JPH04228095A - （２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法 - Google Patents

（２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法

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JPH04228095A
JPH04228095A JP3210541A JP21054191A JPH04228095A JP H04228095 A JPH04228095 A JP H04228095A JP 3210541 A JP3210541 A JP 3210541A JP 21054191 A JP21054191 A JP 21054191A JP H04228095 A JPH04228095 A JP H04228095A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メト
キシフェニール）−グリンド酸のエステルの合成方法と
特にエナンシオメトリ的には混合物である本エステルを
、酵素を用いてエステル交換反応を行わせる方法を扱っ
たものである。
【０００２】
【従来技術】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸あるいは（２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピ
オン酸などのエステルはジルチアゼム（メルクインデッ
クス１１版、Ｎ０．３１８８，５０５頁）という名称で
知られており、冠状動脈拡張作用のある薬剤である、（
＋）−２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５−［２−
（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ベンゾ−チア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンを合成するのに有用な中間体
である。
【０００３】ジルチアゼムの合成は、３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸エステルより出発して文献
の記載にあるように数種の方法にて行われる。
【０００４】例えば、英国特許ＮＯ．１，２３６，４６
７やヨーロッパ特許ＮＯ．１２７，８８２、ＮＯ．１５
８，３４０、英国特許出願ＮＯ．２，１６７，０６３な
どが知られている。
【０００５】ジルチアゼムを合成するには光学分割を行
わねばならないが、従来技術によると、反応のかなり後
のほうで得られる中間体の光学分割を行うか、あるいは
初期の段階で分割を行うには反応系が不安定なため大変
困難な状況である。
【０００６】分割については製造過程のより初期の段階
で行ったほうが好都合であることは自明のことである。 というのは、分割をより遅い段階で行うと、目的とする
生産物の経済的価値はより低くなり、不要なほうの異性
体はさらに低い価値しか付けられないからである。
【０００７】しかるに、３−（４−メトキシ−フェニル
）−グリシド酸エステルは本合成反応においては最初の
光学活性のある中間体であるので、本物質のエナンシオ
メトリ的に純度の高いものが得られたら大変好都合であ
る。３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エス
テルをエナンシオメトリ的に純品にする方法はいくつか
知られている。
【０００８】これらの方法の多くは３−（４−メトキシ
−フェニル）−クリンド酸のラセミ混合物を光学活性の
ある塩基と反応させてエステル化する方法である。（日
本特許出願Ｎ０．６１／１４５１６０，日本ケミファ株
式会社；ケミカルアブストラクト１０６巻：２２６００
Ｕ）
【０００９】しかしながら、それらの方法を工業的に応
用するのは困難である。というのは、得られたジアステ
レオアイソマー塩は特定の条件下で分離、精製化しなけ
ればならないし、さらに光学活性のある塩基は通常高価
なものが多いので回収せねばならない。
【００１０】しかも場合によっては３−（４−メトキシ
−フェニル）−グリシド酸が大変不安定なため、反応過
程で多くの困難を伴うこともある。種々の構造を持つエ
ステルの酵素的分割法も知られてはいるが（アンゲバン
テ、ヘミー、インターナショナル版、２４巻　　６１７
頁，１９８５年，２８巻　　６９５頁，１９８９年）、
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸あるいは
その類似物質のエステルの酵素によるエナンシオメトリ
的なエステル交換反応は知られていないようである。
【００１１】
【発明が解決しようとする問題点】したがって、（２Ｒ
，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−クリシド
酸エステルを酵素を用いて合成する方法を見出すことが
今回の発明の目的であり、このことは冠状血管拡張作用
のある物質の中間体をつくるという目的にも通ずるもの
である。
【００１２】
【問題を解決するための手段】本発明に従えば、上記発
明目的が、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸メチルあるいはエチルエステル、お
よびその（２Ｓ，３Ｒ）−エナンシオマーの混合物を、
上記エステル化のアルコールとは異なるアルコールで、
リニヤーあるいは分岐鎖Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アルコール、
Ｃ５〜Ｃ６脂環族アルコール、または２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから選ばれる
ものを用い、適当な溶媒または混合溶媒の存在下あるい
は不存在下に、エナンシオ選択的な酸素的エステル交換
反応に付し、エステル交換されたエステルを非エステル
交換物から分離することを特徴とする。　　化１
【化１
】 （式中Ｒは直鎖状あるいは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル
基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基または２，２，ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メチル基）で表わされ
る（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸エステルの製造方法により達成される。
【００１３】本発明方法により冠状脈菅拡張作用をもつ
化合物の合成に有用な中間体が得られる。
【００１４】エステル交換反応に有用な酵素は各種性質
のものでありうる。特によく使用される酵素は、動物あ
るいは微生物由来のリパーゼか、α−キモトリプシンの
ような蛋白分解酵素、等である。
【００１５】本反応において有用な動物由来のリパーゼ
は、豚肝臓と豚すい臓より得たリパーゼである。又、微
生物由来のものについては、カンジダ、ムコール、シュ
ードモナス、アスペルギルス等がある。
【００１６】好適なアルコールの例は、エタノール、ｎ
−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、
２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、ｎ−
ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、
ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノー
ル、ｎ−オクタノール、２−オクタノール、シクロヘキ
サノール、シクロペンタノールおよび２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールである。
【００１７】特にｎ−ブタノール、２−ブタノール、シ
クロヘキサノール、ｎ−オクタノール、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールが好ましい
。
【００１８】リパーゼと蛋白分解酵素は互いにエナンシ
オメトリ的には反対の基質に作用する。特に化１の化合
物とそのエナンシオマー（Ｒ＝メチル基、又はエチル基
）の混合物にすい臓由来の蛋白分解酵素であるα−キモ
トリプシンを作用させると、エステル交換反応が起こり
、目的とする（２Ｒ、３Ｓ）の構造を持つ化１が得られ
る。一方、すい臓由来のリパーゼを用いるとエナンシオ
マーである（２Ｓ，３Ｒ）の構造を持つ化合物が得られ
る。
【００１９】エステル交換反応の際、用いられるアルコ
ールは、反応の出発点で用いるエナンシオメトリック混
合物のＲの性質、つまりＲがメチル基かエチル基かによ
って決まる。
【００２０】本願発明の方法によると、一方のエナンシ
オマーはエステル交換され、他方はそのままの形で残る
。反応終了後、エステル交換した物を未交換のものと分
けるために、Ｒがメチル基の場合は、先に示したアルコ
ールのすべてを用いる事が出来るが、Ｒがエチル基の場
合には、それより高次のアルコールが全て用いられる。
【００２１】エステル交換反応は化１とそのエナンシオ
マー（Ｒ：メチル，エチル）の混合物に酵素と適切なア
ルコールを加え反応させることにより起こる。又、酵素
は常法により適当な担体に固定することができる。担体
の例を上げると、吸着樹脂であるアクリレートポリマー
、多孔性材質であるアガロースやセライト等がある。 更に、リパーゼを用いてエステル交換反応を行わす時に
適当であるとされる溶媒の例を上げると、ヘキサン、シ
クロヘキサン、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケト
ン、ジエチルエーテル、等である。
【００２２】エステル交換反応終了後、２種のエステル
は常法により分離せられる。例えば、結晶化、クロマト
グラフィーによる分離、適当な１種以上の溶媒による抽
出、等である。適当な抽出溶媒はヘキサンあるいはヘキ
サンとエチル酢酸の混液、メタノール、アセトニトリル
、等である。
【００２３】エステル交換反応は、通常の酵素反応を行
わせるような条件で行う。つまり、至適ｐＨと至適温度
で行わねばならない。一般的には至適ｐＨは６−１１の
範囲にあり、至適温度は０℃−７０℃の範囲にある。本
発明の反応はｐＨ６−８、温度２０℃−６０℃の条件で
行う。反応終了後、用いた酵素は大部分の活性を保持し
ているのでさらに何回かくり返して用いることが出来る
。
【００２４】微生物由来のリパーゼは入手しやすく、し
かも低価格であるので、特にカンジダ　　シリンドゥラ
セよりとったリパーゼかα−キモトリプシンが本発明の
反応に用いられる。
【００２５】本方法によると、化１を収率よく、しかも
エナンシオメトリ的に高純度で得ることが出来るし、目
的外のエナンシオマーを除去することも出来る。従って
、反応系の収率を大きくするために、除去したエナンシ
オマーをラセミ化する、あるいは構造の転移をさせるこ
とも可能である。又、もし必要であれば化１を結晶化さ
せることにより精製することも出来る。
【００２６】精製の過程で我々は以下に述べる様な驚く
べき現象を発見した。即ち、化１の化合物が少なくとも
約８０：２０エナンシオマー比率である場合、結晶化に
よりエナンシオマー純度の高い化１の化合物を与え、こ
のことは混合物のソースとは無関係だということである
。特に、約８０：２０エナンシオマー比率をもった化１
の化合物群から出発し、一回の結晶化で９５：５エナン
シオマー比のものが得られる。
【００２７】結晶化に適した溶媒は低級アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルである。従って、少なくとも８０：２０のエナンシオ
マー比率の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸エステルを適当な溶媒を用い結晶化
させることからなる該エステルのエナンシオマー純度を
大ならしめる方法も本発明目的の一つである。
【００２８】以下実施例により本発明を説明する。
【実施例１】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
【００２９】トランス−３−（４メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）をヘキ
サン（２５０ｍｌ）とｎ−ブタノール（６０ｍｌ）の混
液に溶かした。この溶液にカンジダ　　シリンドゥラセ
からのリパーゼ（シグマ　　ケミカル　　カンパニー；
タイプＶＩＩ）（３０ｇ）を加えた。
【００３０】この懸濁液を２５℃で２６時間撹拌放置し
た。次いでリパーゼを濾別し、溶媒を減圧で蒸発させた
。
【００３１】油（１０ｇ）が得られ、このものはＨＰＬ
Ｃ分析（キラセル　　ＯＤカラム、２５０ｍｍ、内径　
　４．６ｍｍ、１０μｍ、ダイセル化学工業）で、エナ
ンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７２：
２８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グ
リシド酸メチルエステル（４．９４ｇ）、およびエナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸ブチルエステル（３．４９ｇ）からなることが判
った。
【００３２】得られたメチルエステルとブチルエステル
からなる混合物をシリカゲルクロマトグラフ法（溶出液
　　ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した
。 エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７
２：２８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のメチルエステル（４．３ｇ）と、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸ブチルエステル（３．１ｇ）が得られた。
【００３３】
【実施例２】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。
【００３４】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
２ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラセか
らのリパーゼ（アマノ製薬）（４．６ｇ）　　　　　　
　　ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（４６ｍｌ）　　　　　　　　ｎ−ブタノール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（９ｍｌ）　　　
　　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２７℃
【００３５】約４．５時間
後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナンシオ
マー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８９：１１の
トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド
酸のメチルエステル（４３％）と、エナンシオマー比（
２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２１：７９のトランス
−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のブチ
ルエステル（５７％）からなることが分かった。
【００３６】
【実施例３】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとｎ−ブタノールを用いてのトランンス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエス
テルのエステル交換。
【００３７】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　（０．
２ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラセか
らのリパーゼ（アマノ製薬）　　　　　　　　（　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．４６ｇ）　　　　　　　
　ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（０．９ｍｌ）　　　　　　　　ｎ−ブタノール　
　　　　　　　　　　　　　　　（０．９ｍｌ）　　　
　　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３２℃
【００３８】約３．５時間
後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナンシオ
マー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７２：２８の
トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド
酸のメチルエステル（５０％）と、エナンシオマー比（
２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３０．６：６９．４の
トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド
酸のブチルエステル（５０％）からなることが判った。
【００３９】
【実施例４】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
【００４０】ヘキサンの代りにシクロヘキサン（４．６
ｍｌ）を用い、実施例３と同様の反応を実施した。約３
時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８３．３
：１６．７のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル
）−クリシド酸のメチルエステル（４２．３％）と、エ
ナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２４
．７：７５．３トランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸のブチルエステル（５７．７％）から
なることが判った。
【００４１】
【実施例５】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとシクロヘキサノールを用いてのトランス−３−（４
−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエ
ステルのエステル交換。
【００４２】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　（０．
２ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラセか
らのリパーゼ（アマノ製薬）　　　　　　　　（　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．４６ｇ）　　　　　　　
　ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（４．６ｍｌ）　　　　　　　　ｎ−ブタノール　
　　　　　　　　　　　　　　　（０．９ｍｌ）　　　
　　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３２℃
【００４３】約４．５時間
後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、８５％タイ
ターを有し、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ
，３Ｒ）＝８７．２：１２．８のトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（
４８．６％）とトランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸のシクロヘキシルエステル（５１．４
％）からなることが判った。
【００４４】メチルエステルとシクロヘキシルエステル
をカラムクロマトグラフ法（シリカゲル）で分離し、メ
チルエステル（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８７：
１３をエタノールから結晶化させ、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のエナンシ
オマー的に純粋なメチルエステル（エナンシオマー純度
９９％より大）を得た。
【００４５】
【実施例６】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼと（±）２−ブタノールを用いトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミエステルの
エステル交換。
【００４６】シクロケヘキサノールの代りに（±）２−
ブタノール（０．９ｍｌ）を用い実施例５の方法を繰返
し実施した。約９時間後、得られた混合物をＨＰＬＣ分
析したところ、７９％タイターを有し、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトラ
ンス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の
メチルエステル（６２．４％）とトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステ
ル（３７．６％）とからなることが判った。
【００４７】
【実施例７】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼと（±）２−ブタノールを用いてのトランス−３−（
４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチル
エステルのエステル交換。
【００４８】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（２ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラ
セからのリパーゼ（アマノ製薬）　　（２ｇ）　　　　
　　　　シクロヘキサン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（２５ｍｌ）　　　　　　　　ｎ−ブタノール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１５ｍｌ）　
　　　　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０℃
【００４９】約１
２時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、８０
％タイターを有しエナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（
２Ｓ，３Ｒ）＝６７．６：３２．４のトランス−３−（
４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステ
ル（７０％）と、トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸の２−ブチルエステル（３０％）か
らなることが判った。
【００５０】
【実施例８】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼと（±）２−ブタノールのカラムを用いてのトランス
−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセ
ミメチルエステルのエステル交換。
【００５１】クロマトグラフカラム（内径２ｃｍ）にカ
ンジダ　　シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬
）（１０ｇ）、およびセライト（１２．６ｇ）の混合物
を重填した。このカラムを（±）２−ブタノールのシク
ロヘキサン溶液（２００ｍｌ）（３０：２００容積比）
を用い、幾分加圧した窒素気流下に溶離させた。
【００５２】（±）２−ブタノール：シクロヘキサン（
３０：２００容積比）混液（２３０ｍｌ）にトランス３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメ
チルエステル（２ｇ）をとかした溶液を、幾分加圧した
窒素気流下、上記カラムにパーコレートさせた。このカ
ラムに上記溶離液を７回通した。最後に、得られた混合
物を実施例１と同様ＨＰＬＣ分析した。 ９０％タイター トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド
酸のメチルエステル（７０％） 但し、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ
）＝６９．７：３０．３，トランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステル（３
０％）
【００５３】
【実施例９】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパー
ゼとｎ−オクタノールを用いてのトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエス
テルのエステル交換。
【００５４】下記原料ならびに反応条件を用い、実施例
１と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（１ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラ
セからのリパーゼ　　（シグマケミカル，タイプ　　　
　　　　　ＶＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（３ｇ）　　　　　　　　ヘ
キサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（４０ｍｌ）　　　　　　　　メチルエチルケトン
　　　　　　　　　　　　　　　　（６ｍｌ）　　　　
　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２４℃
【００５５】約３０分後
、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、トランス−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエ
ステル（６１．１％）と、エナンシオマー比（２Ｒ，３
Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝１９．８：８０．２のトランス
−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のオク
チルエステル（３８．９％）からなることが判った。
【００５６】
【実施例１０】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパ
ーゼ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタノールを用いてのトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。下記原料ならびに反応条件を用い実施
例１と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメ　　　　　　　　チル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　（０．２ｇ
）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラセからの
リパーゼ　　（シグマケミカル，タイプ　　　　　　　
　ＶＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（０．４６ｇ）　　　　　　　　ヘキサン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（２ｍｌ）　　　　
　　　　エチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　
（２ｍｌ）　　　　　　　　２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−メタノール　　（１ｍｌ　　　　
　　　　） 　　　　　　　　温度　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２６℃
【００５７】約１３．５
時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝６１．５
：３８．５のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル
）−グリシド酸のメチルエステル（７６．９％）と、ト
ランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸
の２，２−ジメチル−１，３−ジオキシソラン−４−メ
チルエステル（２３．１％）からなることが判った。
【００５８】
【実施例１１】カンジダ　　シリンドゥラセからのリパ
ーゼと２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メタノールを用いてのトランス−３−（４，メトキシ−
フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルのエス
テル交換。
【００５９】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 　　　　　　　　トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のラセミメチ　　　　　　　　ル−
エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　（０．
２ｇ）　　　　　　　　カンジダ　　シリンドゥラセか
らのリパーゼ（シグマケミカル，タイプＶ　　　　　　
　　ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（０．４６ｇ）　　　　　　　　シクロヘキサ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　（４ｍｌ）　　　
　　　　　２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノール　　　　　　（　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．５ｍｌ）　　　　　　　　温度　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３
℃
【００６０】約９．５時間後、得られた混合物はＨＰ
ＬＣ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（
２Ｓ，３Ｒ）＝７２．９：２７．１のトランス−３−（
４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステ
ル（５４・４％）とトランス−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸の２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−メチルエステル（４５．６％）からな
ることが判った。
【００６１】
【実施例１２】α−キモトリプシンとｎ−ブタノールを
用いてのトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸のラセミメチルエステルのエステル交換。
【００６２】トランス−３−（４−メトキシ−フェニル
）−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）をｎ
−ブタノール（２００ｍｌ）にとかした。この溶液に、
０．１Ｍ苛性ソーダ液および０．２Ｍモノカリウム　　
ホスフェート溶液からなるｐＨ７．４ホスフェート　　
バッファー（４１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、
α−キモトリプシン（スクラボ　　エス　　ピー　　エ
ー）（９．２ｇ）を加えた。
【００６３】この混合物を２５℃で４．５時間撹拌した
。相分離したので、水相をメチレンクロライド１５０ｍ
ｌで２回抽出した、有機相を合わせ、減圧で蒸発させた
。
【００６４】油１０ｇが得られ、これをＨＰＬＣ分析（
キラセルＯＤカラム，２５０ｍｍ，内径４．６ｍｍ，１
０μｍ，ダイセル化学）したところ、エナンシオマー比
（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトラン
ス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメ
チルエステル（４．８ｇ）と、エナンシオマー比（２Ｒ
，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトランス−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のブチルエ
ステル（４．４４ｇ）からなることが判った。
【００６５】このメチルエステルとブチルエステルの混
合物をシリカゲルを用いてのクロマトグラフ法（溶離液
　　ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した
、これにより、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（４．７
ｇ）とエナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ
）＝７８：２２のトランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のブチルエステル（４．０３ｇ）が
得られた。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ
    −フェニル）−グリシド酸メチルあるいはエチルエステ
    ルとその（２Ｓ，３Ｒ）−エナンシオマーのエナンシオ
    マー混合物をエステル化アルコールとは異なったアルコ
    ールで、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アルコー
    ル、Ｃ５〜Ｃ６脂環族アルコールまたは２，２−ジメチ
    ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから選ばれ
    るものを用い、適当な溶媒または混合溶媒の存在下、あ
    るいは不存在下にエナンシオ選択的な酵素的エステル交
    換反応に付し、エステル交換されたエステルを非エステ
    ル交換物から分離することを特徴とする。　　化１【化
    １】 （式中Ｒは直鎖状あるいは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル
    基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、または２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−メチル基）で表わさ
    れる（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）
    −グリシド酸エステルの製造方法。
  2. 【請求項２】　　エタノール、ｎ−プロパノール、２−
    プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−
    メチル−２−プロパノール、ｎ−ペンタノール、２−ペ
    ンタノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ
    −ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オクタノール
    、２−オクタノール、シクロヘキサノール、シクロペン
    タノール、２−２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
    ４−メタノール、の中より選ばれたアルコールを用いて
    、酵素によってエナンシオ選択的にエステル交換反応を
    行わせる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】　　ｎ−ブタノール、２−ブタノール、シ
    クロヘキサノール、ｎ−オクタノール、２，２−ジメチ
    ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの中より選
    ばれたアルコールを用いて、酵素によってエナンシオ選
    択的にエステル交換反応をおこなわせる請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】　　酵素として動物あるいは微生物由来の
    リパーゼを用いて、エナンシオ選択的にエステル交換反
    応を行わせる請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】　　動物由来の酵素として豚肝臓、あるい
    はすい臓よりとったリパーゼを用いてエナンシオ選択的
    にエステル交換反応を行わせる請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】　　微生物由来の酵素として、カンジダ、
    ムコール、シユードモナスあるいはアスペルギルスから
    のリパーゼを用い、エナンシオ選択的にエステル交換反
    応をおこなわせる請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】　　微生物由来のリパーゼとしてカンジダ
    を用いて、エナンシオ選択的にエステル交換反応を行わ
    せる請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】　　エナンシオ選択的にエステル交換反応
    を行わせるのに用いる酵素として、α−キモトリプシン
    を用いた場合の請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】　　溶媒として、ヘキサン、シクロヘキサ
    ン、トルエン、ベンゼン、メチル−エチル−ケトン、エ
    チルエーテルの中より、１種類または混合物を用いて、
    酵素によりエナンシオ選択的にエステル交換反応を行わ
    せる請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　少なくともエステルのエナンシオメ
    トリ比が８０：２０である（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−
    メトキシ−フェニル）−グリシド酸を適当な溶媒にて結
    晶化させ、エナンシオメトリック純度を上げる方法。
  11. 【請求項１１】　　結晶化のための溶媒をメタノール、
    エタノール、プロパノール、ブタノールの中より選んで
    精製を行う請求項１０記載の方法。
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