KR100255439B1 - 광학 활성 시아노히드린을 에난티오선택적으로 제조하는 효소적 방법 - Google Patents

광학 활성 시아노히드린을 에난티오선택적으로 제조하는 효소적 방법 Download PDF

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Abstract

알데히드 또는 비대칭 케톤을 시아나이드 그룹 공여체와 희석제중에서 S-하이드록시니트릴 리아제의 존재하에 반응시키고 형성된 시아노히드린을 반응 혼합물로부터 분리함으로써 광학 활성 시아노히드린의 S 에난티오머를 에난티오 선택적으로 제조하는 방법.

Description

광학 활성 시아노히드린을 에난티오선택적으로 제조하는 효소적 방법
본 발명은 알데히드 또는 비대칭 케톤 및 시아나이드 그룹 공여체로부터, 하이드록시니트릴 리아제의 작용하에 광학 활성 시아노히드린을 에난티오선택적으로(enantioselectively) 제조하는 효소를 이용한 방법에 관한 것이다.
시아노히드린은, 예를 들어, 생물학적 활성 물질(예 : 약제학적 활성 물질, 비타민 또는 기타 피레트로이드계 화합물)을 수득하는데 사용되는 α-하이드록시산의 합성에 중요하다.
시아노히드린은, 예를 들어, 알데히드 또는 케톤의 카보닐 탄소와 시아나이드 그룹의 부가 반응에 의해 제조할 수 있는데, 알데히드 또는 비대칭 케톤이 사용될 경우, 광학 활성 시아노히드린의 에난티오머 혼합물이 생성된다. 생물학적 활성 에난티오머 혼합물에 있어서, 일반적으로 2개의 에난티오머중 1개만 생물학적 활성을 가지므로, 바람직한 광학 활성 시아노히드린의 에난티오머가 가능한한 높은 광학적 순도높게 제조하는 방법을 밝혀내려는 시도가 많이 있었다.
예를 들어, 화학 문헌[참조 : The Chemical Society of Japan (1986), 931-934]에는 시아나이드 그룹 공여체 및 촉매로서 합성 디펩티드를 사용하여 알데히드를 시아노히드린화 하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 이러한 반응의 에난티오 선택성(enantioselectivity)은 보통일 뿐이며 생성물의 광학적 순도는 만족스럽지 않다.
미합중국 특허 명세서 제5,008,192호에 따르면, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드 또는 케톤을 옥시니트릴라아제의 존재하에 하이드로시안산과 반응시키는데, 이때 상응하는 R- 또는 S-시아노히드린이 에난티오 선택적으로 형성된다. 그러나 하이드로시안산은, 비점이 낮기 때문에, 취급상의 문제점이 발생한다. 또한, 하이드로시안산은 매우 독성이 강하므로, 산업 규모 공정에서 이의 사용은 가능한한 피해야 한다.
문헌[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6992-6996]에는 방향족 또는 지방족 알데히드를 D-옥시니트릴라아제의 존재하에 아세톤 시아노히드린과 반응시켜 R-시아노히드린을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 에난티오머가 풍부한 생성물을 제조하기 위해서는, 이 공정은 물과 혼화되지 않는 유기 용매의 존재하에 수행해야 하는데 이는 수용액은 생성물을 라세미화시킬 뿐이기 때문이다.
놀랍게도, 광학 활성 시아노히드린의 S 에난티오머를 제조하는 에난티오선택적 방법은 생성물이 높은 광학적 순도로 수득되고 하이드로시안산과 유기 용매를 사용하지 않고도 가능하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 지방족 알데히드로부터 유도된 S-시아노히드린은 우선 S-하이드록시니트릴리아제를 사용하여 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 알데히드 또는 비대칭 케톤을 시아나이드 그룹 공여체와 반응시켜 광학 활성 시아노히드린의 S 에난티오머를 에난티오선택적으로 제조하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 알데히드 또는 케톤을 S-하이드록시니트릴 리아제의 존재하에 희석제중에서 시아나이드 그룹 공여체와 반응시킨 후, 형성된 시아노히드린을 반응 혼합물로부터 분리시킴을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 공정에 사용되는 출발 물질은 알데히드 또는 비대칭 케톤, 시아나이드 그룹 공여체, 하이드록시니트릴 리아제 및 희석제이다.
본 명세서에서 알데히드는 지방족, 방향족 또는 헤테로-방향족 알데히드를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 비대칭 케톤은 카보닐 탄소원자가 상이한 치환체에 의해 치환된 지방족, 방향족 또는 헤테로-방향족 케톤이다. 바람직하게 반응되는 물질은 알데히드, 특히 바람직하게는 지방족 또는 방향족 알데히드이다. 이러한 알데히드 및 케톤은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
적합한 시아나이드 그룹 공여체는 일반식 R1R2C(OH)(CN)의 시아노히드린(여기에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 반응 조건하에서 불활성인 그룹에 의해 치환 또는 비치환된 탄화수소 그룹이거나, R1및 R2는 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 그룹이고, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다)이다. 탄화수소 그룹은 지방족 또는 방향족 그룹, 바람직하게는 지방족 그룹이다. R1및 R2는 바람직 하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, 아세톤 시아노히드린은 시아나이드 그룹 공여체로서 특히 바람직하다.
시아나이드 그룹 공여체는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 또한 시아노히드린, 특히 아세톤 시아노히드린은 시판되기도 한다.
적합한 하이드록시니트릴 리아제는, 예를 들어, 소르굼 비콜로(Sorghum bicolor) 및 헤베아 브라실리엔시스(Hevea brasiliensis)로부터 얻은 S-하이드록시니트릴 리아제이다. 헤베아 브라실리엔시스로부터의 하이드록시니트릴 리아제가 특히 적합한 것으로 입증되었다. 하이드록시니트릴 리아제는 정제되거나 정제되지 않은 형태, 및 그 자체 또는 고정된 형태로 사용될 수 있다. 하이드록시니트릴 리아제는, 예를 들어, 문헌[참조 : D. Selmar et al., Physiologia Plantarum 75(1989), 97-101]에 기재된 바와 같이 황산암모늄으로 침전시킨 다음 겔 여과시켜 제조하고 정제시킬 수 있다.
반응은 희석제중에서 수행한다. 반응은 효소의 활성을 급속하게 억제하는 유기 용매를 부가하지 않고 수성 희석제 중에서 수행하는 것이 특히 유리하다고 밝혀졌는데, 이 경우 예기치 않게도 생성물의 라세미화는 일어나지 않는다. 그럼에도 본 발명에 따른 반응은 또한 유기 희석제 중에서 유기 용매의 존재하에서도 수행할 수 있다. 이러한 공정에서, 유기 용매는 수성 시스템중의 공용매로서 또는 2상 시스템, 예를 들어, 막 반응기중 용매로서 작용할 수 있다. 사용될 수 있는 유기 희석제는, 경우에 따라 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소, 알콜, 에테르 또는 에스테르이다. 사용될 수 있는 유기 공용매는 물과 혼화되는 유기 용매(예 : 알콜)이고, 2상 시스템중에 사용될 수 있는 용매는 물과 혼화되지 않는 유기 용매, 예를 들어, 경우에 따라 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에테르 또는 에스테르이다. 반응은 바람직하게는 유기 용매가 아닌 수성 희석제 존재하에 수행된다. 사용되는 수성 희석제는 물, 수성 염용액 또는 수성 완충 용액이다. 바람직하게는 수성 완충 용액이 사용되며, 시트르산 나트륨을 포함하는 수성 완충 용액이 특히 바람직하다. 이러한 공정에서 pH는 7 이하, 바람직하게는 약 3 내지 5이어야 한다.
약 150 내지 300g의 희석제, 500 내지 2000IU, 바람직 하게는 약 800 내지 1500IU 활성의 하이드록시니트릴 리아제를 알데히드 또는 비대칭 케톤 1g당 첨가한다. 1 IU(국제 단위)는 1분당, 조 효소 분리물 1g당 생성물 1μ몰의 형성을 의미한다. 문제의 하이드록시니트릴 리아제의 필요량은 예를 들어, 문헌[참조 : Selmar et al., Analytical Biochemistry 166 (1987), 208-211]에 기술된 활성 시험에서 가장 잘 측정된다.
적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰의 시아나이드 그룹 공여체를 사용되는 알데히드 또는 케톤 그룹 1몰당 부가한다.
반응 혼합물을 약 0℃ 내지 하이드록시니트릴 리아제의 불활성화 온도, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 교반 또는 진탕시킨다. 공정이 진행되는 동안 시아나이드 그룹은 시아나이드 그룹 공여체로부터 사용된 알데히드 또는 케톤의 카보닐탄소원자로 이동하며, 생성물은 대부분이 사용된 알데히드 또는 케톤에 상응하는 광학 활성 시아노히드린의 S 에난티오머이다. 반응의 진행은 가스 크로마토그래피로 모니터한다.
반응이 종결되면 형성된 시아노히드린을 물과 혼합되지 않는 유기 용매, 예를 들어, 경우에 따라 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소(예 : 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠), 에테르(예 : 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르) 또는 에스테르(예 : 에틸 아세테이트), 또는 이러한 용매의 혼합물을 사용하여 반응 혼합물로부터 추출할 수 있다. 추출된 생성물의 순도가 충분하지 않을 경우, 이를 정제시킬 수 있다. 정제는 공지된 방법으로 수행할 수 있고 크로마토그래피를 사용하는 경우 최적의 결과가 얻어진다.
바람직한 일실시예에서, 시트르산 나트륨을 포함하는 pH 4의 수성 완충 용액 15 내지 30g중의 알데히드 약 100㎎을, 사용된 알데히드 또는 케톤 그룹 1몰당 아세톤 시아노히드린 2몰 및 헤베아 브라실리엔시스로부터의 200IU 활성의 하이드록시니트릴 리아제와 함께 실온에서 진탕한다. 반응의 진행은 가스 크로마토그래피로 모니터한다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출시키고 유기상을 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 더 정제시킬 수 있다.
본 발명에 따른 공정은 광학 활성 S-풍부한 시아노히드린을 간단한 방법으로 생성하며 하이드로시안산 및 유기 용매의 사용을 필요없게 한다. 따라서, 이 방법은 종래 기술을 개선시킨 것이다.
[실시예 1]
카프로산 알데히드 100㎎(1mmol)을 pH 4의 0.1M 시트레이트 완충액 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 문헌[참조 : D. Selmar et al., Physiologica Plantarum 75(1989), 97 to 101]에 기술된 바와 같이 수득된 동결건조분말 형태의 1g당 100IU의 활성을 갖는 조 효소 분리물 1g 및 아세톤 시아노히드린 168㎎(2mmol)으로 처리하고 혼합물을 진탕기내에서 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 반응을 가스크로마토그래피로 모니터 한다. 반응이 종결되면, 혼합물을 매회 25㎖의 메틸렌클로라이드를 사용하여 3회 추출한다. 유기상을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 회전증발기상에서 증발시킨다.
이렇게 하여 에난티오머 순도 ee가 84%인 S-카프로산 알데히드 시아노히드린 114㎎(이론치의 90%)을 수득한다.
[실시예 2]
벤즈알데히드 80㎎(0.75mmol) 및 아세톤 시아노히드린 128㎎(1.5mmol)을 실시예 1에 기술된 바와 같이, 0.1M 시트레이트 완충액(pH=4) 15㎖중의 실시예 1에서 기술된 조 효소 분리물 1g과 반응시킨다.
이렇게 하여 에난티오머 순도 ee가 94%인 S-벤즈알데히드 시아노히드린 45㎎(이론치의 45%)을 수득한다.
형성된 알데히드 시아노히드린의 광학 순도를 문헌[참조 : J.W. Westley et al., J. Org. Chem. 33(1968), 3978-3980]에 기술된 바와 같이 모세관 칼럼상에서 가스 크로마토그래피에 의해 메틸 카보네이트로서 측정한다.
케톤 시아노히드린의 광학적 순도를 문헌[참조 : V.Schurig et al., Ang. Chemie 102 (1990), 969-986]에 기술된 바와 같이 키랄 분리상을 사용하여 가스 크로마토그래피하여 측정한다.

Claims (9)

  1. 알데히드 또는 비대칭 케톤을 헤베아(Hevea)속 또는 소르굼(Sorghum)속으로 부터 얻은 S-하이드록시니트릴 리아제 존재하에 희석제중에서 일반식 R1R2C(OH)(CN)의 시아나이드 그룹 공여체(여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 반응조건에 불활성 그룹으로 치환 또는 비치환된 탄화수소 이거나, R1및 R2가 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 그룹이고, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다)와 반응시키는 단계 및, 형성된 시아노히드린을 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계를 포함하는, 광학 활성 시아노히드린의 S 에난티오머를 에난티오선택적으로(enantioselectively) 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드를 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 지방족 또는 방향족 알데히드를 반응 시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 시아나이드 그룹 공여체로서 일반식(R1)(R2)C(OH)(CN)의 시아노히드린(여기에서, R1및 R2는 알킬 그룹이다)을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 시아나이드 그룹 공여체로서 아세톤 시아노히드린을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 수성 희석제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 pH 3 내지 5의 수성 완충 용액 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 헤베아 브라실리엔시스(Hevea brasiliensis) 또는 소르굼비콜로(Sorghum bicolor)로부터의 S-하이드록시니트릴 리아제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 형성된 시아노히드린을 반응 혼합물로 부터 추출하고 이를 크로마토그래피하여 정제시킴을 특징으로 하는 방법.
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