SE509297C2 - Förfarande för framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av bensotiazepiner - Google Patents

Förfarande för framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av bensotiazepiner

Info

Publication number
SE509297C2
SE509297C2 SE9101482A SE9101482A SE509297C2 SE 509297 C2 SE509297 C2 SE 509297C2 SE 9101482 A SE9101482 A SE 9101482A SE 9101482 A SE9101482 A SE 9101482A SE 509297 C2 SE509297 C2 SE 509297C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
lipase
methoxyphenyl
butanol
trans
enzymatic transesterification
Prior art date
Application number
SE9101482A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9101482L (sv
SE9101482D0 (sv
Inventor
Luca Ghirotto
Stefano Servi
Claudio Fuganti
Angelo Gentile
Claudio Giordano
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of SE9101482D0 publication Critical patent/SE9101482D0/sv
Publication of SE9101482L publication Critical patent/SE9101482L/sv
Publication of SE509297C2 publication Critical patent/SE509297C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

509 297 15 20 25 30 35 2 Åtskilliga metoder för framställning av estrar av 3-(4-metoxifenyl)glycidsyra i enantiomerisk ren form är kända. av en racemisk blandning av 3-(4-metoxifenyl)glycidsyra De flesta av dessa metoder förutsätter upplösning med optiskt aktiva baser och efterföljande förestring av den optiskt aktiva syran (den japanska patentansökningen nr 61/145160 i namnet Nippon Chemiphar Co. Ltd, C.A. l06:32600u).
Emellertid är problemen vid industriella tillämp- ningen av sådana upplösningsmetoder känd. Det är faktiskt nödvändigt att utföra separationen, isoleringen och reningen av de diastereoisomera salterna vid reglerade be- tingelser, och det föreligger ett behov av utvinning av den i allmänhet ganska dyra optiskt aktiva basen.
I det specifika fallet är dessutom 3-(4-metoxifenyl)- glycidsyrans stora instabilitet ett problem under upplös- ningsprocessens olika steg. Enzymatiska upplösningar av estrar med olika struktur är allmänt kända (Angew. Chem.
Int. Ed. Engl., 24, 617, 1985 och 28, 695, 1989).
Såvitt är känt har emellertid aldrig enantioselek- tiva, enzymatiska transförestringar av estrar av 3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra eller dess analoger beskrivits. Ändamålet med föreliggande uppfinning är ett förfar- ande för framställning av estrar av (2R,3S)-3-(4-metoxi- fenyl)glycidsyra med formeln \\\\\\\ \ COOR (I) CH;O där R är en linjär eller grenad alkylgrupp med I-8 kol- atomer, en cykloalkylgrupp med 5-6 kolatomer eller en 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metylgrupp, vilket förfarande inbegriper stegen att underkasta en blandning av (2R,3S)-3-(4-metoxifenyl)glycidsyrametylester eller R=CH etylester (I, H5) och dess (2S,3R)-enantiomer 3' Cz 10 15 20 25 30 35 509 297 3 (ent-I) enantioselektiv, enzymatisk transförestring genom användning av en alkohol som skiljer sig från alkoholför- estringsföreningen I och ent-I och som är vald bland en linjär eller grenad alifatisk alkohol med 2-8 kolatomer, en cykloalifatisk alkohol med 5-6 kolatomer eller 2,2-di- metyl-1,3-dioxolan-4-metanol, eventuellt i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel eller en blandning av lösnings- medel, och separera den transförestrade estern fràn den ej transförestrade estern.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning möjliggör framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av föreningar med koronarvasodilaterande aktivitet.
De enzymer som är användbara för transförestrings- reaktionen kan vara av olika natur.
Särskilt kan lipaser av animaliskt eller mikrobiellt ursprung, eller proteolytiska enzymer, sàsom t ex a-chymo- trypsin, användas.
Bland lipaserna av animaliskt ursprung som är använd- bara vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan grislever- och grisbukspottkörtellipaser nämnas.
Bland lipaserna av mikrobiellt ursprung kan lipaser från mikroorganismerna Candida, Mucor, Pseudomonas och Aspergillus nämndas.
Exempel på lämpliga alkoholer är etanol, n-propanol, 2-butanol, 3-pentanol, 2-oktanol, tanol och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol. 2-propanol, n-butanol, 2-metyl-2-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, 2-heptanol, n-oktanol, cyklohexanol, cyklopen- Särskilt n-butanol, 2-butanol, cyklohexanol, n-oktan- ol och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol är föredragna alkoholer.
Lipaserna och de proteolytiska enzymerna verkar på enantiomeriskt motsatta substrat.
Särskilt i den enantiomera blandningen av förening I och ent-I (R=metyl, etyl) transförestrar bukspottkörtel- enzymet a-chymotrypsin estern med den önskade (2R,3S)- konfigurationen, dvs förening I, medan lipaset transför- 5Û9 297 10 15 20 25 30 35 4 estrar (2S,3R)-enantiomeren, dvs förening ent-I.
Valet av använt transförestringsmedel (alkhol) beror pà naturen av R(metyl eller etyl) i den enantiomera ut- gàngsblandningen.
Vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning trans- förestras faktiskt endast en enantiomer, medan den andra förblir oförändrad.
I syfte att separera den transförestrade estern fràn den ej transförestrade estern vid slutet av transförest- ringsreaktionen, kan där R är metyl, samtliga ovan angivna alkoholer följaktligen användas, medan när R är etyl kan alla högre homologer av etanol användas. Vid transför- estringsreaktionen bringas den enantiomera blandningen av förening I och ent-I (R=metyl, etyl) i kontakt med enzymet och den lämpliga alkoholen.
Alternativt kan enzymet immobiliseras pà lämpliga bärare enligt konventionella tekniker.
Exempel på lämpliga bärare är absorbenthartser, akry- latpolymerer, porösa material, agaros eller celit.
Företrädesvis används ett ytterligare lämpligt lös- ningsmedel eller en blandning av lösningsmedel, såsom t ex hexan, cyklohexan, toluen, bensen, metyletylketon och di- etyleter, om transförestringsreaktionen utförs med lipas- enzymet.
Vid slutet av transförestringsreaktionen separeras de två estrarna enligt kända tekniker.
Till exempel kan kristallisation, kromatografi eller extraktion med ett lämpligt lösningsmedel eller en bland- ning av lösningsmedel användas.
Exempel pà lämpliga lösningsmedel för extraktion är hexan eller dess blandningar med etylacetat, metanol och acetonitril.
Driftsbetingelserna vid transförestringsreaktionen är sådana som normalt används vid enzymatiska reaktioner.
Sådana betingelser innefattar de pH- och temperatur- intervaller vid vilka enzymer verkar. 15 20 25 30 35 509 297 5 I allmänhet innebär sådana intervaller mellan 6 och ll pH-enheter, respektive mellan 0 och 70°C.
Företrädesvis utförs förfarandet enligt föreliggande uppfinning vid ett pH-värde mellan 6 och 8 och vid en temperatur mellan 20 och 60°C.
Vid slutet av förfarandet har enzymerna kvar det mesta av sin aktivitet, och sålunda kan de användas pà nytt för flera cykler.
Pá grund av lättillgängligheten och det låga mark- nadspriset för lipaser av mikrobiellt ursprung, särskilt lipaser från Candida cylindracea eller a-chymotrypsin, används dessa företrädesvis vid förfarandet enligt före- liggande uppfinning.
Vid förfarande enligt föreliggande uppfinning möjlig- görs framställning av föreningarna med formeln I i till- fredsställande utbyten och med hög enantiomerrenhet och dessutom utvinning av den oönskade enantiomeren.
Det är därför möjligt att utföra dess racemisering eller invertering av konfigurationen i syfte att öka för- farandets totalubyten.
Dessutom bevarar det använda enzymet sin enzymatiska aktivitet, och kan följaktligen återanvändas upprepade gånger.
Om så är önskvärt, kan förening I renas ytterligare genom kristallisation.
Vad beträffar denna egenskap har vi nu överraskande funnit att när föreningarna med formeln I har ett enantio- meriskt förhållande av ca 80:20, ger kristallisation därav föreningarna I med en högre enantiomerisk renhet, och detta är oberoende av blandningens ursprung.
Med utgångspunkt från föreningarna med formeln I med ett enantiomeriskt förhållande av 80:20 erhålls ett enan- tiomeriskt förhållande av 95:5 genom en enkel kristallisa- tion.
Lämpliga lösningsmedel för kristallisationen är lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol och butanol. 509 297 15 20 25 30 35 6 Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är därför åstadkommande av ett förfarande för ökning av den enantiomeriska renheten av estrar av (2R,3S)-3-(4-met- oxifenyl)g1ycidsyra med ett enantiomeriskt förhållande av åtminstone 80:20, vilket förfarande inbegriper kristal- lisation av sådana estrar med ett lämpligt lösningsmedel.
I syfte att bättre belysa föreliggande uppfinning anges följande icke-begränsande exempel.
EXEMPEL l Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och n-butanol Racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (10 g) löstes i en blandning av hexan (250 ml) och n-butanol (60 ml).
Till denna lösning sattes lipas från Candida cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (30 g).
Suspensionen lämnades vid 25°C under 26 h och magne- tisk omröring.
Därefter filtrerades lipaset, och lösningsmedlet för- ångades vid reducerat tryck.
En olja (10 g) erhölls, som vid HPLC-analys (Chira- cell OD-kolonn, 250 mm, Daicel Chemical Industries Ltd.) visade sig utgöras av innerdiameter: 4,6 mm, 10 um, metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (4,94 g) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 72:28 och av butylestern av trans-3-(4-metoxi- fenyl)glycidsyra (3,49 g) med ett enantiomeriskt förhål- lande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 22:78.
Den på så sätt erhållna blandningen av metyl- och butylester separerades genom kromatografi på silikagel (elueringsmedelzhexan och etylacetat i förhållandet 7:3). 10 15 20 25 30 35 5Û9 297 7 Sålunda erhölls metylstern av trans-3-(4-metoxi- fenyl)glycidsyra (4,3 g) med ett enantiomeriskt förhållan- de mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 72:28 och butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (3,1 g) med ett enan- tiometriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 22:78.
EXEMPEL 2 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och n-butanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som i Exempel 1, men genom användning av följande mängder och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (2 g) - lipas från Candida cylindracea (AMANO Pharm. (4,6 g) - hexan (46 ml) - n-butanol (9 ml) 27°C.
Efter ca 4,5 h visade sig den på så sätt erhållna Co. Ltd.) - temperatur: blandningen vid HPLC-analys utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (43%) med ett enantio- meriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 89:11 och av butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (57%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 21:79. 509 297 lO 15 20 25 30 35 8 EXEMPEL 3 Transförestrigg_av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och n-butanol Reaktionen utfördes på samma sätt beskrivits i Exempel l, men genom användning av följande mängder och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (0,2 g) - lipas från Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (O,46 g) - hexan (0,9 ml) - n-butanol (0,9 ml) 32°C.
Efter ca 3,5 h visade sig den på så sätt erhållna - temperatur: blandningen vid HPLC-analys innehålla en blandning av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (50%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 72:28 och butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (50%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 30,6:69,4.
EXEMPEL 4 Transförestring_av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och n-butanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som beskrivits i Exempel 3, men genom användning av cyklohexan (4,6 ml) i stället för hexan. Efter ca 3 h visade sig den på så sätt erhållna blandningen vid HPLC-analys utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (42,3%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 83,3:16,7 och butylestern av trans-3-(4-metoxi- 10 15 20 25 30 35 509 297 9 fenyl)glycidsyra (57,7%) med ett enantiomeriskt förhållan- de mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 24,7:75,3.
EXEMPEL 5 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och cgklohexanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som beskrivits i Exempel 1, men genom användning av följande ämnen och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (0,2 g) - lipas från Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. (0,46 9) - hexan (4,6 ml) - cyklohexanol (0,9 ml) 32°C.
Efter ca 4,5 h visade sig den på så sätt erhållna Ltd.) - temperatur: blandningen vid HPLC-analys ha en titer av 85% och utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (48,6%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 87,2:12,8 och av cyklohexylestern av trans- -3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (Sl,4%).
Metyl- och cyklohexylestrarna separerades genom kolonnkromatografi på silikagel, och metylestern med det enantiometriska förhållandet mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 87:13 kristalliserades ur etanol för erhållande av den enantiomeriskt rena metylestern av (2R,3S)-3-(4-metoxi- fenyl)glycidsyra (enantiomeriskt överskott överstigande 99%). 509 297 10 15 20 25 30 35 10 EXEMPEL 5 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och (:)2-butanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som beskrivits i Exempel 5, men genom användning av (t)2-butanol (0,9 ml) i stället för cyklohexanol.
Efter ca 9 h visade sig den på så sätt erhållna blandningen vid HPLC-analys ha en titer av 79% och utgöras av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (62,4%) med ett enan- tiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 77:23 och av 2-butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (37,6%).
EXEMPEL 7 Transförestring_av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och (i)2-butanol Reaktionen utfördes pà liknande sätt som beskrivits i Exempel l, men genom användning av följande ämnen och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (2 g) - lipas från Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. (2 g) - cyklohexan (25 ml) - (i)2-butanol (15 ml) 40°C.
Efter ca 12 h visade sig den på så sätt erhållna Ltd.) - temperatur: blandningen vid HPLC-analys ha en titer av 80% och utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (70%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 67,6:32,4 och av 2-butylestern av trans-3-(4- -metoxifenyl)glycidsyra (30%). 10 15 20 25 30 35 509 297 ll EXEMPEL 8 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och (:)2-butanol i en kolonn En kromatografisk kolonn (innerdiameter: 2 cm) fylldes med en blandning av lipas från Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (10 g) och celit (12,6 g).
Kolonnen eluerades med en lösning av (i)2-butanol i cyklohexan (200 ml) (volumetriskt förhållande av 30:200) vid lågt kvävgastryck.
En lösning av racemisk metylester av trans-3-(4- -metoxifenyl)glycidsyra (2 g) i en blandning av (i)2-butanol och cyklohexan (volumetriskt förhållande av 30:200, 230 ml) fick passera kolonnen, hela tiden vid lågt kvävgastryck).
Eluatet kördes ytterligare 7 ggr genom kolonnen.
Vid slutet analyserades den på så sätt erhållna blandningen med hjälp av HPLC enligt vad som beskrivits i Exempel 1.
Blandningen innehöll en titer av 90% och metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (70%) med ett enan- tiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 69,7:30,3 och 2-butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)- glycidsyra (30%).
EXEMPEL 9 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och n-oktanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som beskrivits i Exempel l, men genom användning av följande ämnen och betingelser. 509 10 15 20 25 30 35 297 12 racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (1 g) lipas från Candida cylindracea (SIGMA Chemical Co.
Ltd.: TYPE v11) (3 g) hexan (40 ml) metyletylketon (6 ml) n-oktanol (5 ml) 24°C.
Efter ca 30 min visade sig den på så sätt erhållna temperatur: blandningen vid HPLC-analys utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (6l,l%) med ett enantio- meriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 72:28 och av oktylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (38,9%) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 19,8:80,2.
EXEMPEL 10 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med lipas från Candida cylindracea och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol Reaktionen utfördes på liknande sätt som beskrivits i Exempel l, men genom användning av följande ämnen och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (0,2 g) lipas från Candida cylindracea (0,46 g) hexan (2 ml) etyleter (2ml) 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metanol (l ml) temperatur: 26°C.
Efter ca 13,5 h visade sig den på så sätt erhållna blandningen vid HPLC-analys utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (76,9%) med ett enantio- meriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 6l,5:38,5 och av 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (23,l%). 10 15 20 25 30 35 509 297 13 EXEMPEL ll Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyllglycidsyra med lipas fràn Candida cylindracea och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol Reaktionen utfördes pà liknande sätt som beskrivits i Exempel 1, men genom användning av följande ämnen och betingelser: - racemisk metylester av trans-3-(4-metoxifenyl)glycid- syra (0,2 g) - lipas från Candida cylindracea (0,46 g) - cyklohexan (4 ml) - 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metanol (1,5 ml) 33°C.
Efter ca 9,5 h visade sig den på så sätt erhållna - temperatur: blandningen vid HPLC-analys utgöras av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (54,4%) med ett enantio- meriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 72,9:27,l och av 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (45,6%).
EXEMPEL 12 Transförestring av racemisk metylester av trans-3-(4-met- oxifenyl)glycidsyra med a-chymotrypsin och n-butanol Den racemiska metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)- glycidsyra (10 g) löstes i n-butanol (200 ml).
Till denna lösning sattes fosfatbuffert (410 ml) med ett pH-värde av 7,4, vilken buffert utgjordes av 0,1 M natriumhydroxidlösning och 0,2 M monokaliumfosfatlösning.
Till den pà så sätt erhållna lösningen sattes a-chymotrypsin (SCLAVO S.p.A.) (9,2 g).
Blandningen lämnades vid 25°C under 4,5 h och magne- tisk omröring. 509 297 10 15 20 25 30 35 14 Faserna separerades, och vattenfasen extraherades med metylenklorid (2 x 150 ml). De uppsamlade organiska extrakten föràngades vid reducerat tryck.
En olja (10 g) erhölls, som vid HPLC-analys (Chiracell OD-kolonn, 250 mm, innerdiameter: 4,6 mm, 10 pm, av metylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (4,8 g) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 30:70 och av butylestern av trans-3-(4- -metoxifenyl)glycidsyra (4,44 g) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 77:23.
Blandningen av metyl- och butylestern separerades Daicel Chemical Industries Ltd.) visade sig utgöras genom kromatografi pà silikagel (elueringsmedelzhexan och etylacetat i förhållandet 7:3).
Pà så sätt erhölls metylestern av trans-3-(4-metoxi- fenyl)glycidsyra (4,7 g) med ett enantiomeriskt förhål- lande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 30:70 och butylestern av trans-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra (4,03 g) med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2R,3S) och (2S,3R) av 78:22.

Claims (11)

10 15 20 25 30 35 5 Û 9 2 9 7 15 PATENTKRAV
1. förfarande för framställning av estrar av (2R,3S)-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra med formeln o _NNL>\ COOR (1) CH;0 där R är en linjär eller grenad alkylgrupp med 1-8 kol- atomer; en cykloalkylgrupp med 5-6 kolatomer eller en 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metylgrupp, vilket förfarande inbegriper stegen att underkasta en enantiomerisk bland- ning av (ZR,3S)-3-(4-metoxifenyl)glycidsyrametylester eller -etylester (I, R=CH3, C2H5) och dess (2S,3R)-enan- tiomer (ent-I) enantioselektiv, enzymatisk transförestring genom användning av en alkohol som skiljer sig fràn alkoholförestringsföreningen I och ent-I och som är vald bland en linjär eller grenad alifatisk alkohol med 2-8 kolatomer, en cykloalifatisk alkohol med 5-6 kolatomer eller 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metanol, eventuellt i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel, och att separera den transförestrade estern från den ej transförestrade estern.
2. Förfarande enligt kravet 1, varvid den för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda alkoholen är vald bland etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metyl~2-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, 2-heptanol, n-oktanol, 2-oktanol, cyklohexanol, cyklopentanol och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol.
3. Förfarande enligt kravet 2, varvid den för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda alkoholen är vald bland n-butanol, 2-butanol, cyklohexan- ol, n-oktanol och 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-metanol.
4. Förfarande enligt kravet 1, varvid det för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda 509 297 10 15 20 25 30 35 16 enzymet är ett lipas av animaliskt eller mikrobiellt ur- sprung.
5. Förfarande enligt kravet 1, varvid det för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda enzymet är ett lipas av animaliskt ursprung, vilket lipas är valt mellan grislever- och grisbukspottkörtellipas.
6. Förfarande enligt kravet 1, varvid det för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda enzymet är ett lipas av mikrobiellt ursprung, vilket lipas är valt bland lipaser från mikroorganismerna Candida, Mucor, Pseudomonas och Aspergillus.
7. Förfarande enligt kravet 6, varvid det för den enantioselektiva, enzymatiska transförestringen använda enzymet är ett lipas av mikrobiellt ursprung, vilket lipas är valt bland lipaser fràn Candida.
8. Förfarande enligt kravet 1, varvid det för den en- antioselektiva, enzymatiska transförestringen använda enzymet är a-chymotrypsin.
9. Förfarande enligt kravet l, varvid den enantio- selektiva, enzymatiska transförestringen utförs i närvaro av ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel som är valda bland hexan, cyklohexan, toluen, bensen, metyletylketon och etyleter.
10. Förfarande för ökning av den enantiomeriska ren- heten av estrar av (2R,3S)-3-(4-metoxifenyl)glycidsyra med ett enantiomeriskt förhållande av åtminstone 80:20, vilket förfarande inbegriper kristallisation av sádana estrar med hjälp av ett lämpligt lösningsmedel.
ll. Förfarande enligt kravet 10, varvid kristallisa- tionslösningsmedlet är valt bland metanol, etanol, propanol och butanol.
SE9101482A 1990-05-17 1991-05-16 Förfarande för framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av bensotiazepiner SE509297C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02034890A IT1249777B (it) 1990-05-17 1990-05-17 Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9101482D0 SE9101482D0 (sv) 1991-05-16
SE9101482L SE9101482L (sv) 1991-11-18
SE509297C2 true SE509297C2 (sv) 1999-01-11

Family

ID=11165937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9101482A SE509297C2 (sv) 1990-05-17 1991-05-16 Förfarande för framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av bensotiazepiner

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5571704A (sv)
JP (2) JP3060187B2 (sv)
AT (1) AT400446B (sv)
BE (1) BE1005406A0 (sv)
CA (1) CA2042535C (sv)
CH (1) CH682670A5 (sv)
DE (1) DE4115697C2 (sv)
ES (1) ES2033203B1 (sv)
FR (1) FR2662178B1 (sv)
GB (2) GB2246351B (sv)
IT (1) IT1249777B (sv)
NL (1) NL194616C (sv)
SE (1) SE509297C2 (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2687789B2 (ja) * 1991-08-13 1997-12-08 田辺製薬株式会社 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
ES2048653B1 (es) * 1992-06-08 1994-12-16 Menarini Lab Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva catalizada enzimaticamente en un disolvente organico.
ES2050067B1 (es) * 1992-06-08 1994-12-16 Menarini Lab Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva con un alcohol bifuncional catalizada enzimaticamente en medio organico.
US6020174A (en) * 1992-07-27 2000-02-01 The Board Of Governors For Higher Education Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine
DE4225155C1 (sv) * 1992-07-30 1993-08-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
SG72731A1 (en) * 1996-03-15 2000-05-23 Nabe Seiyaku Co Ltd Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds
TW438787B (en) 1997-02-27 2001-06-07 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
CA2293404A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Mari Kusama Process for preparing optically active phenyloxirane compounds
IT1302261B1 (it) * 1998-09-24 2000-09-05 Zambon Spa Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli
DE19901925A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-27 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung
GB2401866A (en) * 2002-02-06 2004-11-24 Commw Scient Ind Res Org Esterases with lipase activity
TWM583351U (zh) 2019-05-10 2019-09-11 北聯研磨科技股份有限公司 砂輪中心孔保護墊

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
IT1217765B (it) * 1988-06-02 1990-03-30 Montedison Spa Processo per la risoluzione enzimatica degli isomeri ottici di derivati racemi esterei dell,acido 3 mercapto 2 alchilpropionico
FI95931C (sv) * 1988-09-02 1996-04-10 Tanabe Seiyaku Co Förfarande för framställning av lägre alkylester av (2R,3S)-3-(4-metoxifenyl)glycidinsyra
DE3833774C1 (sv) * 1988-10-05 1990-04-26 Fischer-Werke Artur Fischer Gmbh & Co Kg, 7244 Waldachtal, De
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
US5244803A (en) * 1989-09-13 1993-09-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
JPH0779706B2 (ja) * 1990-03-22 1995-08-30 田辺製薬株式会社 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
FR2672600B1 (fr) * 1991-02-08 1994-10-14 Synthelabo Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle.
NL9202208A (nl) * 1992-12-18 1994-07-18 Dsm Nv Werkwijze voor de enzymatische bereiding van optisch aktieve glycidezure esters.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2246351A (en) 1992-01-29
CH682670A5 (it) 1993-10-29
BE1005406A0 (fr) 1993-07-13
ES2033203A1 (es) 1993-03-01
JP3223317B2 (ja) 2001-10-29
SE9101482L (sv) 1991-11-18
ATA99591A (de) 1995-05-15
GB9110610D0 (en) 1991-07-03
JP2000139492A (ja) 2000-05-23
JPH04228095A (ja) 1992-08-18
IT9020348A1 (it) 1991-11-17
DE4115697A1 (de) 1991-11-21
CA2042535C (en) 1998-06-16
US6346632B1 (en) 2002-02-12
GB2246351B (en) 1993-12-15
GB2247020B (en) 1993-12-15
NL194616C (nl) 2002-09-03
ES2033203B1 (es) 1993-12-16
GB2247020A (en) 1992-02-19
GB9120710D0 (en) 1991-11-13
JP3060187B2 (ja) 2000-07-10
AT400446B (de) 1995-12-27
NL9100854A (nl) 1991-12-16
FR2662178A1 (fr) 1991-11-22
CA2042535A1 (en) 1991-11-18
DE4115697C2 (de) 2000-09-07
FR2662178B1 (fr) 1995-05-05
US5571704A (en) 1996-11-05
SE9101482D0 (sv) 1991-05-16
NL194616B (nl) 2002-05-01
IT1249777B (it) 1995-03-18
IT9020348A0 (it) 1990-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH072118B2 (ja) エステル交換による酵素的ラセミ分割法
SE509297C2 (sv) Förfarande för framställning av mellanprodukter som är användbara för syntes av bensotiazepiner
Gentile et al. The enzymic preparation of (2R, 3S)-phenyl glycidic acid esters
KR20050053618A (ko) 에스시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 중간체들의 분리방법
KR100255439B1 (ko) 광학 활성 시아노히드린을 에난티오선택적으로 제조하는 효소적 방법
JP2852545B2 (ja) 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法
JP2693248B2 (ja) 光学活性グリシド酸エステルの製法
KR100576276B1 (ko) 합성 중간체의 신규 제조 방법
US4879421A (en) Method for preparing optically active binaphthol and spiroibiindanol
WO2004003001A1 (en) Process for the enzymatic resolution of 1,3-dioxolane-4-carboxylates
EP0556909B1 (en) Process for separating 1,2-isopropylideneglycerol benzoyl ester enantiomers
EP0602740A1 (en) Process for the enzymatic preparation of optically active transglycidic acid esters
ES2249027T3 (es) Proceso para la resolucion cinetica enzimatica de 3-fenilglicidatos por transesterificacion con aminoalcoholes.
US5514589A (en) Chiral resolution of an intermediate in diltiazem synthesis using lipase PS immobilized with sucrose
EP2817412B1 (en) Process for resolving cyclopropyl diesters
US5306638A (en) Amine additive assisted enzymatic esterification of 1,2-diol monosulfonates
JPH05111392A (ja) 光学活性含硫黄化合物の製造法
Mattson et al. C-Symmetry by Lipase-Catalyzed Alcoholysis and Aminolysis
JPH07107994A (ja) 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法
JPH05117228A (ja) 光学活性含硫黄化合物およびその製造法
JPH07115992A (ja) 光学活性化合物の酵素による製造法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed