CZ20001497A3

CZ20001497A3 - Způsob recyklace odpadního produktu

Info

Publication number: CZ20001497A3
Application number: CZ20001497A
Authority: CZ
Inventors: Pietro Allegrini; Gaetano Marchioro; Giuseppe Barreca; Marco Villa; Laura Russo
Original assignee: Zambon Group S. P. A.
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1998-10-12
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Způsob konverze derivátů kyseliny threo-(2R, 3R)-2-hydroxy3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionové obecného vzorce III, v němž R1 je Ci_3alkyl nebo atom vodíku na směs enantiomerů zahrnuje cyklizaci výchozí sloučeniny III-(2R, 3R), konverzi, redukci a reakci k otevření kruhu působením silné kyseliny nebo báze v alkoholovém nebo vodném rozpouštědle. Získaná směs obou enantiomerů III- * (2R, 3R) a III-(2S, 3S) může být rozložena najednotlivé enantiomery podle postupů již dříve popsaných pro Λ oddělování enantiomerů (2S, 3S) hodícího se pro syntézu diltiazemu. Meziprodukty používané jako výchozí látky jsou známé sloučeniny a získávají se jako odpadní produkty v postupech optického oddělování pro syntézu diltiazemu.

Description

Způsob recyklace odpadního produktu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu recyklace odpadního produktu syntézy diltiazemu a konkrétněji se pak týká způsobu výroby esterů threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny, meziproduktů vhodných pro syntézu diltiazemu za použití kyseliny (2R, 3R)-2-hydroxy-3- (2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl) propionové nebo jejích derivátů jako výchozí sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Diltiazem, podle Merckova rejstříku, XII. vydání, č. 3247 na straně 541 (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin4(5H)-on, je známým léčivem s aktivitou kalciového antagonisty, popsaným v patentu UK 1236467 (Tanabe Seiyaku G-o. Ltd) .

literatuře jsou popsány různé metody výroby diltiazemu, jako jsou zmiňovaném patentu UK přihlášce 0 059 335 a například ty, uvedené ve výše 1236467, v evropské patentové v japonském patentu č. 71/8982, všechny ve jménu Tanabe Seiyaku Co. Ltd.

Většina těchto metod v podstatě odpovídá následujícímu schématu syntézy:

• ·

Ρ-

DILTIAZEM kde R je vodíkový atom nebo nižší alkyl a hvězdičky označují stereogenní uhlíkové atomy.

Tyto metody používají jako meziprodukt sloučeninu o vzorci IlI-threo v racemické formě. Ovšem diltizem vykazuje sterická centra v S konfiguraci a podle výše uvedeného scématu je přítomnost kroku k oddělení enantiomeru (2S,3S) od enantiomeru (2R,3R) nezbytná.

Oddělení obou enantiomeru může být provedeno u meziproduktu (III), a to ve formě esteru (R=alkyl) , stejně jako ve formě kyseliny (R=H).

Oddělení enantiomerů (2S,3S) a (2R,3R) na úrovni esteru III může být například prováděno za použití opticky aktivní kyseliny jako činidla oddělujícího enantiomery (patent US 5 144 025 - Zambon Group S.p.A.), nebo spontáním rozdělením enantiomerů (patent US 5 097 059 - Zambon Group S.p.A.).

V případě oddělování na úrovni kyseliny III se metody popsané v literatuře týkají, kromě jiného, rozdělování enantiomerů opticky aktivními bázemi jako a-fenylethylaminem, (evropská patentová přihláška 0 098 892

Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) nebo L-lysinem (patentová přihláška UK 2130578 - Institute Luso Farmaco ďltalia S.p.A.), nebo acylace v přítomnosti lipázy (evropská patentová přihláška 0 617 130 - Orion - Yhtyma Oy Fermion).

Je zřejmé, že metody rozdělování enantiomerů mají tu nevýhodu, že poskytují požadovaný izomer. (2S,3S) s maximálním teoretickým 50% výtěžkem v racemátu a že současně poskytují rovněž odpovídající isomer (2R,3R).

Isomery v konfiguraci (2R,3R), nevhodné pro syntézu diltiazemu, jsou potom v průmyslové syntéze odpadem.

V důsledku toho by byl postup k recyklování uvedených sloučenin za účelem jejich opětného získání pro syntézu diltiazemu velmi užitečný.

Pokud je autorům tohoto vynálezu známo, jedinou metodou popsanou v literatuře k recyklování meziproduktu v konfiguraci (2R,3R) je způsob, nárokovaný v patentu US 5 102 999 (Zambon Group S.p.A.)který slouží k racemizaci meziproduktu IV-cis (2R,3R).

• ·

Autoři předkládaného vynálezu nyní nalezli způsob konverse meziproduktů III-(2R,3R) na směs enantiomerů III-(2R, 3R) a 111-.(2S, 3S) , který umožňuje opětovné použití enantiomerů meziproduktů o vzorci III v konfiguraci (2R,3R) ;k syntéze diltiazemu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob konverse derivátů kyseliny threo-(2R,3R)-2-hydroxy-3- (2-aminofenylthio)-3- (4-methoxyfenyl) propionové o vzorci

III-(2R.3R) kde R¹ je rovný či větvený C₁-C₃na směs enantiomerů III-(2R,3R) vyznačující se tím, že zahrnuje alkyl nebo atom vodíku; a III-(2S,3S), následující kroky:

(a) cyklizace sloučeniny III-(2R,3R) k poskytnutí odpovídající sloučeniny o vzorci

IV-(2R-3R)

kde R² je vodíkový atom nebo C₂-C₄ acylová (c) redukce k poskytnutí sloučeniny skupina, o vzorci

o

OCH·.

IV-čA

• · (d) reakce k otevření kruhu působením silné kyseliny nebo silné báze v alkoholovém či ve vodném rozpouštědle.

Směs obou enantiomerů III-(2R,3R) a III-(2S,3S), získaná způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu, může být rozložena na jednotlivé enantiomery podle postupů již dříve popsaných pro oddělování enantiomeru (2S,3S), hodícího se pro syntézu diltiazemu.

V této souvislosti, pokud nebude upřesněno jinak, znamená výraz směs enantiomerů v podstatě racemickou směs (poměr 2R,3R:2S,3S je přibližně 1:1), nebo směs, v níž převažuje enantiomer 2S,3S.

Analogicky, pokud není uvedena absolutní konfigurace sloučenin o vzorci III nebo IV, znamená to, že uvedené sloučeniny jsou . v podstatě racemickou směsí (o poměru 2R,3R:2S,3S přibližně 1:1), anebo směsí, v níž převažuje enantiomer 2S,3S.

Výraz rovný či větvený alkyl znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl a výraz ^c?~(/ acylová skupina označuje acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl.

Meziprodukty o vzorci III-(2R,3R), používané jako výchozí produkty ve způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a získávají se jako odpadní produkty v postupech optického oddělování pro syntézu diltiazemu.

·· 9 4» ···· ·· ·· ··· · ·' · · ♦ · · • · · · · · · · ♦ · »' • · ···· · · ·· · · ·· · «·· · · · · · · · ·· · ·· · ·· ··

- 7 Obecně jsou sloučeniny o vzorci III ve formě kyseliny (R¹⁼H) , nebo ve formě methylesteru (R¹⁼CH3) či ethylesteru (R¹⁼CH2-CH₅) .

Ve způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, jsou sloučeniny o vzorci III s výhodou methylestery.

Cyklizace sloučeniny III-(2R,3R) k poskytnuti sloučeniny o vzorci IV-(2R,3R) může být prováděna známými postupy pro cyklizací odpovídajícího enantiomerů (2S,3S). Například cyklizace esterů o vzorci III-(2R,3R) může být prováděna působením fosfonových kyselin (patent US 5 223 612 - Zambon 'Group S.p.A.) nebo působením sulfonových kyselin (evropská patentová přihláška 0 447 135 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Podobně může být cyklizace kyseliny o vzorci III-(2R,3R) . prováděna ' působením sulfonových kyselin (evropská patentová přihláška 0 395 323 - Tanabe Seiyaku Có. Ltd.) nebo baží (evropská patentová přihláška 0. 450 705 Stamicarbon B.V.).

Ve způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu, se cyklizační reakce s výhodou provádí za použití methylesteru o vzorci III-(2R,3R) jako výchozí sloučeniny působením cis-propenylfosfonové kyseliny.

Následující konversní reakce na derivát V může být prováděna rovněž známými metodami. Použity mohou být například metody popsané v J. Org. Chem. 1996, 8586-8590, anebo metody popsané v.už zmiňovaném patentu US 5 102 999.

Ve způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, se s výhodou připravuje acetylový derivát o vzorci V (R²=COCH₃) a poté se hydrolysuje k poskytnutí sloučeniny Va, která bude v rovnováze se svým tautomerem (Vb) , jak je uvedeno níže.

Následující redukční reakce umožňuje získat sloučeninu

IV- ci s.

Reakce hydrolýzy a redukce mohou být volitelně prováděny v . jedné nádobě, tedy v jednotném reakčním prostředí, bez isolování sloučeniny Va (nebo Vb) .

Příprava acetylovéhoo derivátu V se s výhodou provádí působením acetanhydridu v dimethylsulfoxidu, za přítomnosti katalytického množství pyridinu. Volitelně prováděná hydrolýza pak může být uskutečněna působením bází, jako je hydroxid sodný nebo mesylát sodný.

Redukce sloučeniny o vzorci V může být prováděna známými postupy, například působením hydroxydů podle postupu v již zmiňovaném patentu US 5 102 999.

• · »· ····

Výsledná sloučenina IV-cis pak může být převedena na odpovídající sloučeninu o vzorci 111-threo působením silné kyseliny nebo silné báze v alkoholovém nebo -vodném rozpouštědle.

Množství kyseliny nebo báze je alespoň ekvimolární, s výhodou pak v nadbytku vzhledem ke sloučenině IV-cis.

Obecně se reakce provádí za použití nadbytku kyseliny čí báze, rovnajícího se 10 až 30 % molárního množství vzhledem ke sloučenině IV.

Silnými kyseliami, používanými ve způsobu podle vynálezu, jsou anorganické- kyseliny jako chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná kyselina, nebo organické kyseliny jako sulfonové kyseliny, s výhodou methansulfonová, p-toluensulfonová a kafrosulfonová kyselina.

Jako silná báze se svýhodou používá hydroxid sodný.

Ve způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, se s výhodou používá methansulfonová kyselina.

Reakce se provádí v alkoholovém rozpouštědle jako například v methanolu či ethanolu, s výhodou pak v methanolu, nebo ve vodě volitelně ve směsi . ,s vhodným pomocným rozpouštědlem jako je dimethylsulfoxid.

Podle alkoholu, použitého jako rozpouštědlo, se získá odpovídající ester o vzorci 111-threo, který může být poté ·· · • v ···· ·· ·· .

• · · · * · · · f « · · · eě · ♦ · · · • · ···· · · · · ·· · · · ·· · ··· · · ♦ · ·· · ·· ♦ 99 99 opět použit při přípravě diltiazemu podle syntetického postupu, znázorněného na předchozím schématu 1.

Pokud se použije vodné, rozpouštědlo, kyselina (R¹⁼H) o vzorci III-threo. se získá a použije rovněž podle syntetického postupu, znázorněného na předchozím schématu 1.

Reakce otevření cyklické struktury sloučeniny o vzorci IV-cis představuje - nej charakterističtější rys způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu.

Pokud je autorům vynálezu známo, nebyla ve skutečnosti tato reakce nikdy popsána v literatuře. Naopak cyklizace sloučeniny ΙΊΙ-threo k poskytnutí sloučeniny, IV-cis za použití kyselin či bází byly v literatuře široce popsány.

Nadto je . zřejmé, že možnost racemizace odpadních produktů v konfiguraci (2R,3R), vzniklých v procesu výroby diltiazemu na úrovni jednoho z nej snazších syntetických meziproduktů, představuje důležitou výhodu z praktického i ekonomického hlediska.

Zvláště upřednostňované ztělesnění způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu, je následující.

Methylester o vzorci III-(2R,3R) , získaný rozpuštěním odpovídající racemické směsi, cyklizuje s kyselinou cis-propenylfosfonovou a následně je oxidován působením soustavy acetanhydrid/dimethylsulfoxid/pyridin za vzniku acetylového derivátu o vzorci V. Po bazické hydrolýze a redukcí borohydridem sodným se získá racemická sloučenina tttt tttttttt • tt • · · · · * * • · · tttt · tttt tttt tt • · tt • · · tttt ·

IV-cis, na niž se působí nadbytkem kyseliny rn.ethansu.lfonové v methanolu až k získání racemického methylesteru III-threo.

Oddělení enantiomerů racemického methylesteru III-threo umožňuje získání sloučeniny III-(2S,3S), která se použije pro syntézu diltiazemu, a enantiomerů III-(2R,3R), který může podstoupit další fázi recyklace podle .způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu.

Pro lepší dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs methyl-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3(4-methoxyfenyl)propionátu (5 g; 15 mmol) a kyseliny cis-propenylfosfonové (0,183 g; 1,5 mmol) v xylenu (35 ml) byla 5,5 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem (při refluxu) a za míchání.

Po oddestilování směsi xylen/methanol (asi 3 %) byla, reakční směs ochlazena na 15°C.

Výsledná sraženina byla zfiltrována ve vakuu, promyta xylenem (2x5 ml) a poté vysušena v peci při 65°C k získání (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)onu (42 g; 89,6% výtěžek).

« · ·*·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9

- 12 - ·* * *· *

Příklad 2

Katalytické množství pyridinu (19,7 g; 0,25 mol·) bylo přidáno k roztoku (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzo.thiazepin-4 (5H) onu (500 g; 1,66 mol) v dimethy.lsulfoxidu (1100 g; 14,1 mol) a acetanhydridu (425 g; 4,17 mol) . Poté, co byl roztok 24 hodin míchán při laboratorní teplotě, byla pomalu přidána voda (1000 mi) a směs byla míchána dalších 30 minut·.

Krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta methanolem a vysušena' k získání 3-acetoxy-2-(4-methoxyfenyl) -1, 5-benzothiazepin-4 (5H) onu (481,6 g; . 84,7% výtěžek.) .

Příklad 3

Suspenze 3-acetoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H) onu (17,1 g; 0,05 mmol) v methanolu (51 ml) byla ochlazena v ledu a poté byl přidán roztok NaOH (5 g; 0,125 mmol) ve vodě. Roztok byl 2 hodiny ponechán míchat při laboratorní teplotě.

Po neutralizaci 2N HCI (50 ml) a extrakci ethylacetátem byla organická fáze dvakrát promyta vodou, vysušena a zahuštěna k získání viskozního oleje.

Na olej bylo působeno ethyletherem k získání 2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-3,4(2H,5H)-dionu (12,98 g; 86,7% výtěžek) jako krystalické pevné látky.

φφ φφφφ φφ φ φ φ · φ φ · • φ φ '«φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφ

ΦΦ φ • · · φφ

Příklad 4

Κ roztoku 2-‘{4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-3,4(2Η,5Η)-dionu (4,25 g; 14,2 mmol) v methanolu (65 ml) byl přidán borohydrid sodný (0,567 g; 15 mmol) a roztok byl ponechán míchat při teplotě 15°C.

Po 1 hodině byla reakční směs nalita do pufračního roztoku (100 ml) o pH 7,0 a methanol byl odstraněn destilací ve vakuu.

Výsledná směs byla extrahována chloridem methylnatým (2 x 30 ml) . Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1, 5-benzothíazepin-4 (5H) -on (4,15 g; 9-7%. výtěžek) ve formě racemické směsi.’

Příklad 5

V baňce o objemu 500 ml, doplněné teploměrem a chladičem, byl suspendován cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (50 g; 165,9 mmol) v methanolu (200 ml) a do směsi byla přidána kyselina methansulfonová (19,2 g; 200 mmol). Reakční směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a průběh reakce byl sledován pomocí TLC (chromatografie na tenké vrstvě), přičemž eluentem byla soustava ethylacetát/hexan v poměru 6:4). Po 7 hodinách zahřívání činil obsah výchozího produktu přibližně 1 %.

ftft · ft · • · · · • ft ftftft • ftft • ft · ftft ···· ft ft · • ftft ftftft • ftft • ft ft • · · • ftft • ftft • · ft • ft

Poté byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a následně byl pomocí přikapávací nálevky přidán 8% roztok hydrogenuhličitanu sodného (208 g; konečné pH=7,0).

Výsledná sraženina byla odfiltrována a trojnásobně promyta vodou (3 x 50 ml). Výsledná pevná látka byla sušena ve vakuu při 50°C až do konstantní hmotnosti k získání methylu threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl) propionátu (54 g; molární výtěžek 94,2%; 96,5% čistota stanovená pomocí HPLC).

Příklad 6

Do. suspenze 3-acetoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H) onu. (1 g; 2,9 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán 30% methylát sodný v methanolu (0,1 ml; 0,5 mmol) a po 15 minutách borohydrid sodný (54 mg; 1,42 mmol).

Poté, co byla směs 5 hodin míchána při laboratorní teplotě, byla přidána kyselina methansulfonová (0,6 ml; 9,3 mmol) a směs byla 5 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán 8% hydrogenuhličitan sodný (9 ml).

Po přidání toluenu byla výsledná pevná látka odfiltrována, promyta vodou (3 x 1 ml) a vysušena ve vakuu při 50°C k zisku methylu £hreo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio) -3-(4-methoxyfenyl)propionátu (0,92 g; molární výtěžek 90%; 95% čistota stanovená pomocí HPLC).

·· · ·· ·44· • · · 4 * · • · · · · · 4 • · · · · · • ······ 4 · · • 4 · 4 4 · ·· · ·· ·

Příklad Ί

30% methylát sodný v methanolu (0,5ml; 2,5 mmol) a o 15 minut později borohydrid sodný (0,28 g; 7,35 mmol) byly přidány k suspenzi 3-acetoxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)onu (5 g; 14,7 mmol) v methanolu (25 ml). Po 5 hodinách míchání roztoku při laboratorní teplotě byl přidán 6,5 mol.l^-1 roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2,7 ml; 17,6 mmol) a směs byla 5 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán 8% hydrogenuhličitan sodný (16 ml) . Výsledná sraženina byla zfiltrována, promyta vodou (3 x 5 ml) a vysušena ve vakuu při 50° C k získání ~ methylu threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionátu (5 g; molární výtěžek 85%; 75% čistota stanovená pomocí ^lí-NMR) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob konverse derivátů kyseliny threo- (2R, 3R) -2-hydroxy-3- (2-aminofenylthio) -3- (4-methoxyfenyl) propionové kyseliny o vzorci ffl-(2R,3R) kde R¹ je rovný či větvený C.j-C₃ alkyl nebo atom vodíku; na směs enantiomerů III-(2R,3R) a III-(2S,3S), vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) cyklizace sloučeniny III-(2R,3R) k poskytnutí .

odpovídající sloučeniny o vzorci (b) to toto··· • · to • to to «· ··« » · « • · · • to · ·· to • to · · * ·· í to ·· 4 • ·· « • to ·>

konverse na sloučeninu o vzorci kde R² je vodíkový atom nebo C₂-C₄ acylová skupina, (c) redukce k poskytnutí sloučeniny o vzorci

IV-C/5 (d) reakce k otevření kruhu působením silné kyseliny nebo silné báze v alkoholovém či ve vodném rozpouštědle.
2. Způsob konverse podle nároku 1, vyznačuj ίο i se t i m, že slouží ke konverzi methylesteru kyseliny threo - (2R, 3R)-2-hydroxv-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl) propionové.

99 99

9 9 9 ·

9 9 9 4 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 ·· ··«· * · 9 9 • · ·. · 9

9 9 9999 9 9

9 9 9 9

99 9
3. Způsob konverse podle nároku 1, vyznačuj Ιοί se t í m, že se používá sloučenina o vzorci V, v níž R² j e acetyl.
4. Způsob konverse podle nároku 1, vyznačuj í cíše t í m, že reakce otevření cyklické struktury se provádí působením silné kyseliny.
5. Způsob konverse podle nároku 4, vyznačuj í c í se tím, že silnou kyselinou je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, p-toluensulfonová nebo kafrosulfonová kyselina.

6. Způsob konverse podle nároku 5, v y Z n a č u j í - c í · s. e t í - m, že silnou kyselinou je methansulfonová kyselina • 7. Způsob konverse podle nároku 4, v Y z n a č u j í -

c í. s e t í m, že se používá alkoholové rozpouštědlo.
8. Způsob konverse podle nároku 7, vyznačuj í c í se t í m, že rozpouštědlem je methanol.
9. Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin4(5H)-on, vyznačující se tím, že byl získán za použití meziproduktu o vzorci III, připraveného způsobem podle nároku 1.