AT400446B - Verfahren zur herstellung von estern der (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)-glycidsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von estern der (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)-glycidsäure Download PDF

Info

Publication number
AT400446B
AT400446B AT0099591A AT99591A AT400446B AT 400446 B AT400446 B AT 400446B AT 0099591 A AT0099591 A AT 0099591A AT 99591 A AT99591 A AT 99591A AT 400446 B AT400446 B AT 400446B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
methoxyphenyl
trans
glycidic acid
methyl ester
lipase
Prior art date
Application number
AT0099591A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA99591A (de
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of ATA99591A publication Critical patent/ATA99591A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT400446B publication Critical patent/AT400446B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

PB
AT 400 446 B 10 15 20 25 30 35
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung der Ester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyi)-glycidsäure durch enzymatische Umesterung von Enantiomeren-Mischungen. Die Ester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure oder der (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphe-nyl)-propionsäure sind Zwischenprodukte, die bei der Synthese der Verbindung ( + )-(2S,3S)-3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, einem Arzneimittel mit koronar vasodilatatorischer Wirkung, das unter dem Namen Diltiazem (Merck Index, XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505) bekannt ist, verwendbar sind. Die Herstellung von Diltiazem, ausgehend von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure, kann nach verschiedenen Verfahren der Literatur durchgeführt werden. Beispiele derselben sind in GB-PS 1 236 467, in EP-PS 127 882 und 158 340 und in der GB-PS 2 167 063 (alle im Namen der Tanabe Seiyaku Co.Ltd.) angegeben. Zur Herstellung von Diltiazem ist es notwendig, eine optische Trennung durchzuführen. Für den Fachmann ist es klar, daß es wirtschaftlich zweckmäßiger ist, die Trennungsstufe in einem frühen Stadium des Verfahrens durchzuführen, da der wirtschaftliche Wert des Produktes, mit dem die Trennung durchgeführt wird, geringer ist und somit das unerwünschte Isomer billiger ist. Es ist daher vorteilhaft, die Ester der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure in enantiomerenreiner Form zur Verfügung zu haben, da derartige Verbindungen die ersten optisch aktiven Zwischenprodukte der Synthese sind. Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure in enantiomerenreiner Form bekannt. Die meisten dieser Verfahren sehen die Trennung einer racemischen Mischung von 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit optisch aktiven Basen und die anschließende Veresterung der optisch aktiven Säure vor (veröffentlichte JP-Patentanmeldung Nr. 61/145160 im Namen der Nippon Chemiphar Co.Ltd.; C.A. 106:32600u). Die schwierige industrielle Anwendung derartiger Trennungsverfahren ist jedoch bekannt. In der Tat ist es nötig, die Trennung, Isolierung und Reinigung der diastereoisomeren Salze unter geregelten Bedingungen durchzuführen, und die generell recht kostspielige, optisch aktive Base muß zurückgewonnen werden. Ferner besteht in diesem speziellen Fall das Problem der großen Instabilität der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure, die ernsthafte Schwierigkeiten während der verschiedenen Stufen des Trennungsverfahrens verursachen kann. Enzymatische Trennungen von Estern unterschiedlicher Struktur sind generell gekannt [Angew.Chem.Int.Ed. Engl., 24, 617, 1985 und 28, 695, 1989]. Soweit bekannt, sind jedoch noch nie enantioselektive enzymatische Umesterungen von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure oder von deren Analogen beschrieben worden. Wir haben nun - und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenylj-glycidsäure der Formel 40
45 50 gefunden, worin R eine lineare oder verzweigte Ci-Cs-Alkylgruppe, eine Cs -Cs -Cycloalkylgruppe oder eine 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung des (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylesters oder -ethylesters (I, R = CH3, C2H5) und dessen (2S,3R)-Enantiomers(ent-l) unter Verwendung eines Alkohols, der von dem die Verbindung I und ent-I veresternden Alkohol verschieden ist und der aus einem linearen oder verzweigten C2-Cs-aliphatischen Alkohol, einem Cs-Cs-cycloaliphatischen Alkohol oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln, einer enantioselektiven enzymatischen Umesterung unterwirft und den umgeesterten Ester vom nicht umgeesterten abtrennt. Falls gewünscht, kann die Verbindung I durch Kristallisation weiter gereinigt werden. Im Hinblick darauf wurde überraschenderweise gefunden, daß - wenn die Verbindungen der Formel I ein Enantiomeren-Verhältnis von mindestens etwa 80:20 haben - ihre Kristallisation die Verbindungen I mit höherer Enantio-merenreinheit liefert, und zwar unabhängig von dem Ursprung der Mischung. Insbesondere, wenn man von den Verbindungen der Formel I mit einem Enantiomeren-Verhältnis von etwa 80:20 ausgeht, kann man durch einfache Kristallisation ein Enantiomeren-Verhältnis von 95:5 erhalten. 2 55
AT 400 446 B Für die Kristallisation geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Herstellung von Zwischenprodukten, die bei der Synthese von Verbindungen mit koronar-vasodilatatorischer Aktivität geeignet sind.
Die für die Umesterungsreaktion verwendbaren Enzyme können unterschiedlicher Natur sein.
Es können insbesondere Lipasen tierischen oder mikrobiellen Ursprungs oder proteolytische Enzyme, wie z.B. α-Chymotrypsin, verwendet werden. Von den im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Lipasen tierischen Ursprungs können Schweineleber- und Schweinepankreas-Lipasen genannt werden. Von den Lipasen mikrobiellen Ursprungs können Lipasen der Mikroorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas und Aspergillus genannt werden.
Beispiele geeigneter Alkohole sind Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol, n-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanoi, n-Hexanol, n-Heptanol, 2-Heptanol, n-Octanol, 2-Octanol, Cyclohexanol, Cyclopentanol und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol.
Insbesondere n-Butanol, 2-Butanol, Cyclohexanol, n-Octanol und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol sind die bevorzugten Alkohole.
Die Lipasen und die proteolytischen Enzyme wirken auf enantiomer entgegengesetzte Substrate.
Im einzelnen verestert das Pankreasenzym a-Chymotrypsin in der enantiomeren Mischung von Verbindung I und ent-l (R = Methyl, Ethyl) den Ester mit der gewünschten (2R,3S)-Konfiguration, d.h. Verbindung I, während die Lipase das (2S,3R)-Enantiomer, d.h. Verbindung ent-l, umestert.
Die Wahl des zu verwendenden Umesterungsmittels (Alkohol) hängt von der Natur von R (Methyl oder Ethyl) in der Enantiomeren-Ausgangsmischungab.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird tatsächlich nur ein Enantiomer umgeestert, während das andere unverändert bleibt.
Um daher den umgeesterten Ester vom nicht umgeesterten am Ende der Umesterungsreaktion abzutrennen, können - wenn R = Methyl ist - alle oben aufgeführten Alkohole verwendet werden, während -wenn R = Ethyl ist - alle höheren Homologen von Ethanol verwendet werden können. Die Umesterung erfolgt, indem man die Enantiomeren-Mischung von Verbindung I und ent-l (R= Methyl, Ethyl) mit dem Enzym und mit dem geeigneten Alkohol in Berührung bringt.
Das Enzym kann alternativ gemäß üblichen Techniken auf geeigneten Trägern immobilisiert sein. Beispiele geeigneter Träger sind absorbierende Harze, Acrylatpolymere, poröse Materialien, Agarose oder Celite.
Vorzugsweise wird ein weiteres geeignetes Lösungsmittel oder eine Mischung von Lösungsmitteln, wie z.B. Hexan, Cyclohexan, Toluol, Benzol, Methylethylketon, Diethylether, verwendet, wenn die Umesterung mit dem Lipaseenzym durchgeführt wird.
Am Ende der Umesterungsreaktion werden die beiden Ester nach bekannten Techniken getrennt. Man kann z.B. eine Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln anwenden.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Extraktion sind Hexan oder dessen Mischungen mit Ethyl-acetat, Methanol und Acetonitril.
Die Arbeitsbedingungen der Umesterung sind diejenigen, die normalerweise bei den enzymatischen Reaktionen angewendet werden. Diese Bedingungen berücksichtigen den pH- und den Temperaturbereich, in dem jedes Enzym wirkt. Im allgemeinen liegen diese Bereiche bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 11 bzw. zwischen 0 und 70 *C. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 * C.
Am Ende des Verfahrens bewahren die Enzyme den größten Teil ihrer Aktivität und können daher für mehrere Zyklen erneut verwendet werden.
Aufgrund der leichten Verfügbarkeit auf dem Markt bei niedrigeren Kosten werden im Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Lipasen mikrobiellen Ursprungs und insbesondere Lipasen von Candida Cylindracea oder a-Chymotrypsin verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung der Verbindungen der Formel I in guten Ausbeuten und mit hoher Enantiomerenreinheit und die Rückgewinnung auch des nicht gewünschten Enantiomers. Daher ist es möglich, dessen Racemisierung oder die Umkehrung seiner Konfiguration durchzuführen, um die Gesamtausbeute des Verfahrens zu erhöhen. Ferner bewahrt des verwendete Enzym seine enzymatische Aktivität und kann daher mehrere Male wiederverwendet werden.
Zur besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, jedoch ohne diese zu beschränken, werden die folgenden Beispiele gegeben. 3 5
AT 400 446 B
Beispiel 1
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida cylindracea und n-Butanol
Der racemische Methylester von trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (10 g) wurde in einer aus Hexan (250 ml) und n-Bu... (Fortsetzung Seite 6, Zeile 1 der bisherigen Beschreibung) tanol (60 ml) bestehenden Mischung gelöst. Zu dieser Lösung wurde Lipase von Candida Cylindracea (SIGMA Chemical Co.Ltd.; TYPE VII) (30 g) zugefügt. Die Suspension wurde 26 h bei 25 ‘C magnetisch gerührt. Am Ende το wurde die Lipase abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft.
Man erhielt ein Öl (10 g), das laut HPLC-Analyse (Chiraceil OD Säule, 250 mm, innerer Durchmesser 4,6 mm, 10 um, Daicel Chemical Industries Ltd.) aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (4,94 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 72:28 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)glycidsäure (3,49) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 22:78 be-75 stand.
Die so erhaltene, aus dem Methyl- und Butylester bestehende Mischung wurde durch Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Hexan:Ethylacetat = 7:3) getrennt.
So wurden der Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (4,3 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S): (2S,3R) = 72:28 und der Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)giycidsäure (3,1 g) mit 20 einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 22:78 erhalten.
Beispiel 2
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)glycidsäure mit Lipase von Can-25 dida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Mengen und Bedingungen: - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxphenyl)-glycidsäure (2 g) 30 - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (4,6 g) - Hexan (46 ml) - n-Butanol (9 ml) - Temperatur 27* C.
Nach etwa 4,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-35 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure(43 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 89:11 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (57 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 21:79.
Beispiel 3 40
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der 45 folgenden Mengen und Bedingungen: - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (0,2 g) - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g) - Hexan (0,9 ml) - n-Butanol (0,9 ml) so - Temperatur 32*C.
Nach etwa 3,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus einer Mischung des Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (50 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S)-:(2S,3R) = 72:28 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxypheny!)-glycidsäure (50 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 30,6:69,4. 4
AT 400 446 B
Beispiel 4
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Cyclohexan (4,6 ml) anstelle von Hexan. Nach etwa 3 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester von trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (42,3 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R)=83,3:16,7 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (57,7 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R)=24,7:75,3.
Beispiel 5
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracae und Cyclohexanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Bedingungen: - racemischer Methylester von trans-3-(4-Methoxyphenyl)-g!ycidsäure (0,2 g) - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm.Co.Ltd.) (0,46 g) - Hexan (4,6 ml) - Cyclohexanol (0,9 ml) - Temperatur 32° C.
Nach etwa 4,5 h zeigte die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse einen Titer von 85 % und bestand aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (48,6 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 87,2:12,8 und dem Cyclohexylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (51,4%).
Die Methyl- und Cyclohexylester wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel getrennt, und der Methylester (2R,3S):(2S,3R)=87:13 wurde aus Ethanol kristallisiert und lieferte den enantiomerenreinen Methylester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (Enantiomerenüberschuß über 99 %).
Beispiel 6
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und (±)2-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (±)2-Butanol (0,9 ml) anstelle von Cyclohexanol.
Nach etwa 9 h hatte die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse einen Titer von 79 % und bestand aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (62,4 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 77:23 und dem 2-Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (37,6 %).
Beispiel 7
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase aus Candida Cylindracea und (±)2-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Bedingungen: - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (2g) - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm.Co.Ltd.) (2 g) - Cyclohexan (25 ml) - (£)2-Butanol (15 ml) - Temperatur 40° C.
Nach etwa 12 h zeigte die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse einen Titer von 80 % und bestand aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (70 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 67,6:32,4 und dem 2-Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (30 %). 5
AT 400 446 B
Beispiel 8
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cyiindracea und (±)2-Butanol in einer Säule
Eine Chromatographie-Säule (innerer Durchmesser 2 cm) wurde mit einer Mischung aus Lipase von Candida Cyiindracea (AMANO Pharm.Co.Ltd.) (10 g) und Celite (12,6 g) gefüllt. Die Säule wurde unter einem leichten Stickstoffdruck mit einer Lösung von (±)2-Butanol in Cyciohexan (200 ml) (Volumenverhältnis 30:200) eluiert.
Man ließ eine Lösung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (2 g) in einer Mischung von (i)2-Butanol:Cyclohexan (Volumenverhältnis 30:200; 230 ml) unter einem ständigen leichten Stickstoffdruck durch die Säule durchsickern. Das Eluat wurde 7 Mal erneut auf die Säule aufgebracht. Am Ende wurde die so erhaltene Mischung durch die in Beispiel 1 beschriebene HPLC-Analyse analysiert: Titer 90 %. - Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (70 % mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 69,7:30,3 - 2-Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (30 %).
Beispiel 9
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cyiindracea und n-Octanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Bedingungen: - racemischer Methyiester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (1 g) - Lipase von Candida Cyiindracea (SIGMA Chemical Co.Ltd.; TYPE VII) (3 g) - Hexan (40 ml) - Methylethylketon (6 ml) - n-Octanol (5 ml) - Temperatur 24 · C.
Nach etwa 30 min bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure(61,1 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 72:28 und dem Octylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (38,9 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 19,8:80,2.
Beispiel 10
Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cyiindracea und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Bedingungen: - racemischer Ester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (0,2 g) - Lipase von Candida Cyiindracea (0,46 g) - Hexan (2 ml) - Ethylether (2 ml) - 2,2-Dimethyi-1,3-dioxolan-4-methanol (1 ml) - Temperatur 26° C.
Nach etwa 13,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure(76,9 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R)-= 61,5:38,5 und dem 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (23,1%). 6

Claims (9)

  1. AT 400 446 B Beispiel 11 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Bedingungen: - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (0,2 g) - Lipase von Candida Cylindracea (0,46 g) - Cyclohexan (4 ml) - 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (1,5 ml) - Temperatur 33* C. Nach etwa 9,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure(54,4 %) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R)=72,9:27,1 und dem 2,2-DimethyM ,3-dioxolan-4-methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (45,6%). Beispiel 12 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-giycidsäure mit «-Chymotrypsin und n-Butanol Der racemische Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (10 g) wurde in n-Butanol (200 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde pH 7,4-Phosphatpuffer (410 ml), bestehend aus einer 0,1 M Natriumhydroxidlösung und einer 0,2M Monokaliumphosphatlösung, zugefügt. Zur so erhaltenen Lösung wurde «-Chymotrypsin (SCLAVO S.p.A.) (9,2 g) zugefügt. Die Mischung wurde 4,5 h bei 25 * C magnetisch gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 x 150 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter verminderten Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl (10 g), das laut HPLC-Analyse (Chiraceil OD Säule, 250 mm, innerer Durchmesser 4,6 mm, 10 um, Daicel Chemical Industries Ltd.) aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (4,8 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 30:70 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glydicsäure (4,44 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R)=77:23 bestand. Die Mischung aus dem Methyl- und Butylester wurde durch Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Hexan:Ethylacetat = 7:3) getrennt. So wurden der Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (4,7 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R.3S): (2S,3R) = 30:70 und der Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure(4,03 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S):(2S,3R) = 78:22 erhalten. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure der Formel
    worin R eine lineare oder verzweigte Ci -Cs-Alkylgruppe, eine Cs-C6-Cycloalkylgruppe oder eine 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Enantiomeren-Mischung des (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäuremethylesters oder -ethylesters (I, R = CH3, C2H5) und dessen (2S,3R)-Enantiomer (ent-l) unter Verwendung eines Alkohols, der von dem die Verbindung I und ent-l veresternden Alkohol verschieden ist und der aus einem linearen oder verzweigten C2-Cs-aliphatischen Alkohol, einem Cs-Cs-cycloaliphatischen Alkohol oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels 7 AT 400 446 B oder einer Mischung von Lösungsmitteln, einer enantioselektiven enzymatischen Umesterung unterwirft und den umgeesterten Ester vom nicht umgeesterten abtrennt, wobei gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formei (I) durch Umkristallisation, vorzugsweise aus Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, weiter gereinigt wird. 5
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Alkohol aus Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol, n-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanoi, n-Hexanol, n-Heptanol, 2-Heptanol, n-Octanol, 2-Octanol, Cyclohexanol, Cyclopentanol, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgewählt wird. io
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Alkohol aus n-Butanol, 2-Butanol, Cyclohexanol, n-Octanol und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgewählt wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das für die enantioselek tive enzymatische Umesterung verwendete Enzym eine Lipase tierischen oder mikrobiellen Ursprungs ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das für die enantioselek- 20 tive enzymatische Umesterung verwendete Enzym eine Lipase tierischen Ursprungs, ausgewählt unter Schweineleber- und Schweinepankreaslipase, ist.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Enzym eine Lipase mikrobiellen Ursprungs, ausgewählt 25 unter Lipasen der Mikroorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas und Aspergillus, ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Enzym eine Lipase mikrobiellen Ursprungs, ausgewählt unter den Lipasen von Candida, ist. 30
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Enzym α-Chymotrypsin ist.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die enantioselektive 35 enzymatische Umesterung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln, ausgewählt unter Hexan, Cyclohexan, Toluol, Benzol, Methylethylketon, Ethylether, durchgeführt wird. 40 45 50 8 55
AT0099591A 1990-05-17 1991-05-14 Verfahren zur herstellung von estern der (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)-glycidsäure AT400446B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02034890A IT1249777B (it) 1990-05-17 1990-05-17 Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA99591A ATA99591A (de) 1995-05-15
AT400446B true AT400446B (de) 1995-12-27

Family

ID=11165937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0099591A AT400446B (de) 1990-05-17 1991-05-14 Verfahren zur herstellung von estern der (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)-glycidsäure

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5571704A (de)
JP (2) JP3060187B2 (de)
AT (1) AT400446B (de)
BE (1) BE1005406A0 (de)
CA (1) CA2042535C (de)
CH (1) CH682670A5 (de)
DE (1) DE4115697C2 (de)
ES (1) ES2033203B1 (de)
FR (1) FR2662178B1 (de)
GB (2) GB2246351B (de)
IT (1) IT1249777B (de)
NL (1) NL194616C (de)
SE (1) SE509297C2 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2687789B2 (ja) * 1991-08-13 1997-12-08 田辺製薬株式会社 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
ES2050067B1 (es) * 1992-06-08 1994-12-16 Menarini Lab Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva con un alcohol bifuncional catalizada enzimaticamente en medio organico.
ES2048653B1 (es) * 1992-06-08 1994-12-16 Menarini Lab Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva catalizada enzimaticamente en un disolvente organico.
US6020174A (en) * 1992-07-27 2000-02-01 The Board Of Governors For Higher Education Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine
DE4225155C1 (de) * 1992-07-30 1993-08-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
SG72731A1 (en) * 1996-03-15 2000-05-23 Nabe Seiyaku Co Ltd Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds
TW438787B (en) * 1997-02-27 2001-06-07 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
AU7551998A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active phenyloxirane compounds
IT1302261B1 (it) 1998-09-24 2000-09-05 Zambon Spa Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli
DE19901925A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-27 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung
WO2003066873A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Esterases with lipase activity
TWM583351U (zh) 2019-05-10 2019-09-11 北聯研磨科技股份有限公司 砂輪中心孔保護墊

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
IT1217765B (it) * 1988-06-02 1990-03-30 Montedison Spa Processo per la risoluzione enzimatica degli isomeri ottici di derivati racemi esterei dell,acido 3 mercapto 2 alchilpropionico
FI95931C (fi) * 1988-09-02 1996-04-10 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä (2R,3S)-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon alemman alkyyliesterin valmistamiseksi
DE3833774C1 (de) * 1988-10-05 1990-04-26 Fischer-Werke Artur Fischer Gmbh & Co Kg, 7244 Waldachtal, De
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
US5244803A (en) * 1989-09-13 1993-09-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
JPH0779706B2 (ja) * 1990-03-22 1995-08-30 田辺製薬株式会社 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
FR2672600B1 (fr) * 1991-02-08 1994-10-14 Synthelabo Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle.
NL9202208A (nl) * 1992-12-18 1994-07-18 Dsm Nv Werkwijze voor de enzymatische bereiding van optisch aktieve glycidezure esters.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2246351B (en) 1993-12-15
SE9101482D0 (sv) 1991-05-16
JP2000139492A (ja) 2000-05-23
BE1005406A0 (fr) 1993-07-13
IT1249777B (it) 1995-03-18
FR2662178B1 (fr) 1995-05-05
JPH04228095A (ja) 1992-08-18
DE4115697C2 (de) 2000-09-07
DE4115697A1 (de) 1991-11-21
ES2033203A1 (es) 1993-03-01
IT9020348A0 (it) 1990-05-17
JP3223317B2 (ja) 2001-10-29
GB9120710D0 (en) 1991-11-13
GB2247020B (en) 1993-12-15
CH682670A5 (it) 1993-10-29
GB2246351A (en) 1992-01-29
GB9110610D0 (en) 1991-07-03
CA2042535C (en) 1998-06-16
GB2247020A (en) 1992-02-19
NL194616C (nl) 2002-09-03
CA2042535A1 (en) 1991-11-18
NL194616B (nl) 2002-05-01
IT9020348A1 (it) 1991-11-17
FR2662178A1 (fr) 1991-11-22
JP3060187B2 (ja) 2000-07-10
SE509297C2 (sv) 1999-01-11
ES2033203B1 (es) 1993-12-16
SE9101482L (sv) 1991-11-18
NL9100854A (nl) 1991-12-16
US5571704A (en) 1996-11-05
US6346632B1 (en) 2002-02-12
ATA99591A (de) 1995-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68913393T2 (de) Methode zur Trennung von Hydroxy-Cyclopentenonen unter Verwendung einer Lipase und Transacylierungsagenzien.
AT400446B (de) Verfahren zur herstellung von estern der (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)-glycidsäure
EP0321918A2 (de) Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in vinylestern durch Umesterung
DE69021711T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxylactonen.
DE69121778T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Hydroxyestern
AT396252B (de) Enzymatisches verfahren zur enantioselektiven herstellung optisch aktiver cyanhydrine
DE69032341T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen mit mehrfachen chiralen Mittelpunkten
EP0402771B1 (de) Verfahren zur enzymatischen Spaltung von 2-Arylpropionsäurevinylestern
EP1805314B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven öffnung von 3-substituierten oxetan-2-onen unter verwendung der lipasen von candida antarctica oder von burkholderia plantarii
AT398579B (de) Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen
DE69219244T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern
DE69924510T2 (de) Verfahren zur enzymatischen kinetischen trennung von 3-phenylglycidsäure durch umesterung mittels aminoalkoholen
DE69124298T2 (de) 4-Substituierte-2-hydroxybutanoate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DD279689A5 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (-)oxalicyclo(3.3o)-octanolonen
DE4102327C1 (en) (R)-keto:cyanohydrin prepn. - by reacting ketone with prussic acid in organic solvent in presence of (R)-oxy:nitrilase; used in prepn. of alpha-hydroxy-alpha-(m)ethyl carboxylic acid
DE69308652T2 (de) Optisch aktive 2-Alkoxycarbonyl-2-cycloalkene und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate
LU87593A1 (de) Enantioselektive enzymatische synthese von s(-)-und r(+)-estern des 4-hydroxy-cyclopenten-1-ons und seines 2',2'-dimethylpropan-1',3'-diol-ketals
EP0611825B1 (de) Enzymatische Racematspaltung asymmetrischer Alkinole
EP0530671A2 (de) Verfahren zur enzymatischen Herstellung isomerenreiner Isosorbid-2- und 5-monoester sowie deren Überführung in Isosorbid-2- und 5-nitrat
DE10134172A1 (de) Epothilone-Synthesebausteine IV:Unsymmetrisch substituierte Acyloine und Acyloinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE102004038589A1 (de) Verfahren zur enantioselektiven Öffnung von Oxetan-2-onen
DE4243867A1 (de) Isomerenreine - und enantiomerenreine myo - Inositolderivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung auf chemoenzymatischem Wege

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee