KR101226631B1 - 항암 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 글루포스파미드를 단독으로 또는 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.

Description

항암 치료 방법 {ANTI-CANCER THERAPIES}
본 발명은 일반적으로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 글루포스파미드(glufosfamide)를 단독으로, 또는 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
"암"은 신체의 조직 또는 다른 부분에 접하여 퍼져나갈 수 있는, 조절되지 않는 세포의 비정상적 성장에 의한 100가지 이상의 질환으로 된 군 중 하나를 칭하는 것이다. 암 세포는, 암 세포가 함께 덩어리화되어 있는 고형 종양을 형성하거나, 백혈병에서와 같이 분산된 세포로서 존재할 수 있다. 정상 세포는 성숙될 때까지 분화(재생)하고, 이후 필요에 따라서만 손상되거나 죽은 세포를 교체한다. 암 세포는 끊임없이 분화하여, 결국에는 인근 세포를 밀어내어서 신체의 다른 부분으로 퍼지게 하기 때문에, "악성"으로 불리운다. 암 세포가 신체의 어느 한 기관에서 다른 기관으로, 또는 어느 한 부분에서 다른 부분으로 퍼지는 경향은, 과성장하나 인체의 다른 조직 또는 부분으로 퍼지지 않는 양성 종양 세포와 차별된다. 악성 종양 세포는 궁극적으로는 혈류 또는 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전이하고 퍼지며, 여기에서 증식하고 새로운 종양을 형성한다. 이러한 부류의 종양 진행은 암을 치명적인 질병이 되게 한다. 암의 진단 및 치료가 크게 개선되기는 하였지만, 많은 사람들이 매년 암으로서 사망하고 있으며, 이러한 사망은 일반적으로 전이와, 통상적인 치료법에 내성을 지닌 암에 의한 것이다. 화학요법으로 이미 치료된 진행되고/되거나 전이성인 악성 종양(즉, 화학요법 내성 암)을 치료하기 위한 최근의 방법은 만족스럽지 않다. 화학요법 이후 시간이 경과된 진행된 악성 종양이 있는 환자에게 항암 치료는 가능하지 않다.
이미 화학요법으로 치료받은 진행되고/되거나 전이성인 악성종양을 치료하기 위한 개선된 방법이 당해 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성을 다루고 있으며, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 글루포스파미드를 단독으로 또는 암을 치료하기 위한 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화학요법으로 이전에 치료받은 진행되고/되거나 전이성인 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은 항암 치료가 필요한 대상에게 글루포스파미드 및 겜시타빈(gemcitabine)을 병용 투여하는 것을 포함하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 여러가지 암, 예를 들어, 췌장암, 대장직장암, 유방암 등이 상기 방법에 의해 치료될 수 있다.
일 구체예에서, 글루포스파미드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각 사이클은
a) 3주 마다 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 8.0g/m2; 약 1.5 내지 약 6.0g/m2; 약 1.5 내지 약 4.5g/m2; 약 4.5 내지 약 8.0g/m2; 약 4.5 내지 약 6.0g/m2; 또는 약 4.5 내지 약 5.0g/m2;
b) 3주 마다 연속 3일(제 1, 2 및 3일) 동안 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 3.0g/m2; 또는 약 1.5 내지 약 2.0g/m2;
c) 주당 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 2.0g/m2; 또는
d) 4주 마다 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 8.0g/m2; 약 1.5 내지 약 6.0g/m2; 또는 약 1.5 내지 약 4.5g/m2의 범위로 글루포스파미드를 주입하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 7주 사이클인 1, 2, 3, 4회 또는 4회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다. 일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 3주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다. 일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 4주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다.
일 구체예에서, 겜시타빈은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은
a) 약 30분에 걸쳐 약 1000mg/m2;
b) 약 30분에 걸쳐 약 2200mg/m2; 또는
c) 약 150분에 걸쳐 약 1500mg/m2의 겜시타빈을 주입하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 겜시타빈은 각 사이클이 7주 사이클인 1, 2, 3, 4회 또는 4회 초과의 투여 사이클 동안 제 1, 2, 3, 5, 6 및 7주에 투여된다. 일 구체예에서, 겜시타빈은 각 사이클이 4주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 제 1, 2 및 3주에 투여된다. 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여 전날, 투여 다음날, 또는 같은 날에 투여된다. 일 구체예에서, 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여와 같은 날에 글루포스파미드의 투여 후 약 30분 내지 약 4시간 후에 투여된다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 이전에 화학요법으로 치료받은 진행되고/되거나 전이성인 악성 종양의 치료가 필요한 대상에게 글루포스파미드를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일면에서, 본 발명은 겜시타빈 내성 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 글루포스파미드와 병용하거나, 글루포스파미드와 겜시타빈과 병용하여, 베바시주마브(bevacizumab), 이리노테칸(irinotecan), 엑사테칸(exatecan), 페메트렉세드(pemetrexed) 또는 시스플라틴(cisplatin)과 같은 항암 활성제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일면에서, 글루포스파미드 및 겜시타빈을 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 다양한 암이 이러한 방법에 의해 치료될 수 있다. 이러한 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 췌장암이다. 베바시주마브; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 및 엑사테칸; 항엽산제, 예컨대, 메토트렉세이트(methotrexate), 랄티트렉세드(raltitrexed), 로메트렉솔(lometrexol), 및 페메트렉세드(pemetrexed); 백금 기재 항신생물제, 예컨대 카보플라틴(carboplatin) 및 시스플라틴(cisplatin)과 같은 제 3의 항암 활성제가 글루포스파미드 및 겜시타빈과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 일면에서, 글루포스파미드 및 베바시주마브가 병용되어 암 치료를 필요로 하는 대상에 투여된다. 다양한 암이 이 방법에 의해 치료될 수 있다. 이 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 대장직장암이다.
본 발명의 일면에서, 글루포스파미드, 및 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 및 엑사테칸; 항엽산제, 예컨대, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 로메트렉솔, 및 페메트렉세드; 백금 기재 항신생물제, 예컨대 카보플라틴 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 항암제가 병용되어 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
본 발명의 일면에서, 글루포스파미드는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 본 발명의 또 다른 일면에서, 글루포스파미드는 대장직장암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 본 발명의 또 다른 일면에서, 글루포스파미드는 겜시타빈 내성 췌장암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 상기 언급된 유방암, 대장직장암 및 겜시타빈 내성 췌장암의 치료를 위해, 글루포스파미드가 단독 활성제(즉, 다른 항신생물제 또는 다른 항암제와 병용되지 않음)로서 투여된다.
본원에서 사용되는, 글루포스파미드, 겜시타빈, 베바시주마브, 이리노테칸, 엑사테칸, 페메트렉세드, 및 시스플라틴은 임상적으로 보통 사용되는 용량과 유사한 양과 같은 치료적으로 유효한 임의의 양으로 투여될 수 있다. 공지되고 승인된 항신생물제에 대한 특정 용량 섭생(예를 들어, 권고되는 유효 용량)은 의사에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌(PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 2003, 57th, Ed., Medical Economics Company, Incl., Oradell, N.J; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THEREAPEUTICS" 2001, 10th Edition, McGraw-Hill, New York)에서 발견되는 생성물 설명에 제시되어 있고/있거나 FDA(Federal Drug Administration)에서 입수할 수 있고/있거나 의학 문헌에 논의되어 있다.
일면에서, 본 발명은 글루포스파미드가 치료에 특히 효과적인 것으로 밝혀진 스케줄 또는 투여 섭생에 따라 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 투여되는 치료 방법을 제공한다.
치료 섭생
암의 화학치료는 때때로 다수의 약물 투여 "라운드(round)" 또는 "투여 사이클"을 포함하고, 각 사이클은 구체적인 스케줄에 따라 1회 이상 약물을 투여하는 것을 포함하는 것이 인지되어 있다. 사이클은 일반적으로(반드시는 아님) 주 단위로 측정되며, 예를 들어, 그 기간이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 사이클은 8주보다 길다. 예를 들어, 화학치료 약물이 1 내지 8회 투여 사이클 동안, 또는 이 보다 길게 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 투여 사이클은 3주 사이클, 4주 사이클 또는 7주 사이클이다. 투여 사이클에서, 약물은 구체적인 스케줄에 따라, 예컨대, 매일; 주1회; 연속일로 또는 비연속일로 일주일에 수회; 사이클 마다 1회; 3주 마다 3일 연속으로와 같이 각 사이클당 수회 등으로 투여된다. 하나 초과의 약물(예를 들어, 두가지 약물)이 대상에게 투여되는 경우, 각각은 상기 예시된 자체 스케줄(예를 들어, 매주, 3주 마다 1회씩 등)에 따라 투여될 수 있다. 약물 투여는, 상이한 주기로 투여되는 약물도, 두가지 약물이 투여 기간의 적어도 일부가 동일한 날에 투여되거나, 다르게는 약물이 투여 기간의 적어도 일부가 연속되는 날에 투여되도록 조정될 수 있다.
글루포스파미드 및 겜시타빈(또는 다른 약물)이 병용 투여되는 치료 섭생에서, 이들 약물은 임의 순서로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 글루포스파미드는 겜시타빈의 투여 전날, 다음 날, 또는 같은 날에 투여된다. 특정 구체예에서, 겜시타빈은 글루포스파미드와 같은 날에 투여되고, 겜시타빈의 투여는 글루포스파미드의 투여 전에, 동시에 또는 후에 개시된다. 특정 구체예에서, 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여 후 약 30분 내지 약 4시간 사이에 투여된다(즉, 투여가 개시된다). 의사에 의해 결정되는 다른 스케줄이 사용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
다양한 구체예에서, 글루포스파미드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각 사이클은
a) 3주 마다 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 8.0g/m2; 약 1.5 내지 약 6.0g/m2; 약 1.5 내지 약 4.5g/m2; 약 4.5 내지 약 8.0g/m2; 약 4.5 내지 약 6.0g/m2; 또는 약 4.5 내지 약 5.0g/m2;
b) 3주 마다 연속 3일(제 1, 2 및 3일) 동안 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 3.0g/m2; 또는 약 1.5 내지 약 2.0g/m2;
c) 주당 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 2.0g/m2; 또는
d) 4주 마다 1회씩 1 내지 6시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.5 내지 약 8.0g/m2; 약 1.5 내지 약 6.0g/m2; 또는 약 1.5 내지 약 4.5g/m2의 범위로 글루포스파미드를 주입하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 7주 사이클인 1, 2, 3, 4회 또는 4회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다. 일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 3주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다. 일 구체예에서, 글루포스파미드는 각 사이클이 4주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 "1 내지 6시간의 주입 시간"은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 및 약 6시간의 주입 시간을 포함한다.
다양한 구체예에서, 겜시타빈은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은
a) 약 30분에 걸쳐 약 1000mg/m2;
b) 약 30분에 걸쳐 약 2200mg/m2; 또는
c) 약 150분에 걸쳐 약 1500mg/m2의 겜시타빈을 주입하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 겜시타빈은 각 사이클이 7주 사이클인 1, 2, 3, 4회 또는 4회 초과의 투여 사이클 동안 제 1, 2, 3, 5, 6 및 7주에 투여된다. 일 구체예에서, 겜시타빈은 각 사이클이 4주 사이클인 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 6회 초과의 투여 사이클 동안 제 1, 2 및 3주에 투여된다. 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여 전날, 투여 다음 날, 또는 같은 날에 투여된다. 일 구체예에서, 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여와 같은 날에 글루포스파미드의 투여 후 약 30분 내지 약 4시간에 투여된다.
당해 이해되는 바와 같이, 암 치료 약물로의 치료는 본원 발명의 범주에서 벗어나지 않고 독성이 관찰되거나, 환자의 편의를 위해 일시적으로 중지된 다음에 재개될 수 있다.
병용 투여
두 가지 또는 세 가지 약물은, 이러한 약물이 동일한 치료 과정의 일부로서 투여되는 경우에 "병용하여" 대상에게 투여된다. 치료 과정은 함께 부가, 보충, 상승 작용을 하거나, 다르게는 단일 약물의 투여에 대해 예상되는 것보다 더욱 유리한 결과를 내는 것으로 의학 전문가에 의해 판단되는 약물의 병용 투여를 나타낸다. 치료 과정은 하루 또는 수일일 수 있으나, 보다 흔하게는 수주로 연장된다.
따라서, 병용 투여의 예는 1 내지 8회의 3주 사이클 동안 3주 마다 1회씩 제 1일에 시작하여 글루포스파미드를 투여하고, 하나 이상의 7주 사이클 동안 7주 사이클의 제 1, 2, 3, 5, 6, 7주 동안 주 1회 겜시타빈을 투여하는 것이다. 일 구체예에서, 겜시타빈의 투여는 글루포스파미드의 투여에 따라 제 1일, 하루 전(제 1일의 전날), 또는 제 2일 또는 또 다른 날에 개시한다. 병용 투여의 예는 1 내지 8회의 4주 사이클 동안 4주 사이클의 제1주 (제1일)에 시작하여 4주 마다 1회씩 글루포스파미드를 투여하고, 1 내지 8회 4주 사이클 동안 4주 사이클의 제 1, 2 및 3주(제 1, 8, 및 15일)에 겜시타빈을 투여하는 것이다. 일 구체예에서, 겜시타빈은 글루포스파미드와 같은 날에 글루포스파미드의 투여 후 약 30분 내지 약 4시간 사이에 투여된다.
두가지 약물이 병용 투여되는 경우, 다양한 스케줄이 사용될 수 있다. 어느 한 경우에 있어서, 예를 들어, 제 1약물이 제 2약물의 투여 전에 먼저 투여되고, 제 1 약물 치료가 약물 2의 투여 과정을 통해 지속되는 것, 다르게는 제 1약물이 제 2 약물 치료의 개시 또는 종결 이후에 투여되는 것, 다르게는, 제 1약물이 다른 암 치료의 개시와 동 시기에 투여되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 "동 시기에"는 추가지 약물이 동일날에 투여되거나 연속되는 날에 투여되는 것이다.
이론상 소정의 약물이 함께 제형화될 수 있기는 하지만, 일반적으로 이들 약물은 별개의 조성물로 투여된다. 유사하게, 소정의 약물이 동시에 투여될 수 있기는 하지만, 보다 흔하게는 (특히 주입 투입되는 약물에 대해) 약물은 동일 날 다른 시간에, 바로 그 다음 날에, 또는 또 다른 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 글루포스파미드는 4주 사이클의 제 1일에 시작하여 4주 마다 1회씩 4시간의 주입 시간에 걸쳐 투여되고, 겜시타빈은 1 내지 8회의 4주 사이클 동안 4주 사이클의 제 1, 8 및 15일에 30분의 주입 시간에 걸쳐 투여된다. 제 1일에, 겜시타빈은 글루포스파미드의 투여 후 30분 후에 투여된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 글루포스파미드는 "단독 작용제"로서 투여된다. 즉, 다른 항종양 약물과 "병용" 투여되지 않는다. 예를 들어, 글루포스파미드는 이미 화학요법으로 치료받은 진행되고/되거나 전이성인 악성종양을 치료하기 위해 투여된다. 일 구체예에서, 본 발명은 이미 화학요법으로 치료되지 않은 국부적으로 진행된 절제할 수 없거나 전이성인 췌장 선암을 치료하기 위해 글루포스파미드를 투여하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 겜시타빈 내성의 전이성 췌장 선암을 치료하기 위해 글루포스파미드를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 유방암, 췌장암, 결장 및/또는 직장암, 백혈병, 피부암, 골암(bone cancer), 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신암, 신경조직암, 두경부암, 위암, 기관지암, 신장암, 기저세포암종, 궤양성 및 유두모양 타입 둘모두의 편평세포암종, 전이 피부 암종, 골육종, 이윙스 육종(Ewing's sarcoma), 베티쿨룸(veticulum) 세포 육종, 골수종, 거대 세포 종양, 소세포 폐암, 섬세포 종양, 1차 뇌종양, 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 털세포 종양, 샘종, 과다형성증, 속질 암종, 크롬친화세포종, 점막 신경종, 창자 신경절신경종, 증식 각막 신경 종양, 마른판양 체질 종양, 윌름 종양, 정상피종, 난소암, 평활근종, 자궁 형성이상 및 동일계 암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국소피부손상, 균상식육종, 횡문근육종, 카포시 육종, 골원성 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장세포암, 적혈구 증가, 샘암종, 아교모세포종 홍반, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 및 편평세포암종을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 임의의 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 소정의 치료 섭생은 특히 상기 기술된 바와 같은 췌장암, 유방암 또는 대장직장암을 치료하는 데 적합하다. 따라서, 본 발명의 특정 구체예에서, 치료제가 투여되는 대상은 대장직장암 또는 전이성 대장직장암을 앓고 있다. 대장직장암 또는 전이성 대장직장암은 최근 방사선 치료, 수술, 및/또는 화학치료(예를 들어, 플루오로우라실의 투여)에 의해 치료된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 치료제가 투여되는 대상은 유방암을 앓고 있다. 유방암은 통상적으로 수술, 방사선 치료, 화학요법 및 호르몬 치료의 여러 조합에 의해 치료된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 치료제가 투여되는 대상은 췌장암을 앓고 있다. 췌장암 중에서도, 겜시타빈에 의한 치료에 내성이 있는 췌장암과 같은 화학요법 내성 췌장암(참조예: Araneo et al., 2003, Cancer Invest. 21:489-96; Kozuch et al., 2001, The Oncologist 6:488-95; Noble and Goa, 1997, Drugs 54:447-72N; Stephens et al., 1998, Oncol. Nurs. Forum 25:87-93:Burris and Storniolo, 1997, Eur. J. Cancer 33:Suppl 1:S18-22; Rothenberg et al., 1996, Ann. Oncol. 7:347-53)이 본원에 기술된 방법을 사용하여, 예를 들어 글루포스파미드의 투여에 의해 치료될 수 있다. 혈청 탄수화물 19-9가 췌장암에 있어서 겜시타빈 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 유용한 마커인 것으로 보고되어 있다[참조: Ziske et al. 2003, Br. J. Cancer 89:1413-17]. 일 구체예에서, 글루포스파미드가 단일 작용제로서 또는 다른 항암제와 병용하여 투여되는 글루포스파미드의 암 치료에 대한 반응은 치료 동안에 대상의 혈청 탄수화물 19-9의 수준을 측정하므로써 특징화된다.
대상
본원에서 사용되는 "대상"은 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로, 대상은 사람 암 환자이다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 대상은 사람이 아닌 영장류와 같은 비사람 포유동물, 모델 시스템에 사용된 동물(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 랫트와 같은 동물) 및 그 밖의 포유동물일 수 있다.
치료
본원에서 사용되며, 당해 널리 이해되는 바와 같이 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유리하거나 목적하는 의료 결과를 달성하기 위한 방법이다. 본 발명에서, 유리하거나 목적하는 임상 결과는, 검출가능하거나 검출가능하지 않거나 간에, 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선, 질병 정도의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병의 퍼짐 방지, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 완화, 진정(부분적이거나 전체적이거나 간에)을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않은 경우 또는 상이한 치료를 받은 경우의 예상 생존율과 비교하여 연장된 생존율을 의미할 수 있다.
화학요법제
하기 섹션은 본 발명의 여러 구체예에 사용된 약물을 기재한 것이다. 이들 약물은 널리 공지되어 있으므로, 간략하게 기술된다. 본 섹션에서 인용된 문헌은 숙련가에게 도움이 되는 약물의 일면을 기술하고자 한다. 그러나, 본 섹션 또는 본 명세서의 어디에서도 특정 문헌에 대한 인용은 용량, 조합 및 표시를 포함하여 어떠한 면에서도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
글루포스파미드
항종양 약물인 글루포스파미드(β-D-글루코실-이포스파미드 머스타드; glc-IPM)은 암 치료에 사용되는 알킬화제이다[참조예: 본원에서 참고문헌으로 인용되는 U.S. 특허 제5,622,936호 및 Niculescu-Duvaz, 2002, Curr Opin Investig Drugs 3: 1527-32]. 이러한 알킬화제 부분(이소포스포르아미드 머스타드, IPM)은 β-D-글루코실에 글리코시드에 연결되며, 글루포스파미드의 세포 흡수는 글루코스의 나트륨 의존성 막통과 운반 단백질에 의해 매개될 수 있다[참조: Briasoulis et al., 2000, J Clin Oncol 18:3535-44]. 상 II 임상 연구에서, 글루포스파미드가 제 1 라인 치료를 받은 췌장암 환자, 및 제 2 라인 화학치료를 받은 비-소세포 폐암이 있는 환자와, 신경교아 세포종, 유방암 및 결장암 환자에게 투여되었다[참조예: 상기 Niculescu-Duvaz, 2002]. 글루포스파미드는 통상적으로 정맥내 투여되나, 본 발명의 실시에서는, 수막강내 투여, 종양내 투여, 경구 투여 등과 같은 다른 투여 경로가 사용될 수 있음이 고려된다. 글루포스파미드는 통상적으로 임상에 사용되는 것과 유사한 용량으로 투여될 수 있다[참조예: 상기 Niculescu-Duvaz, 2002]. 바람직한 구체예에서, 글루포스파미드는 본원에서 기술된 바와 같이 투여된다.
겜시타빈
겜시타빈(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-시티딘, 또한 1-(4-아미노-2-옥소-1H-피리미딘-1-일)-2-데스옥시-2,2-디플루오로리보스로서 공지됨)은 세포 증식 과정을 중지시키는 누클레오시드 유사체이다[참조: 본원에서 참고문헌으로 인용되는 U.S. 특허 제4,808,614호 및 제5,464,826호]. 겜시타빈 HCl(Gemzar™; Lilly)은 비-소세포 폐암 및 췌장암 환자의 치료에 사용되어 왔다. 겜시타빈 HCl은 보통 무균 용액으로서 제형화되며 정맥내 주입에 의해 투여된다. 그 밖의 염 형태, 예컨대, 모노포스페이트, 설페이트, 말로네이트, 시트레이트 및 석시네이트가 용이하게 제조될 수 있으며, 경우에 따라 사용될 수 있다. 종양내 주입, 수막강내 투여 등을 포함하는 그 밖의 투여 경로가 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 바람직한 구체예에서, 겜시타빈은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 투여된다.
베바시주마브
베바시주마브(Avastin™; Genentech)는 대장직장암, 비소세포 폐암, 유방암 및 그 밖의 고형 종양과 같은 암의 치료를 위한 항혈관신생제로서 개발된 항혈관 내피 성장인자(VEGF) 단일클론성 항체이다[참조: Salgaller, 2003, Curr Opin Mol Ther, 5:657-67 및 PCT 출원 WO 96/30046 및 WO98/45331]. 본 발명에서 사용되는 베바시주마브는 통상적으로 임상에 사용되는 것들과 유사한 용량으로 투여된다[참조예: Yang, 2003, N. Eng. J. Med., 349:419-21 및 Cobleigh et al., 2003, Semin Oncol. 30(5 Suppl 16):117-24].
이리노테칸
이리노테칸(CPT-11, Camptosar?; Pharmacia & Upjohn)은 토포아이소머라제 I을 억제하는 식물 알칼로이드 캄프토테신의 반합성 유도체이다. 이는 대장직장암의 치료를 위한 항암 약물로서 개발되었다. 이리노테칸은 통상적으로 임상에 사용되는 것들과 유사한 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 환자는 3주 마다 1회씩 90분 주입으로 캄프토사르?(Captosar?)를 투여받을 수 있다. 대부분의 환자에 대해 개시 용량은 350mg/m2일 수 있으나, 이러한 용량은 70세 이상 연령의 환자에 대해서는 300mg/m2으로 감소시킬 수 있다. 또한, 캄프토사르?는 125mg/m2으로 시작하여 매주 용량 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 이러한 용량은 7주마다 반복되는 과정으로 하여 약 2 내지 4주 동안 제공될 수 있다[참조: http://www.meds.com/colon/camptosar/treatment.html.; Rothenberg et al., 1996, J Clin Oncol. 14:1128-35].
엑사테칸
엑사테칸 메실레이트(DX-8951f; Daiichi Pharmaceutical Co.)는 토포아이소머라제 I을 억제하는 식물 알칼로이드 캄프토테신의 수용성 유사체이다. 엑사테칸 메실레이트는 비-소세포 폐암, 난소암, 난관암 또는 복막암 및 유방암을 치료하기 위한 치료제로서 개발되었다. 암을 치료하기 위한 엑사테칸 메실레이트의 다양한 용량 및 투여는 개시되어 있다[참조예: Verschraegen et al, 2004, Cancer Chemother Pharmacol. 53:1-7; Esteva et al., 2003, Cancer 98:900-7; Braybrooke et al., 2003, Lung Cancer, 41:215-9; Royce et al., 2004, Invest New Drugs. 22:53-61].
페메트렉세드
페메트렉세드(Alimta™)는 티미딜레이트 합성효소, 디히드로폴레이트 환원효소, 글리신아미드 리보누클레오티드 포밀트랜스퍼라제, 및 아미노이미다졸 카복사미드 리보누클레오티드 포밀트랜스퍼라제를 억제하는 항엽산제이다. 페메트렉세드는 시험관내 췌장암 세포주에 대해 활성이며, 진행된 췌장암 환자에게서 활성을 나타냈다[참조: Kindler, 2002, Semin Oncol. 29:49-53 and Adjei, 2003, Expert Rev Anticancer Ther. 3:145-56].
시스플라틴
시스플라틴(시스-디아민디클로로플래티늄(II))은 항신생물제로서 광범위한 활성을 갖는 2가의 무기 수용해성 백금 함유 착물이다[참조: Go and Adjei, 1999, J Clin Oncol. 17:409-22].
본 발명은 상기 섹션에서 자세히 기술되었으며, 하기 실시예는 본 발명의 특정 일면을 예시하고자 하는 것이나 이로 제한되어서는 아니된다.
실시예 1
글루포스파미드 및 겜시타빈 병용 요법
HS766-T 또는 As-Pc-1 사람 췌장암 세포로부터 유래된 종양을 지니고 있는 암컷 NMRI nu/nu 마우스에게 글루포스파미드 및 겜시타빈을 병용하여 7일 동안 매일 투여하였다. 마우스에게 비히클 대조군(0.9% 염화나트륨 용액, 정맥내), 겜시타빈(복강내), 글루포스파미드(정맥내) 또는 겜시타빈/글루포스타미드 배합물을 연속 7일 동안 매일 1회 투여하였다. 시험 동안에 겜시타빈에 대한 표준 용량으로서 1.25mg/kg의 용량을 사용하였다.
HS766-T 종양 모델에서, 10mg/kg의 글루포스파미드의 투여는, 겜시타빈 단독 또는 비히클 대조군과 비교하여 종양 성장의 개시를 매우 지연시켰다. 겜시타빈 단독 치료는 종양 진행에 대해 단지 약간의 억제 효과를 가졌다. 10mg/kg 글루포스파미드와 1.25mg/kg의 겜시타빈의 병용 투여는 글루포스파미드 단독 치료와 비교하여 시험 말기(제 42일)에 시험 동물의 종양 크기를 통계적으로 현저히(P=0.009) 감소시켰다. As-PC-1 종양 모델에서, 글루포스파미드 및 겜시타빈의 단독 또는 병용 투여 섭생은 종양 성장에 대해 눈에 띄는 어떠한 억제 효과를 가지지 않았다. 이러한 결과는, HS766-T 종양 모델이 글루포스파미드와 겜시타빈의 병용 투여에 민감하다는 것을 입증하는 것이다.
실시예 2
글루포스파미드 및 겜시타빈 병용 요법
글루포스파미드와 겜시타빈의 배합물을 타입 MiPaca2 사람 췌장암 세포로부터 유래된 종양을 지닌 누드 마우스에 투여하였다. 마우스에게 비히클 대조군, 겜시타빈, 글루포스파미드 또는 겜시타빈/글루포스파미드 배합물을 하기 표 1에 기재된 바와 같은 용량으로 투여하였다(10마리 마우스/그룹). 글루포스파미드를 14일 동안 매일 정맥내 투여하였다(그룹 1-4 및 7-12). 겜시타빈을 3주 동안 주 1회 300mg/kg으로 복강내 투여하였다(그룹 6 및 10-12). 겜시타빈을 3주 동안 주 2회 150mg/kg으로 복강내 투여하였다(그룹 5 및 7-9).
표 1
그룹 글루포스파미드(mg/kg) 겜시타빈(mg/kg)
1* 0 0
2 10 0
3 30 0
4 100 0
5 0 150
6 0 300
7 10 150
8 30 150
9 100 150
10 10 300
11 30 300
12 100 300
* = 비히클
그룹 3 및 4는 종양 크기가 약간 감소하였다. 그룹 6에서는 종양 크기가 대략 50% 감소한 것으로 관찰되었다. 그룹 10은 그룹 6과 유사하였다. 그룹 11 및 12는 그룹 6과 비교하여 종양 크기가 더 크게 감소한 것으로 나타났다(그룹 12는 독성인 것으로 나타났다). 150mg/kg의 겜시타빈(그룹 5, 7-9)은 동물을 빠르게 치사시켰다. 이러한 결과는, 글루포스파미드와 겜시타빈의 병용 투여가 동물의 종양을 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 3
진행된 고형 종양 및 췌장 선암에서의 글루포스파미드와 겜시타빈의 병용 요법
하기의 예언 실시예는 글루포스파미드 및 겜시타빈 병용 치료에 의한 암 치료를 예시하는 것이다. 글루포스파미드의 겜시타빈 병용에 대한 안정성을 평가하고 효과를 입증하기 위해 임상 연구를 수행하였다. 또한, 병용 투여되는 경우, 글루포스파미드(이소포스포르아미드 머스타드, IPM) 및 겜시타빈(dFdU)의 약동학적 매개변수를 평가하였다.
대상을 두 그룹으로 나누어 다중심 연구를 수행하였다: (i) 이전에 치료받은 적이 있거나 이용할 수 있는 효과적인 표준 치료를 전혀 받지 않은 국부적으로 진행되고/되거나 전이성인 고형 종양이 있는 대상(그룹 I) 및 (ii) 이전에 화학요법으로 치료받은 적이 없는 진행된/전이성 췌장 선암이 있는 대상(그룹 II). 이들 대상을 군으로 나누었다.
각 대상에 대한 전체 연구 기간은 투여 시작 전(선별 기간) 3주까지를 포함하여 29주 이하였다. 치료 기간은 8주로서, 글루포스파미드는 매 4주 사이클의 제 1일에 투여하고, 겜시타빈은 매 4주 사이클의 제 1, 8 및 15일에 투여하였다. 글루포스파미드(1500, 2500, 3500 및 4500mg/m2 - 각 용량 수준으로 1 군)를 각 사이클의 제 1일에 4주 마다 1회씩 4시간에 걸쳐 정맥내 투여하였다. 용량의 1/4을 처음 30분에 걸쳐 투여하였다. 나머지 용량 3/4을 그 다음 3시간 30분에 걸쳐 투여하였다. 겜시타빈(1000mg/m2)을 매 4주 사이클의 제 1일, 제 8일 및 제 15일에 30분에 걸쳐 매주 정맥내 투여하였다. 각 사이클의 제 1일에, 글루포스파미드의 주입이 완료된 후 30분에 겜시타빈 주입을 시작하였다. 2 사이클 이후의 안정적인 질병 또는 완전 또는 부분적 반응을 갖는 대상에게서, 4회 이하의 추가적인 4주 사이클의 기간을 선택적으로 연장하였다. 이러한 투여 스케줄이 하기 표 2에 기재된다.
표 2
주(일) 1(1) 2(8) 3(15) 4(28)
글루포스파미드 x - - -
겜시타빈 x x x -
치명적인 징후, 심전도, 임상 실험실 시험 결과, 및 부작용을, 안정성을 평가하는 데 사용하였다. 환자를 계속 연구하면서, CT(computed tomography) 스캔을 포함하는 종양 평가를 기준선에서 8주 마다 수행하였다. 투여 후 소정 간격을 두고 얻어진 글루포스파미드 및 겜시타빈의 혈장 농도로부터 약동학적 매개변수를 측정하였다. 글루포스파미드/IPM(제 1 사이클 및 제 2 사이클의 제 1일에 글루포스파미드 주입 시작 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.25, 4.5, 5, 6, 8, 12, 16 및 24시간) 및 겜시타빈/dFdU(제 1 사이클 및 제 2 사이클의 제 1일 및 제 8일에 겜시타빈 주입 시작 후 15, 30, 40, 50분 및 1, 1.5, 3.5, 7.5, 11.5 및 19.5시간)의 혈장 농도를 측정하기 위해 각 대상으로부터 일련의 혈액 샘플을 수거하였다. 글루포스파미드 및 겜시타빈 수준에 대해 혈액 샘플을 분석하였다. 효능 및 안정성 데이타의 분석에 사용된 모든 통계적 시험은 양측 시험이며, 유의도 0.05로 수행하였으며, 90% 신뢰 구간을 계산하였다.
각 대상에 대해 글루포스파미드/IPM 및 겜시타빈/dFdU에 대한 다음의 약동학적 매개변수를 계산하였다: 최대 농도에 대한 시간(Tmax); 최대 피크가 관찰된 농도(Cmax); 말기 단계 동안 시간 프로파일에 대한 로그 농도의 선형회귀 기울기 크기(Kel); ln(2)/Kel(T1/2)로서 계산되는 반감기; 0 시간(hour)에서 최종 정량가능한 농도 시간(LQCT)(여기에서, LQCT는 정량가능한 농도를 갖는 최종 샘플이 추출되는 시간)으로의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUClast); AUClast + CLQCT / Kel로서 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산되는 0 내지 무한대의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC); AUC으로 나눈 용량으로서 계산되는 클리어런스(Clearance)(Cl)(글루포스파미드 및 겜시타빈 만으로); AUMC/AUC2(여기에서, AUMC는 혈장 농도 시간 곡선의 제 1 모멘트(moment) 하의 면적임)으로 곱한 용량으로 계산되는, 겉보기 분포 정상 상태 용적(Vss)(글루포스파미드 및 겜시타빈 만으로); 말기 제거율 상수, Kel에 대한 Cl의 비로서 계산되는 분포후상에서의 겉보기 분포 용적(Vβ)(글루포스파미드 및 겜시타빈 만으로). 용량 조절되는 AUC 및 Cmax는 각 대상에 대해 AUC 및 Cmax를 용량으로 나누어 계산하였다. 효능 평가는 췌장암 대상의 모든 생존자(혈청 탄수화물 19-9에서의 6- 및 12개월 생존율 및 변화)에 대해 반응율, 반응 기간, 무진행 생존율에 의해 측정되는 바에 따라 평가하였다. 글루포스파미드의 겜시타빈와의 병용 치료는 단독 작용제로서 겜시타빈에 의한 치료에 비해 개선되었다.
실시예 4
겜시타빈 내성 전이성 췌장 선암을 위한 글루포스파미드 요법
하기 예언적 실시예는 글루포스파미드 요법에 의한 겜시타빈 내성의 전이성 췌장 선암의 치료를 예시하기 위해 제시되는 것이다. 최적 보존 요법(best supportive care)과 비교하여 전체 생존율을 측정하므로써 겜시타빈 내성의 전이성 췌장 선암 환자에게서 글루포스파미드의 안정성 및 효능을 평가하기 위해 다중심 무작위 개방형 연구를 수행하였다.
환자를 치료 그룹 당 150명씩 두개의 그룹으로 나누었다: (1) 글루포스파미드 치료 그룹(그룹 I) 및 (ii) 최적 보존 요법(BSC, 그룹 II). 그룹 I의 대상에게 51주 이하의 기간 동안에 글루포스파미드를 투여하였다. 글루포스파미드는 17회 투여 이하에 대해 4500mg/m2으로 3주 마다 1회씩 6시간에 걸쳐 정맥내 투여하였다. 상기 용량 중 1/4은 30분에 걸쳐 주입하고, 나머지는 다음 5시간 30분에 걸쳐 투여하였다. 대상은 완화시키는 방사선치료를 받을 수 있으나, 글루포스파미드의 투여 ± 48시간 이내에는 받을 수 없다. 글루포스파미드 치료의 효능을 평가하기 위해, 그룹 II의 대상에게는 항암 효과를 갖는 임의의 의약, 예컨대, 화학요법 또는 그 밖의 전신 세포독성/세포증식억제 치료제가 투여되지 않았다. 그러나, 그 밖의 적합한 보존 조치 및 항암 효과를 갖지 않는 동반 약물, 예컨대, 마취제, 항생제, 수혈, 조혈 세포군 자극 인자(치료제로서, 그러나 예방제는 아님), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 식욕 자극 메게스트롤 아세테이트가 경우에 따라 투여된다. 또한, 그룹 I의 대상에게는 최적 보존 요법이 이루어졌다. 이러한 투여 스케줄이 하기 표 3에 기재된다.
표 3
1 2 3
그룹 I x - -
그룹 II - - -
종양 평가를 기준선에서 수행하고 질병의 진행이 자료화될 때까지 처음 24주 동안 6주 마다, 그 다음에는 9주 마다 수행하였다. 제 1 사이클 및 제 2 사이클 동안에 그룹 I의 대상으로부터 약동학적 샘플을 수거하였다. 글루포스파미드의 투여 전 및 글루포스파미드 주입의 완료 직전의 시점에서 그룹 I의 대상으로부터 제 1 사이클 및 제 2 사이클의 제 1일에 하기와 같은 횟수로 글루포스파미드/IPM의 혈장 농도를 위한 혈액 샘플을 수거하였다. 추가의 약동학적 매개변수를 그룹 I의 24명의 대상으로 된 서브셋에 대해 측정하였다(글루포스파미드/IPM에 대해 AUC, Cmax, 및 T1/2). 상기 서브셋으로부터 혈액 샘플을 제 1 사이클 및 제 2 사이클의 제 1일에 글루포스파미드 투여 전 및 주입 개시 후 0.5(주입율을 변화시키기 직전), 1, 3, 6(글루포스파미드 주입의 완료 직전), 6.25, 6.5, 7, 8, 10, 16, 24시간에 수거하였다.
글루포스파미드/IPM(제 1 사이클 및 제 2 사이클의 제 1일)에 대해 약동학적 매개변수(상기 실시예 3에 기술된 바와 같음)을 24명의 대상자의 서브셋에서 각 대상에 대해 계산하였다. 최적 보존 요법과 비교하여 반응율(완전한 반응 및 부분적 반응), 반응 기간, 무진행 생존율, 6- 및 12개월 생존율, VAS 통증 등급에서의 변화, 및 혈청 탄수화물 19-9 반응을 근거하여 효능 결과를 평가하였다. 글루포스파미드 치료된, 겜시타빈 내성의 전이성 췌장 선암 환자는 최적 보존 요법과 비교하여 최종 생존율이 개선되었다.
등가물 및 참고 문헌 인용
본 발명이 특정 구체예를 참조로 하여 기술되었지만, 당업자들에게는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 등가물이 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 범주에서 벗어나지 않고 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 맞추어 많은 변경이 이루어져 본 발명에 의해 제공되는 이점을 달성할 수 있다. 이러한 모든 변경은 첨부되는 청구의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
본원에서 인용된 모든 공개 문헌 및 특허 문헌은 이러한 문헌이 구체적이고 개별적으로 지시되어 본원에 참고로 인용되는 것과 같이 본원에 참고로 인용된다. 공개 문헌 및 특허 문헌의 인용은 이러한 문헌이 타당한 종래 기술임을 나타내려는 것도 아니고, 동일한 내용 또는 동일 날짜로서 인정되려는 것도 아니다.

Claims (21)

  1. 글루포스파미드(glufosfamide)와 겜시타빈(gemcitabine)을 개별적으로 포함하거나 함께 포함하는, 췌장암 치료용 약제 배합물로서, 글루포스파미드와 겜시타빈이 동시에 투여되거나, 개별적으로 투여되거나, 순차적으로 투여되는, 췌장암 치료용 약제 배합물.
  2. 제 1항에 있어서, 췌장암이 국부적으로 진행되고/거나 전이성인 고형 종양인, 약제 배합물.
  3. 삭제
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 글루포스파미드가 1.5 내지 6.0g/m2의 투여량으로 제형화되는, 약제 배합물.
  5. 제 4항에 있어서, 글루포스파미드의 투여량이 3주 내지 4주 마다 1회씩 1 내지 6시간에 걸쳐 주입되도록 제형화되는, 약제 배합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 겜시타빈이 4주의 투여 스케줄 중 3주에 걸쳐 주 당 1회씩 또는 매주 1회씩 1000mg/m2가 주입되도록 제형화되는, 약제 배합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 1회 이상의 투여 사이클로 주입되도록 제형화되며, 각각의 사이클은 하기 투여량을 포함하는, 약제 배합물:
    4주 마다 1회씩 1 내지 6시간에 걸쳐 주입되는 4.5g/m2의 글루포스파미드의 투여량; 또는
    30분에 걸쳐 주입되는 1000mg/m2의 겜시타빈의 투여량.
  8. 삭제
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 겜시타빈과 글루포스파미드가 동일한 날에 동시에 또는 개별적으로 주입되도록 제형화되는, 약제 배합물.
  10. 제 9항에 있어서, 글루포스파미드의 주입 후 30분 내지 4시간 사이에 겜시타빈이 주입되도록 제형화되는, 약제 배합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 4주 마다 1회씩 1 내지 6시간에 걸쳐 1.5 내지 4.5g/m2의 글루포스파미드가 주입되고, 글루포스파미드가 주입된 지 30분 후에 겜시타빈이 주입되도록 제형화되는, 약제 배합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
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