ酢酸メチルおよびフェニルアセトアミドを含む群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 反応工程を、有機溶媒の存在下で行う、請求項32に記載の方法。
- 有機溶媒が、メチル tert−ブチルエーテルである、請求項33に記載の方法。
- 酵素が、固定化酵素である、請求項1に記載の方法。
- 分離されたR−APNと、メタンスルホン酸とを反応させて、R−APN−メタンスルホン酸塩を形成させ;そして該R−APN−メタンスルホン酸塩を回収する工程を更に含む、請求項5に記載の方法。
- 分離されたR−APNと、メタンスルホン酸とを反応させて、R−APN−メタンスルホン酸塩を形成させ;そして該R−APN−メタンスルホン酸塩を回収する工程を更に含む、請求項10に記載の方法。
- 鏡像異性体の豊富な3−アミノペンタンニトリルを製造する方法であって、
アシル化R−APNおよびアシル化S−APNを含有する鏡像異性体混合物を与え;そして
酵素の存在下においてアシル化R−APNおよびアシル化S−APNの一方を選択的に加水分解する工程を含む方法。 - 鏡像異性体混合物が、R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APN−フェニルアセトアミドを含有する、請求項38に記載の方法。
- 酵素が、ペニシリンアシラーゼを包含する、請求項39に記載の方法。
- 前記選択的加水分解工程が、R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APNの混合物を生じる、請求項40に記載の方法。
- R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APNを分離する工程を更に含む、請求項41に記載の方法。
- 分離されたR−APN−フェニルアセトアミドを加水分解して、R−APNを生じる工程を更に含む、請求項42に記載の方法。
- 分離されたR−APNとメタンスルホン酸とを反応させて、R−APN−メタンスルホン酸塩を形成させ;そして該R−APN−メタンスルホン酸塩を回収する工程を更に含む、請求項43に記載の方法。
- 前記加水分解工程を、ヒドロラーゼの存在下で行う、請求項42に記載の方法。
- ヒドロラーゼが、リパーゼおよびエステラーゼを含む群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 鏡像異性体の豊富な3−アミノペンタンニトリルを製造する方法であって、
R−APNおよびS−APNを含有する第一鏡像異性体混合物を与え;
アシルドナーを用いたアシル化反応においてR−APNおよびS−APNをアシル化して、アシル化R−APNおよびアシル化S−APN含有する第二鏡像異性体混合物を生じ;そして
酵素の存在下においてアシル化R−APNおよびアシル化S−APNのどちらか一方を選択的に加水分解する工程を含む方法。 - アシルドナーが、フェニルアセチルクロリドであり、そして第二鏡像異性体混合物が、R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APN−フェニルアセトアミドを含有する、請求項47に記載の方法。
- 酵素が、ペニシリンアシラーゼを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記選択的加水分解工程が、R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APNの混合物を生じる、請求項49に記載の方法。
- R−APN−フェニルアセトアミドおよびS−APNを分離する工程を更に含む、請求項50に記載の方法。
- 分離されたR−APN−フェニルアセトアミドを加水分解して、R−APNを生じる工程を更に含む、請求項51に記載の方法。
- 分離されたR−APNとメタンスルホン酸とを反応させて、R−APN−メタンスルホン酸塩を形成させ;そして該R−APN−メタンスルホン酸塩を回収する工程を更に含む、請求項52に記載の方法。
- 前記加水分解工程を、酵素反応で行う、請求項52に記載の方法。
- 酵素反応を、ヒドロラーゼの存在下で行う、請求項54に記載の方法。
- ヒドロラーゼが、リパーゼおよびエステラーゼを含む群より選択される、請求項55に記載の方法。
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