CH682670A5 - Processo per la preparazione di esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico mediante transesterificazione enzimatica di miscele enantiomeriche. - Google Patents
Processo per la preparazione di esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico mediante transesterificazione enzimatica di miscele enantiomeriche. Download PDFInfo
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Description
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Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-me-tossifenil)-glicidico e più in particolare riguarda il processo descritto nella rivendicazione 1.
Esteri dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico o dell'acido (2R,3S)-2,3-epossi-3-(4-metossifenil)-pro-pionico sono intermedi utili per la sintesi del composto (+)-(2S,3S)-3-acetilossi-5-[2-(dimetilammino)-etil] -2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5 benzotiazepin-4(5H)-one, un farmaco ad attività vasodilatante delle coronarie noto con il nome di Diltiazem (Merck Index, Xla Ed., n. 3188, pag. 505).
La preparazione del Diltiazem, partendo da esteri dell'acido 3-(4-metossi fenil)-glicidico, può essere eseguita secondo diversi metodi di letteratura.
Esempi sono riportati nel brevetto inglese n. 1.236.467, nei brevetti europei n. 127 882 e n. 158 340 e nella domanda di brevetto inglese n. 2 167 063, tutte a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd.
Per preparare il Diltiazem è necessario eseguire una risoluzione ottica.
Risulta chiaro al tecnico del ramo che è economicamente più conveniente eseguire una risoluzione ad uno stadio più a monte del processo in quanto il valore economico del prodotto su cui si opera la risoluzione è inferiore e di conseguenza l'isomero di scarto ha un costo minore.
E' quindi vantaggioso disporre degli esteri dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico in una forma enatio-mericamente pura in quanto detti composti sono i primi intermedi otticamente attivi della sintesi.
Sono noti diversi metodi per la preparazione degli esteri dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico in forma enantiomericamente pura.
La maggior parte di questi metodi prevedono la risoluzione di una miscela racemica di acido 3-(4-metossifenil)-glicidico con basi otticamente attive e la successiva esterificazione dell'acido otticamente attivo (domanda di brevetto giapponese n. 61/145 160 a nome Nippon Chemiphar Co. Ltd.; C. A. lQ£:32600u).
Tuttavia è nota la difficile applicazione industriale di tali metodi di risoluzione. Infatti, è necessario eseguire la separazione, l'isolamento e la purificazione dei sali diastereoisomeri in condizioni controllate e c'è la necessità di recuperare la base otticamente attiva in genere piuttosto costosa.
Inoltre, nel caso specifico, c'è il problema della elevata instabilità dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico che può causare seri problemi durante le diverse fasi del processo di risoluzione.
Risoluzioni enzimatiche di esteri di varia struttura sono generalmente note (Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 21 617, 1985 e 28, 695, 1989).
Per quanto di nostra conoscenza, tuttavia, non sono mai state descritte transesterificazioni enzimatiche enantioselettive di esteri dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico o di suoi analoghi.
Abbiamo ora trovato e forma oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione degli esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico di formula in cui R è un gruppo alchilico Ci-Cs lineare o ramificato; un gruppo cicloalchilico C5-C6 0 un gruppo 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metilico; che consiste nel sottoporre a transesterificazione enzimatica enan-tioselettiva una miscela di estere metilico od etilico dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico (I, R=CH3, C2H5) e suo enantiomero (2S.3R) (ent-l), impiegando un alcool che è diverso dall'alcool che esterifica il composto I ed ent-l e che è scelto tra un alcool alifatico Ca-Cs lineare 0 ramificato, un alcool cicloalifatico C5-C6, 0 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo, ed impiegando un enzima che è scelto fra lipasi, che transesterifica il composto ent-l 0 un enzima proteolitico che transesterifica il composto I e nella separazione dell'estere transesterificato dal non transesterificato.
Il processo oggetto della presente invenzione permette di preparare intermedi utili per la sintesi di composti ad attività vasodilatante sulle coronarie.
Gli enzimi utili per la reazione di transesterificazione possono essere di natura diversa.
In particolare possono essere usati lipasi di origine animale 0 microbica o enzimi proteolitici quali ad esempio a-chimotripsina.
Tra le lipasi di origine animale utili nel processo della presente invenzione si possono citare la lipasi di fegato suino e di pancreas suino.
Tra le lipasi di origine microbica si possono citare le lipasi da microrganismi Candida. Munor. Pseudomonas e Aspergillus.
Esempi di alcoli adatti sono etanolo, n-propanolo, 2-propanolo, n-butanolo, 2-butanolo, 2-metil-2-pro-panolo, n-pentanolo, 2-pentanolo, 3-pentanolo, n-esanolo, n-eptanolo, 2-eptanolo, n-ottanolo, 2-ottanolo, cicloesanolo, ciclopentanolo e 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo.
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In particolare gli alcoli preferiti sono n-butanolo, 2-butanolo, cicloesanolo, n-ottanolo e 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo.
Le lipasi e gli enzimi proteolitici agiscono su substrati enantiomerica mente opposti.
In particolare, nella miscela enantiomerica del composto I ed ent-l (R=metile, etile) l'enzima pancreatico, a-chimotripsina, transesterifica l'estere con configurazione (2R,3S) desiderata, cioè il composto I, mentre la lipasi transesterifica l'enantiomero (2S,3R), cioè il composto ent-l. La scelta dell'agente transesterificante (alcool) da utilizzare dipende dalla natura di R (metile o etile) nella miscela enantiomerica di partenza.
Infatti, in accordo con il processo oggetto della presente invenzione, solo un enantiomero transesterifica mentre l'altro rimane invariato.
Di conseguenza, al termine della reazione di transesterificazione al fine di separare l'estere transesterificato dal non transesterificato, quando R=metile, si possono usare tutti gli alcoli sopra elencati, mentre quando R=etile si possono usare tutti gli omologhi superiori dell'etanolo.
La reazione di transesterificazione viene condotta mettendo a contatto la miscela enantiomerica del composto I ed ent-l (R=metile, etile) con l'enzima e con l'alcool opportuno.
Alternativamente, ITenzima può essere immobilizzato su adatti supporti secondo tecniche convenzionali.
Esempi di adatti supporti sono resine assorbenti, polimeri acrilici, materiali porosi, agarosio o celite.
Se la reazione di transesterificazione è condotta con l'enzima lipasi è preferibile utilizzare un ulteriore adatto solvente o miscela di solventi quali ad esempio esano, cicloesano, toluene, benzene, metil etil chetane, dietil etere.
Terminata la reazione di transesterificazione si separano i due esteri secondo tecniche note.
Ad esempio, si possono utilizzare cristallizzazione, cromatografia o estrazione con solventi o miscele di solventi adatti.
Esempi di solventi adatti per l'estrazione sono esano o sue miscele con acetato di etile, metanolo e acetonitrile.
Le condizioni operative della reazione di transesterificazione sono quelle normalmente usate durante le reazioni enzimatiche.
Tali condizioni tengono conto dell'intervallo di pH e di temperatura entro cui ciascun enzima opera.
Tali intervalli sono in genere compresi rispettivamente tra 6-11 unità di pH e tra 0°C e 70°C.
Preferibilmente, il processo della presente invenzione viene eseguito a pH compreso tra 6 e 8 e ad una temperatura compresa tra 20 e 60°C.
Gli enzimi ritengono la maggior parte della loro attività alla fine del processo e quindi possono essere riutilizzati per diversi cicli.
Per motivi legati alla facile reperibilità sul mercato a minor costo, si preferisce impiegare nel processo oggetto dell'invenzione lipasi di origine microbica e in particolare, lipasi da Candida Cvlindracea oppure a-chimotripsina.
Il processo oggetto delia presente invenzione permette di preparare i composti di formula I con buona resa ed elevata purezza enantiomerica e di recuperare anche l'enantiomero non desiderato.
E' possibile così eseguire la sua racemizzazione o inversione di configurazione al fine di aumentare la resa globale del processo.
Inoltre, l'enzima impiegato conserva la sua attività enzimatica e di conseguenza può essere riutilizzato per diverse volte.
Il composto I, qualora desiderato, può essere ulteriormente purificato per cristallizzazione.
Per quanto riguarda tale aspetto, abbiamo sorprendentemente trovato che quando i composti di formula I hanno rapporto enantiomerico almeno di 80:20, la loro cristallizzazione fornisce i composti di formula I con una più elevata purezza enantiomerica e questo è indipendente dalla fonte della miscela.
In particolare partendo dai composti di formula I con rapporto enantiomerico di circa 80:20 si ottiene, per semplice cristallizzazione, un rapporto enantiomerico di 95:5.
Adatti solventi per la cristallizzazione sono gli alcoli inferiori quali per esempio metanolo, etanolo, pro-panolo, butanolo.
Costituisce pertanto un altro oggetto delia presente invenzione un processo per incrementare la purezza enantiomerica di esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico aventi un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, che consiste nel cristallizzare tali esteri con un solvente adatto. Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenilì-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e n-butanolo.
Metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (10 g) viene solubilizzato in una miscela costituita da esano (250 mi) e n-butanolo (60 mi).
A questa soluzione viene aggiunta la lipasi da Candida Cvlindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (30 g).
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La sospensione è tenuta a 25°C per 26 ore sotto agitazione magnetica.
Al termine si filtra la lipasi e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Si ottiene un olio (10 g) che all'analisi HPLC (Colonna Chiracell OD, 250 mm, diametro interno 4,6 mm, 10 um, Daicel Chemical Industries Ltd.) mostrava essere costituito da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,94 g) con un rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 72:28 e da butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (3,49 g) con un rapporto enantiomerico (2R,3S): (2S,3R) = 22:78.
La miscela così ottenuta costituita dagli esteri metilico e butilico è separata per cromatografia su gel di silice (eluente esano:acetato di etile = 7:3).
Si ottengono così metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,3 g) con un rapporto ' enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 72:28 e (3,1 g) butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 22:78.
Esempio 2
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenih-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e n-butanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti quantità e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (2 g)
- lipasi da Candida Cvlindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (4,6 g)
- esano (46 mi)
- n-butanolo (9 mi)
- temperatura 27°C
Dopo circa 4,5 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (43%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 89:11 e da butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (57%) con rapporto enantiomerico (2R,3S): (2S,3R) = 21:79.
Esempio 3
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenilì-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e n-butanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti quantità e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (0,2 g)
- lipasi da Candida Cvlindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g)
- esano (0,9 mi)
- n-butanolo (0,9 mi)
- temperatura 32°C
Dopo circa 3,5 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava contenere una miscela di metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (50%) con rapporto enantiomerico (2R,3S): (2S,3R) = 72:28 e butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (50%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 30,6:69,4.
Esempio 4
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenih-glicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e n-butanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 3 ma impiegando cicloe-sano (4,6 mi) invece di esano.
Dopo circa 3 ore, la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (42,3%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 83,3:16,7 e da butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (57%) con un rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 24,7:75,3.
Esempio 5
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenilì-qlicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e cicloesanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le se-
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guenti sostanze e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (0,2)
- lipasi da Candida Cvlindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g)
- esano (4,6 mi)
- cicloesanolo (0,9 mi)
- temperatura 32°C
Dopo circa 4,5 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava avere un titolo 85% ed essere costituita dal metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (48,6%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 87,2:12,8 e dal cicloesil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (51,4%).
Gli esteri metilico e cicloesilico vengono separati mediante colonna cromatografica su gel di silice e metil estere (2R,3S):(2S,3R) = 87:13 viene cristallizzato da etanolo per ottenere il metil estere dell'acido (2S,3R)-3-(4-metossifenil)-glicidico enantiomericamente puro (eccesso enantiomerico maggiore del 99%).
Esempio 6
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenih-glicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e fai 2-butanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 5 ma impiegando (t) 2-butanolo (0,9 mi) invece di cicloesanolo.
Dopo circa 9 ore, la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava avere un titolo del 79% ed essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (62,4%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 77:23 e dal 2-butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (37,6%).
Esempio 7
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenih-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e fa) 2-butanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti sostanze e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (2 g)
- lipasi da Candida Cvlindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (2 g)
- cicloesano (25 mi)
- (±) 2-butanolo (15 mi)
- temperatura 40°C
Dopo circa 12 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava avere un titolo 80% ed essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (70%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 67,6:32,4 e da 2-butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (30%).
Esempio 8
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenilì-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e fai 2-butanolo in colonna
Una colonna cromatografica (diametro interno 2 cm) viene riempita con una miscela costituita da lipasi da Candida Cvlindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (10 g) e celite (12,6 g).
La colonna viene eluita con una soluzione di (±) 2-butanolo in cicloesano (200 mi) (rapporto volumetrico 30:200) sotto leggera pressione di azoto. Una soluzione di metil estere dell'acido trans-3-(4-metos-sifeniO-glicidico racemo (2 g) in miscela di (±) 2-butanolo:cicloesano (rapporto volumetrico 30:200; 230 mi) viene percolata in colonna, sempre sotto leggera pressione di azoto.
L'eluato viene ricaricato per 7 volte in colonna.
Al termine, la miscela così ottenuta viene analizzata mediante HPLC secondo quanto descritto nell'esempio 1.
Titolo 90%
- Metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (70%) con rapporto enantiomerico (2R,3S): (2S,3R) = 69,7:30,3
- 2-butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (30%).
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Esempio 9
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifeni0-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e n-ottanolo
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La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti sostanze e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (1 g)
- lipasi da Candida Cvlindracea (SYGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (3 g)
10 - esano (40 mi)
- metil etil chetone (6 mi)
- n-ottanolo (5 mi)
- temperatura 24°C
Dopo circa 30 minuti la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava essere costituita da metil 15 estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (61,1%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 72:28 e da ottil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (38,9%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 19,8:80,2.
Esempio 10
20 Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-C4-metossifenin-qlicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e 2.2-dimetil-1.3-diossolano-4-metanolo
La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti sostanze e condizioni:
25 - metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (0,2 g)
- lipasi da Candida Cylindracea (0,46 g)
- esano (2 mi)
- etil etere (2 mi)
- 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo (1 mi)
- temperatura 26°C
Dopo circa 13,5 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (76,9%) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 61,5:38,5 e da 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico
35 (23'1%)-Esempio 11
Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-f4-metossifenin-alicidico racemo con lipasi da Candida Cvlindracea e 2.2-dimetil-1.3-diossolano-4-metanolo
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La reazione viene eseguita in maniera simile a quella descritta nell'esempio 1 ma impiegando le seguenti sostanze e condizioni:
- metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (0,2)
- lipasi da Candida Cvlindracea (0,46 g)
45 - cicloesano (4 mi)
- 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo (1,5 mi)
- temperatura 33°C
Dopo circa 9,5 ore la miscela così ottenuta all'analisi HPLC mostrava essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (54,4%) con rapporto enantiomerico (2R,3S): (2S,3R) = 50 72,9:27,1 e da 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (45,6%).
Esempio 12
55 Transesterificazione del metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenin-olicidico racemo con a-chimotripsina e n-butanolo.
Metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (10 g) viene solubilizzato in n-butanolo (200 mi).
60 A questa soluzione viene aggiunto tampone fosfato a pH 7,4 (410 mi) costituito da una soluzione 0,1 M di sodio idrossido e da una soluzione 0,2M di fosfato monopotassico.
Alla soluzione così ottenuta è aggiunta a-chimotripsina (SCLAVO S.p.A. (9,2 g).
La miscela è tenuta a 25°C per 4,5 ore sotto agitazione magnetica.
Vengono separate le fasi e la fase acquosa viene estratta con metilene cloruro (2 x 150 mi). Gli 65 estratti organici riuniti sono evaporati a pressione ridotta.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 670 A5
Si ottiene un olio (10 g) che all'analisi HPLC (Colonna Chiraceil OD, 250 mm, diametro interno 4,6 mm, 10 (im, Daicel Chemical Industries Ltd.), mostrava essere costituita da metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,8 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 30:70 e da butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,44 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 77:23.
La miscela degli esteri butilico e metilico è separata per cromatografia su gel di silice (eluente esa-no:acetato di etile=7:3).
Si ottengono così metil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,7 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 30:70 e butil estere dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,03 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R) = 78:22.
Claims (11)
1. Un processo per la preparazione di esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico, di formula in cui R è un gruppo alchilico Ci-Cs lineare o ramificato; un gruppo cicloalchilico C5-C6 o un gruppo 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metilico; che consiste nel sottoporre a transesterificazione enzimatica enan-tiose lettiva una miscela enantiomerica di estere metilico od etilico dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico (I, R=CH3, C2H5) e suo enantiomero (2S,3R) (ent-l), impiegando un alcool che è diverso dall'alcool che esterifica il composto I ed ent-l e che è scelto tra un alcool alifatico C2-C8 lineare 0 ramificato, un alcool cicloalifatico C5-C6 0 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo ed impiegando un enzima che è scelto fra lipasi, che transesterifica il composto ent-l o un enzima proteolitico che transesterifica il composto I e nella separazione dell'estere transesteri ficato dal non transesterificato.
2. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'alcool utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è scelto tra etanolo, n-propanolo, 2-propanolo, n-butanolo, 2-butanolo, 2-metil-2-propanolo, n-pentanolo, 2-pentanolo, 3-pentanolo, n-esanolo, n-eptanolo, 2-eptanolo, n-ottanolo, 2-otta-nolo, cicloesanolo, ciclopentanolo, 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo.
3. Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui l'alcool utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è scelta tra n-butanolo, 2-butanolo, cicloesanolo, n-ottanolo e 2,2-dimetil-1,3-diossolano-4-metanolo.
4. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è una lipasi di origine animale o microbica.
5. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è una lipasi di origine animale scelta tra lipasi di fegato di suino e di pancreas suino.
6. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è una lipasi di origine microbica scelta tra lipasi da microrganismi Candida. Mu-cor. Pseudomonas e Aspergillus.
7. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui l'enzima utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è una lipasi di origine microbica scelta tra lipasi da Candida.
8. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato per la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva è a-chimotripsina.
9. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la transesterificazione enzimatica enantìoselettiva viene eseguita in presenza di un solvente 0 di una miscela di solventi scelti tra esano, cicloesano, toluene, benzene, metil-etil-chetone, etil etere.
10. Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende, come ulteriore stadio, la cristallizzazione degli esteri dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico aventi rapporto enantiomerico almeno di 80:20 con un adatto solvente.
11. Un processo secondo la rivendicazione 10 in cui il solvente di cristallizzazione è scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, butanolo.
(I)
7
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