PL194251B1 - Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego - Google Patents
Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowegoInfo
- Publication number
- PL194251B1 PL194251B1 PL98339054A PL33905498A PL194251B1 PL 194251 B1 PL194251 B1 PL 194251B1 PL 98339054 A PL98339054 A PL 98339054A PL 33905498 A PL33905498 A PL 33905498A PL 194251 B1 PL194251 B1 PL 194251B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- iii
- acid
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 239000002699 waste material Substances 0.000 title description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 13
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 isobutyryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRWWWPMLATUJOI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-5h-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC(C)=O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 YRWWWPMLATUJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCIXXXLOAAWPU-IHWYPQMZSA-N [(z)-prop-1-enyl]phosphonic acid Chemical compound C\C=C/P(O)(O)=O XWCIXXXLOAAWPU-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LHBHZALHFIQJGJ-LSDHHAIUSA-N (2r,3r)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- LGFTULJJDDFVFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5h-1,5-benzothiazepine-3,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LGFTULJJDDFVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KHQWPNQLSKDWAR-LSDHHAIUSA-N (2r,3r)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]([C@H](O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1N KHQWPNQLSKDWAR-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksy- fenylo)propionowego o wzorze: w którym R 1 oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe C 1-C 3-alkilowa lub atom wodoru: w mieszanine enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), znamienny tym, ze przeprowadza sie nastepujace etapy: (a) cyklizacji zwiazku III-(2R,3R) do odpowiadajacego zwiazku o wzorze: (b) konwersji zwiazku IV-(2R,3R) do zwiazku o wzorze………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu recyklizacji produktu odpadowego z syntezy diltiazemu, a w szczególności sposobu wytwarzania z kwasu (2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego lub jego pochodnych jako związków wyjściowych, estrów kwasu treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego, półproduktów użytecznych w syntezie diltiazemu.
Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoksy-5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (The Merck Index, wyd. XII, nr 3247, strona 541) jest znanym lekiem wykazującym czynność antagonisty wapnia, opisanym w patencie GB 1236467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd).
W literaturze opisano szereg sposobów wytwarzania diltiazemu, w tym takie jak na przykład sposób znany z powyższego opisu patentowego GB 1236467, sposób opisany w europejskim opisie zgłoszeniowym EP 0 059 335 i w japońskim opisie patentowym nr 71/8982, wszystkie na rzecz Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
W większości z tych sposobów wykorzystuje się poniższy schemat reakcji.
R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a gwiazdki oznaczają stereogenne atomy węgla.
PL 194 251 B1
W sposobach tych wykorzystuje się jako półprodukt związek o wzorze III-treo w formie racemicznej. Jednakże diltiazem posiada centra stereospecyficzne o konfiguracji S i zatem zgodnie z powyższym schematem - konieczny jest etap separacji enancjomeru (2S,3S) od enancjomeru (2R,3R).
Separację dwóch enancjomerów można przeprowadzić na półprodukcie (III) w formie estru (R=alkil) jak również w formie kwasu (R=H).
Na przykład separację enancjomerów (2S,3S) i (2R,3R) na poziomie estru III można przeprowadzić stosując jako środek rozdzielający optycznie czynny kwas (patent USA nr 5144025 - Zambon Group SpA) lub przez rozdział samorzutny (opis patentowy USA nr 5097059 - Zambon Group SpA).
W przypadku separacji na poziomie kwasu III w literaturze opisano sposoby polegające między innymi na rozdziale za pomocą czynnych optycznie zasad, takich jak a-fenyloetyloamina (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0098892 - Tanabe Seiyaku Co., Ltd) lub L-lizyny (opis patentowy GB 2130578 - Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.p.A.) lub acylowanie w obecności lipazy (europejskie zgłoszenie patentowe 0617130 - Orion Yhtyma Oy Fermion).
Jest oczywiste, że wadą sposobów polegających na rozdziale jest uzyskiwanie żądanego izomeru (2S,3S) z maksymalną wydajnością teoretyczną 50% w przeliczeniu na racemat i otrzymywanie jednocześnie odpowiadającego izomeru (2R,3R).
Izomery o konfiguracji (2R,3R), nieprzydatne w syntezie diltiazemu, są zatem w syntezie przemysłowej produktem odpadowym.
W konsekwencji, sposób recyklizacji wymienionych związków w celu odzyskania ich do syntezy diltiazemu powinien być użyteczny.
O ile nam wiadomo, jedynym opisanym w literaturze sposobem recyklizacji półproduktu o konfiguracji (2R,3R) jest sposób opisany w opisie patentowym USA nr 5102999 (Zambon Group S.p.A.), polegający na racemizacji półproduktu IV-cis (2R,3R).
Obecnie znaleziono sposób konwersji półproduktów III-(2R,3R) w mieszaninę enancjomerów III(2R,3R) i III-(2S,3S), który umożliwia ponowne wykorzystanie enancjomerów półproduktu III o konfiguracji (2R,3R) do syntezy diltiazemu.
Zatem przedmiotem wynalazku jest sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)-propionowego o wzorze:
1 w którym R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C3-alkilową lub atom wodoru: w mieszaninę enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), polegający na tym, że przeprowadza się następujące etapy:
(a) cyklizacji związku III-(2R,3R) do odpowiadającego związku o wzorze:
PL 194 251 B1 (b) konwersji związku o wzorze IV-(2R,3R) do związku o wzorze
O och3
OR2 2 w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę C2-C4-acylową;
(c) redukcji związku o wzorze V do związku o wzorze:
NH
O ,OCH3
IV-cis (d) reakcji otwarcia pierścienia przez działanie na związek o wzorze IV-cis mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodnym.
W celu separacji enancjomeru (2S,3S) użytecznego w syntezie diltiazemu mieszaninę dwóch enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S) otrzymaną sposobem według wynalazku można rozdzielić znanymi dotychczas sposobami.
W niniejszym opisie, jeśli nie wskazano inaczej, termin mieszanina enancjomerów oznacza zasadniczo racemiczną mieszaninę (stosunek 2R,3R:2S,3S około 1:1) lub mieszaninę, w której przeważa enancjomer 2S,3S.
Analogicznie, jeśli konfiguracja absolutna związków o wzorze III lub IV nie jest wskazana, to oznacza, że wymienione związki są zasadniczo racemiczną mieszaniną (stosunek 2R,3R:2S,3S około 1:1) lub mieszaniną, w której przeważa enancjomer 2S,3S.
Termin liniowa lub rozgałęziona grupa C1-C3-alkilowa oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, a termin grupa C2-C4-acylowa oznacza grupę acetylową, propionylową, butyrylową, izobutyrylową.
Półprodukty o wzorze III-(2R,3R), stosowane jako substraty w sposobie według wynalazku, są związkami znanymi i otrzymuje się je jako produkty odpadowe w procesach separacji optycznej w syntezie diltiazemu.
1
Generalnie związki o wzorze III są w formie kwasu (R1=H) lub w formie estru metylowego (R1=CH3) albo etylowego (R1=CH2-CH3).
Korzystnie w sposobie według wynalazku związkami o wzorze III są estry metylowe.
Cyklizację związku III-(2R,3R) z wytworzeniem związku o wzorze IV-(2R,3R) można prowadzić znanymi sposobami cyklizacji odpowiadającego enancjomeru (2S,3S). Na przykład, cyklizację estrów o wzorze III-(2R,3R) można prowadzić działając kwasami fosfonowymi (opis patentowy USA nr 5223612 - Zambon Group S.p.A.) lub przez działanie kwasami sulfonowymi (europejskie zgłoszenie patentowe 0447135 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Podobnie, cyklizację kwasu o wzorze III-(2R,3R) można prowadzić przez działanie kwasami sulfonowymi (europejskie zgłoszenie patentowe 0395323 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) lub zasadami (europejskie zgłoszenie patentowe 0450705 Stamicarbon B.V.).
Reakcję cyklizacji korzystnie prowadzi się wychodząc z estru metylowego o wzorze III-(2R,3R) i działając kwasem cis-propenylofosfonowym.
PL 194 251 B1
Następującą potem reakcję konwersji do pochodnej V można także prowadzić znanymi sposobami, na przykład sposobami opisane w J. Org. Chem., 1996, 8586-8590 lub w już cytowanym opisie patentowym USA nr 5102999.
Korzystnie w sposobie według wynalazku wytwarza się pochodną acetylową o wzorze V 2 (R2=COCH3), następnie hydrolizuje ją, otrzymując związek Va, który znajduje się w równowadze tautomerycznej ze swoim tautomerem (Vb), zgodnie z poniższym równaniem.
Poprzez późniejszą reakcję redukcji otrzymuje się związek IV-cis.
Reakcje hydrolizy i redukcji można ewentualnie prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym, to jest w jednakowym środowisku reakcji, bez wyodrębniania związku Va (lub Vb).
Wytwarzanie pochodnej acetylowej V, korzystnie prowadzi się działając bezwodnikiem octowym w dimetylosulfotlenku, w obecności katalitycznych ilości pirydyny. Ewentualną hydrolizę można następnie prowadzić działając zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub mesylan sodu.
Redukcję związku o wzorze V można prowadzić znanymi sposobami, na przykład działając wodorkami zgodnie z tym co podano w już cytowanym opisie patentowym USA nr 5102999.
Uzyskany związek IV-cis można następnie przekształcić w odpowiadający związek o wzorze lll-treo, działając mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku wodnym lub alkoholowym.
Ilość kwasu lub zasady jest co najmniej równomolowa, korzystnie nadmiarowa, w stosunku do związku IV-cis.
Generalnie reakcję prowadzi się stosując nadmiar kwasu lub zasady równy 10-30% w molach w stosunku do związku IV.
Mocne kwasy stosowane w sposobie według wynalazku są to kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, lub kwasy organiczne takie jak kwasy sulfonowe, korzystnie kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i kamforosulfonowy.
Jako mocną zasadę korzystnie stosuje się wodorotlenek sodu.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się kwas metanosulfonowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak na przykład metanol lub etanol, korzystnie w metanolu, lub w wodzie, ewentualnie z dodatkiem odpowiedniego ko-rozpuszczalnika, takiego jak dimetylosulfotlenek.
Zależnie od alkoholu stosowanego jako rozpuszczalnik otrzymuje się odpowiadający ester o wzorze III-treo, który może być ponownie użyty w syntezie diltiazemu zgodnie z drogą syntezy zilustrowaną na schemacie 1.
1
Jeśli stosuje się rozpuszczalnik wodny, otrzymuje się kwas o wzorze III-treo (R1=H), który stosuje się zgodnie z drogą syntezy zilustrowaną także na schemacie 1.
Reakcja otwarcia związku o wzorze IV-cis stanowi najbardziej charakterystyczną cechę sposobu według wynalazku.
O ile nam wiadomo, reakcja ta nie została dotychczas opisana w literaturze.
Natomiast reakcje cyklizacji związku III-treo do związku IV-cis przy użyciu kwasów lub zasad są szeroko opisane w literaturze.
Ponadto, jest ewidentne, że możliwość racemizacji produktów odpadowych o konfiguracji (2R,3R) w procesie wytwarzania diltiazemu na poziomie jednego z najwcześniejszych półproduktów syntetycznych stanowi znaczącą zaletę z praktycznego i ekonomicznego punktu widzenia.
PL 194 251 B1
Szczególnie korzystna realizacja sposobu według wynalazku jest następująca.
Ester metylowy o wzorze III-(2R,3R), otrzymany przez rozdział odpowiadającej mieszaniny racemicznej, cyklizuje się kwasem cis-propenylofosfonowym i następnie utlenia przez działanie układem bezwodnik octowy/dimetylosulfotlenek/-pirydyna, otrzymując pochodną acetylową o wzorze V. Po hydrolizie zasadowej i redukcji borowodorkiem sodu otrzymuje się racemiczny związek IV-cis, na który działa się nadmiarem kwasu metanosulfonowego w metanolu aż do wytworzenia racemicznego estru metylowego III-treo.
Rozdział racemicznego estru metylowego III-treo pozwala otrzymać związek III-(2S,3S), który stosuje się w syntezie diltiazemu, i enancjomer III-(2R,3R), który można poddać dalszej recyklizacji zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku podano poniższe przykłady.
P r zyk ł a d 1
Mieszaninę (2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionianu metylu (5 g, 15 mmoli) i kwasu cis-propenylofosfonowego (0,183 g, 1,5 mmoli) w ksylenie (35 ml) ogrzewano do wrzenia mieszając przez 5,5 godziny.
Po oddestylowaniu mieszaniny ksylen/metanol (około 3%) mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C.
Uzyskany osad odsączono pod próżnią, przemyto ksylenem (2x5 ml) i następnie wysuszono w suszarce w 65°C, otrzymując (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (42 g, wydajność 89,6%).
P r zyk ł a d 2
Do roztworu (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (500 g, 1,66 moli) w dimetylosulfotlenku (1100 g, 14,1 moli) i bezwodniku octowym (425 g, 4,17 moli) dodano katalityczną ilość pirydyny (19,7 g, 0,25 moli). Roztwór trzymano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, dodano powoli wodę (1000 ml) i mieszano przez 30 minut.
Krystaliczny osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono, otrzymując 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (481,6 g, wydajność 84,7%).
Przykład 3
Zawiesinę 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (17,1 g, 0,05 mmoli) w metanolu (51 ml) oziębiono w lodzie i dodano roztwór NaOH (5 g, 0,125 mmoli) w wodzie (63 ml).
Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
Po zobojętnieniu 2N HCl (50 ml) i ekstrakcji octanem etylu fazę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując lepki olej.
Olej traktowano eterem etylowym, otrzymując 2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-3,4 -(2H,5H)-dion (12,98 g, wydajność 86,7%) w postaci krystalicznego osadu.
P r zyk ł a d 4
Do mieszanego roztworu 2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-3,4(2H,5H)-dionu (4,25 g, 14,2 mmoli) w metanolu (65 ml) w 15°C dodano borowodorek sodu (0,567 g, 15 mmoli).
Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu buforowego (100 ml) o pH 7 i usunięto metanol przez destylację pod próżnią.
Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x30 ml).
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (4,15 g, wydajność 97%) w postaci mieszaniny racemicznej.
P r zyk ł a d 5
W kolbie o pojemności 500 ml, wyposażonej w termometr i chłodnicę, cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (50 g, 165,9 mmoli) zawieszono w metanolu (200 ml) i dodano kwas metanosulfonowy (19,2 g, 200 mmoli).
Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia i śledzono postęp reakcji za pomocą TLC (eluent octan etylu:heksan 6:4). Po ogrzewaniu przez 7 godzin zawartość substratu wynosiła 1%.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano przez wkraplacz 8% roztwór wodorowęglanu sodu (208 g, pH końcowe=7,0).
Uzyskany osad odsączono i przemyto trzy razy wodą (3x50 ml). Uzyskany osad wysuszono następnie w 50°C pod próżnią do stałej masy, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (54 g, wydajność molowa 94,2; miano HPLC 96,5%).
PL 194 251 B1
P r zyk ł a d 6
Do zawiesiny 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (1 g, 2,9 mmoli) w metanolu (5 ml) dodano 30% metanolan sodu w metanolu (0,1 ml, 0,5 mmoli) i po 15 minutach borowodorek sodu (54 mg, 1,42 mmoli).
Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym dodano kwas metanosulfonowy (0,6 ml, 9,3 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 8% wodorowęglan sodu (9 ml).
Po dodaniu toluenu uzyskany osad odsączono, przemyto wodą (3x1 ml) i wysuszono w 50°C pod próżnią, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (0,92 g, wydajność molowa 90%, miano HPLC 95%).
P r zyk ł a d 7
Do zawiesiny 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (5 g, 14,7 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano 30% metanolan sodu w metanolu (0,5 ml, 2,5 mmoli) i po 15 minutach borowodorek sodu (0,28 g, 7,35 mmoli).
Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym dodano 6,5M roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (2,7 ml, 17,6 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 8% wodorowęglan sodu (16 ml).
Uzyskany osad odsączono, przemyto wodą (3x5 ml) i wysuszono w 50°C pod próżnią, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (5 g, wydajność molowa 85%, miano HPLC 75%).
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego o wzorze:1 w którym R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C3-alkilową lub atom wodoru: w mieszaninę enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:(a) cyklizacji związku III-(2R,3R) do odpowiadającego związku o wzorze:(b) konwersji związku IV-(2R,3R) do związku o wzorzePL 194 251 B1O och3OR2 2 w którym R2 oznacza, atom wodoru lub grupę C2-C4-acylową;(c) redukcji związku V do związku o wzorze:NK ,OCH3IV-cis (d) reakcji otwarcia pierścienia przez działanie na związek IV-cis mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodnym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się konwersję estru metylowego kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego.2
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze V, w którym R2 oznacza grupę acetylową.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się za pomocą mocnego kwasu.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub kamforosulfonowy.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się kwas metanosulfonowy.
- 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik alkoholowy.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się metanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI002374A IT1295376B1 (it) | 1997-10-22 | 1997-10-22 | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
| PCT/EP1998/006467 WO1999020603A1 (en) | 1997-10-22 | 1998-10-12 | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339054A1 PL339054A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL194251B1 true PL194251B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=11378079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98339054A PL194251B1 (pl) | 1997-10-22 | 1998-10-12 | Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114523A (pl) |
| EP (1) | EP1025080B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001520219A (pl) |
| KR (1) | KR20010031267A (pl) |
| CN (1) | CN1121383C (pl) |
| AT (1) | ATE230724T1 (pl) |
| AU (1) | AU743612B2 (pl) |
| CA (1) | CA2304371A1 (pl) |
| DE (1) | DE69810653T2 (pl) |
| ES (1) | ES2189263T3 (pl) |
| HU (1) | HU225099B1 (pl) |
| IL (1) | IL134534A0 (pl) |
| IT (1) | IT1295376B1 (pl) |
| PL (1) | PL194251B1 (pl) |
| SK (1) | SK284417B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999020603A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA989559B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1512677A4 (en) * | 2002-06-11 | 2007-06-20 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE $ G (B) -AMINOALCOOL |
| CN103755663B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 武汉工程大学 | 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 |
| CN110284181A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-09-27 | 山东新华制药股份有限公司 | 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法 |
| CN112279820B (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-02 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓酮的制备方法 |
| CN118684635A (zh) * | 2024-08-22 | 2024-09-24 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种地尔硫卓手性中间体的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| EP0059335B1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-05-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| IT1232306B (it) * | 1989-07-27 | 1992-01-28 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
| IT1237526B (it) * | 1989-12-06 | 1993-06-08 | Zambon Spa | Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
| FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
| JPH07108982A (ja) * | 1993-10-13 | 1995-04-25 | Nippon Shokubai Co Ltd | 浮き桟橋 |
-
1997
- 1997-10-22 IT IT97MI002374A patent/IT1295376B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-12 EP EP98954403A patent/EP1025080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-12 CA CA002304371A patent/CA2304371A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-12 JP JP2000516945A patent/JP2001520219A/ja active Pending
- 1998-10-12 AT AT98954403T patent/ATE230724T1/de active
- 1998-10-12 IL IL13453498A patent/IL134534A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 ES ES98954403T patent/ES2189263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-12 KR KR1020007004254A patent/KR20010031267A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-12 WO PCT/EP1998/006467 patent/WO1999020603A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-12 CN CN98809527A patent/CN1121383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-12 HU HU0100997A patent/HU225099B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 SK SK560-2000A patent/SK284417B6/sk unknown
- 1998-10-12 DE DE69810653T patent/DE69810653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-12 PL PL98339054A patent/PL194251B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-12 AU AU11531/99A patent/AU743612B2/en not_active Ceased
- 1998-10-20 ZA ZA989559A patent/ZA989559B/xx unknown
- 1998-10-21 US US09/176,189 patent/US6114523A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE230724T1 (de) | 2003-01-15 |
| ZA989559B (en) | 1999-04-22 |
| SK284417B6 (sk) | 2005-03-04 |
| WO1999020603A1 (en) | 1999-04-29 |
| KR20010031267A (ko) | 2001-04-16 |
| HU225099B1 (en) | 2006-06-28 |
| JP2001520219A (ja) | 2001-10-30 |
| HUP0100997A3 (en) | 2002-11-28 |
| CA2304371A1 (en) | 1999-04-29 |
| PL339054A1 (en) | 2000-12-04 |
| EP1025080B1 (en) | 2003-01-08 |
| AU743612B2 (en) | 2002-01-31 |
| DE69810653T2 (de) | 2003-11-13 |
| US6114523A (en) | 2000-09-05 |
| AU1153199A (en) | 1999-05-10 |
| IL134534A0 (en) | 2001-04-30 |
| SK5602000A3 (en) | 2000-09-12 |
| DE69810653D1 (de) | 2003-02-13 |
| CN1271340A (zh) | 2000-10-25 |
| CN1121383C (zh) | 2003-09-17 |
| ES2189263T3 (es) | 2003-07-01 |
| ITMI972374A1 (it) | 1999-04-22 |
| IT1295376B1 (it) | 1999-05-12 |
| HUP0100997A2 (hu) | 2001-08-28 |
| EP1025080A1 (en) | 2000-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1231097A (en) | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| EP0466569B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé N-phénylacétique de tétrahydro-thiéno (3,2-c) pyridine et son intermédiaire de syntèse | |
| CA1222246A (fr) | Procede pour la preparation de la 4,5-dihydro imidazo ¬4,5,1-j-k|¬1| benzazepin-2,7-(1h,6h)-dione et le produit ainsi obtenu | |
| US4416819A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazephine derivatives | |
| CZ285489B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu | |
| NZ530013A (en) | Process for the preparation of mycophenolate mofetil | |
| PL194251B1 (pl) | Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego | |
| US5102999A (en) | Process for the preparation of an intermediate of diltiazem | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CS268828B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation | |
| EP0053949B1 (fr) | Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2 | |
| US5663332A (en) | Method for the preparation of 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxy-phenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| CZ20001497A3 (cs) | Způsob recyklace odpadního produktu | |
| MXPA00003820A (en) | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis | |
| JP5635905B2 (ja) | ミルタザピンの調製方法 | |
| US4885364A (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| US5128468A (en) | Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| FI93009C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4965356A (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| FR2633622A1 (fr) | Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US4608442A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-cyclopentenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121012 |