PT94040B - Processo para preparacao de sais cristalinos, estaveis, muito soluveis em agua de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-timidina, de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2'-fluoro -inosina com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de sais cristalinos, estaveis, muito soluveis em agua de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-timidina, de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2'-fluoro -inosina com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Murray Arthur Kaplan
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 94 040
BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY,norte-americana, industrial , com sede em 345 Park Avenue , New York, New York 10154,Estados Unidos da América.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS CRISTALINOS , ESTÁVEIS .MUITO solúveis em Agua de M3NO-HIDRATO DE 2',3'-DIDESOXI-2',3‘-DIDESIDRO-TIMIDINA.DE MONO-HIDRATO DE 2',3’ -DIDESOXI-INOSINA E DE HEMI-HIDRATO DE 2', 3'-DIDESOXI-2'-FLUORO-INOSINA COM ACTIVIDA DE ANTIVIRAL E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUTI CAS QUE OS CONTÊM
Murray Arthur Kaplan, Robert Kevin Perrone e Joseph Ballard Bogardus.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. , .
Estados Unidos da America, em 15 de Maio de 1989, sob o n5. 352,065 e em 01 de Maio de 1990,sob o n* . 514,261.
INPI. MOD 113 RF 18732
BBISTOL-MYERS_SQUIBB_ÇOMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SAIS CRISTALINOS, ESTÁVEIS ,
MUITO SOLOVEIS EM ÃGUA DE MONO-HIDRATO de 2,,3'-DIDES0XI- 21,31-D IDESIDRO-TI MIDINA, DE MONO-HIDRATO DE 2',3'-DIDESOXI-INOSINA E DE HEMI-HIDRATO DE 21 ,31-DIDESOXI-21-FLUORO-INOSINA COM ACTIVIDADE ANTIVIRAL E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM'1·
O presente pedido de patente de invenção constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção co-pendeji te Série N9 07/352 065 requerido em 15 de Maio de 1989, que e incorporado aqui, por preferência, na sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a sais muito solúveis na ãgua, estáveis, cristalinos anti-virais (incluindo anti-retrovi_ rais) de 2 ' , 3'-didesoxi-ionosina, 2' ,31-dideoxi-21,3'-didesidro timidina e 2 ' , 3 '-didesoxi-21-f1uoro-ionosina, particularmente aos seus sais de sódio.
Informação Anterior
As doenças virais infecciosas reconhecem-se como um pro blema medico importante. 0 processo contra a doença virai in-2τ
fecciosa requer o desenvolvimento de fármacos com actividade anti-viral selectiva embora permanecendo benignos para as linhas de células normais. Uns tantos agentes anti-virais correntemente sob estudo que parecem possuir alguma selectividade anti-viral são os análogos nucleosídicos. Em geral, estes compostos são análogos estruturais dos nucleosidos naturais. A modificação e_s trutural nos núcleos das bases de purina ou de pi ri mi dina e/ou do componente sacarídico resulta num derivado nucleosídico sinte ticamente modificado que, quando incorporado num processo de for mação de ãcido nucleico virai, actua para destruir a síntese do 1 ãcido nucleico virai.
A eficácia destes agentes anti-virais depende da conversão selectiva por enzimas virais, mas não pelas enzimas do hosp£ deiro, para o análogo nucleotídico correspondente que em seguida se converte no trifosfato seguido da incorporação em ãcido nuclei_ co virai. Um problema com esta estratégia anti-viral tem sido a emergência de certas estirpes virais cujos enzimas produzem pouca fosforilação dos análogos nucleosídicos. Para rodear este problema, os análogos nucleosídicos intactos parecem ser potencialmente mais úteis como anti-virais para a incorporação no ãci_ do nucleico virai.
pedido de patente de invenção PCT W087/01284 de Mitsuya e Broder descreve a utilização de 21,3'-didesoxi-inosina contra a sida.
A patente de invenção EP 273 277 de Lin e Prusoff descre^ ve a aplicação de 21,3'-didesoxi-21,31-didesidrotimidina no tra-3tamento de doentes infectados com um retrovirus.
Erik De Clerq, Potential Drugs for the Treatment of A i d s , Journal of A n t i m i c r o b i a 1 Chemotherapy, 23, Suppl. A, 3 5-46, 1989, descreve a aplicação de análogos de didesoxinucleos/ dicos para inibir a capacidade infecciosa e o efeito citopático de virus de imunodeficiência humana (HIV).
A patente de invenção europeia EP 287 313 descreve 2',3' -didesoxi-2'-f1uoro-inosina (Fddl) e a sua actividade contra HIV
Resumo da Invenção
A presente invenção diz respeito a sais cristalinos, mu/ to solúveis na agua, estáveis de 2 1 ,3 1-didesoxi-2' ,3'-didesidrotimidina (D4T) de fórmula geral
e 2',31-didesoxi-inosina (DDI) de fórmula geral II
-4- /
V e 21 ,31-didesoxi-21-f1uoro-inosina (F-DDI) de fórmula geral III
(III)
0,5 H20 em que X representa um catião, por exemplo, sodio, potássio ou magnésio.
A presente invenção também diz respeito a composições far macêuticas contendo uma quantidade anti-viral eficaz destes sais e um dissolvente sólido, lTquio ou gasoso fisiologicamente compa ti vel .
-5A presente invenção, refere-se ainda a um método para o tratamento de animais de sangue quente, por exemplo, de um ser humano que consiste na administração a esse animal de sangue quente de uma quantidade anti-viral eficaz de um dos sais refeH dos anteriormente.
Breve Descrição dos Desenhos )
1 A Figura 1 representa um gráfico de IV de 21 ,3'-didesoxi
-inosina sõdica.
A Figura 2 térmica para 2',31 representa um gráfico de análise gravimetrica didesoxi-inosina sõdica.
A Figura 3 representa um gráfico DSC para 2 1 ,3 '-didesoxi -inosina sõdica.
’j A Figura 4 representa a NMR para 2 1 ,3 '-didesoxi-inosi na sõdica.
A Figura 5 representa um IV para 21,3'-didesoxi-2',3'-d/ desidrotimidina sõdica.
A Figura 6 representa um TGA de 2',3'-didesοχi-21 ,3 1 -dides i droti mi di na sõdica.
A Figura 7 representa um DSC de 2',31-didesoxi-21,31-di desidrotimidina sõdica.
/
Α Figura 8 representa os resultados de raio X para 2' ,3'-didesoxi-2',3'-didesidrotimidina sÕdica.
A Figura 9 representa a RMN para 2 ' , 3 '-di desoxi-2 ' , 3 ' -di^ desidrotimidina sÕdica.
A Figura 10 representa um IV para 2',3'-didesoxi-21-f1u£ ro-inosina sÕdica.
A Figura 11 representa um RMN para 21 ,31-didesoxi-2 1-f1u£ ro-inosina sõdica.
A Figura 12 representa o DSC para 21,31-didesoxi-21-f1uo ro-inosina sõdica.
A Figura 13 representa um TGA para 21,31-didesoxi-21-f1uo roinosina sõdica.
Descrição Detalhada da Invenção
Como citado anteriormente, a presente invenção refere-se a sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de 2' ,3'-didesoxi-inosina, 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidroxitimidina e 2 1 ,3 '-di desoxi-2 1-f 1 uoro-i nosi na contendo por exemplo, ca^ tiões sódio +, Li+, K+, Ca++ e Mg++. Estes sais podem incluir catiões orgânicos e ainda conter um catião apropriado como por exemplo um ião de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou de amónio ou de amónio quaternário. 0 sal preferido é o sal de sÓ-7η dio. Os sais metálicos podem preparar-se fazendo-se reagir o hidróxido metálico com 21,31-didesoxi-inosina , 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidrotimidina ou 21,3'-didesoxi-2'-f1uoro-inosina. P£ de-se fazer precipitar um sal de metal de menor solubilidade a partir da solução de um sal mais solúvel por adição do ião metálico apropri ado.
Os compostos da presente invenção apresentam actividade anti-viral útil. Exibem actividade sobre viroses, por exemplo , sob virus de herpes simplex I, virus II de herpes simplex, cito megalovírus, vírus de varicela zoster, vírus influenza, vírus da vacina, poli o, rubêola, smallpox, cowpox, vírus de Epstein-Barr, vírus do sarampo, vírus respiratório, papillomavírus e vírus sijn bis, para se mencionar alguns, e ainda sobre petrovírus, por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana (HIV) .
Como referido anteriormente, os compostos da presente i£ venção são componentes activos úteis para a medicina humana e ve terinãria destinados ao tratamento e profilaxia de doenças caus^ das por petrovírus, por exemplo. Exemplos de campos de indicação em medicina humana, preferidos a petrovírus, são os seguintes :
1) tratamento e profilaxia de infecções retrovirais humanas;
2) tratamento ou profilaxia de doenças provocadas por HIV (virus de imunodeficiência humana; anteriormente designado por HLTV III, LAV ou SIDA) e estados associados com estes, como
-8-:ARC (complexo relacionado com a SIDA) e sal (síndrome da adenopatia linfática) e debilidade imunitária e encefalopatia provocadas por estes vírus;
3) tratamento e profilaxia da infecção por HTLV I ou
HTLV II;
4) (estado de tratamento e profilaxia de SIDA no estado veicular transmissão da SIDA); e
5) tratamento rus de hepatite B.
ou profilaxia de doenças causadas por víExemplos e indicações em medicina veterinária são os segui ntes :
1) - Maedivisna (em carneiros e cabras),
2) - Vírus da pneumonia progressiva (PPV) (em carneiros e cabras),
3) - Vírus da encefalite artrítica caprina (em carneiros e cabras),
4) - Vírus de Zwoegerziekte [em carneiros),
5) - Vírus infeccioso da anemia (do cavalo); e
6) - Infecções causadas por vírus de leucemia felina.
-9Para uso nas infecções virais, os compostos da presente invenção podem ser incluídos em composições farmacêuticas. Estas composições são constituídas por um ou mais dos compostos da presente invenção em associação com veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A referência Remington's Pharmaceu tical Sciences, 17a. edição, A. R. Gennaro, Editor. (Mack Publihing Company, 1985) descreve veículos habituais e métodos habituais de preparação.
Os compostos da presente invenção são administrados por via sistémica aos animais de sangue quente, por exemplo, aos seres humanos. Por administração sistémica entende-se a administração oral, rectal e parentérica (isto ê, intramuscular, endove nosa, subcutânea e nasal). Geralmente, verificar-se-ã que quando um composto da presente invenção e administrado por via oral pode ser necessária uma muito maior quantidade do componente a£ tivo para produzir o mesmo efeito de uma pequena quantidade admi_ nistrada por via parentérica. De acordo com a boa pratica c 1 íni_ ca, e preferível administrar os presentes compostos numa concentração que produza um efeito anti-viral eficaz sem causar efeitos nocivos ou indesejáveis.
Os presentes compostos terapêutica e profi1aticamente são administrados sob a forma de composições farmacêuticas, que (
consistem numa quantidade anti-viral eficaz de um composto de acordo com a presente invenção e um ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, como referido anteriormente. As composições farmacêuticas eficazes num tratamento destes conterão uma quantidade maior ou menor, por exemplo, compreendida en-10f tre 100 e 0,5% de, pelo menos, um dos compostos da presente invenção em associação com um veiculo farmacêutico, o qual pode ser constituTdo por um ou mais componentes sólidos, semi-sólidos ou dissolventes líquidos, cargas e adjuvantes de composição, não-toxicos, inertes e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico . Estas composições farmacêuticas apresentam-se, de preferência , em formas posolõgicas unitárias, isto é, unidades fisicamente distintas contendo uma quantidade prê-determinada do fãrmaco que corresponde a uma fraeção ou a múltiplas fracções da dose calc£ lada para produzir a resposta terapêutica pretendida. Podem estar presentes outros agentes terapêuticos.
São preferidas as composições farmacêuticas que proporcionam entre cerca de 50 mg e cerca de 2 gr de componente activo por dose unitária e convencionalmente preparadas sob a forma de comprimidos, capsulas, põs, grânulos, suspensões aquosas ou oleo sas, xaropes, elixires e soluções aquosas. Composições orais preferidas apresentam-se sob a forma de comprimidos ou decapsulas e podem conter excipientes convencionais tais como--agentes de ligação, como por exemplo, xarope de acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta ou polivini1 pirrolidona, cargas, como por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina, agentes lubrificantes, como por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou silica, agentes de desagregação, como por exemplo, amido, agentes tampão inorgânicos ou orgânicos e agentes humidificantes, como por exemplo, o lauril sulfato de sódio.
As soluções ou suspensões de um composto da presente in-11venção com veículos farmacêuticos convencionais são utilizadas para composições parentéricas, como, por exemplo, uma solução aquosa para injecção endovenosa ou uma suspensão oleosa para ijn jecção intra-muscular. Estas composições de limpidez, estabi 1 i_ dade e adaptabilidade adequadas para a aplicação parentérica são obtidas por dissolução de entre cerca de 0,1% e cerca de 35% em peso de um componente activo da presente invenção em agua ou um veiculo constituído por um poli-ãlcool alifático como por exemplo a glicerina, o propi1eno-glicol e o polietileno-glicol ou as suas misturas. Os polietileno-glicois constituem uma mistura usualmente líquida não volátil, polietileno-glicois solúveis na ãgua e nos dissolventes orgânicos com pesos moleculares entre cerca de 200 e 1500.
Os presentes compostos são sujeitos a hidrólise acida. Para uma Óptima bio-disponibilidade, os comprimidos, cápsulas e grânulos destinados a administração oral devem ter revestimento entérico, e serem fortemente tamponados contra o ãcido do*'estômago.
Os sais do presente pedido de patente de invenção são es^ taveis, cristalinos e muito solúveis na ãgua (mais de 300 mg/ml) idealmente apropriados para concentração elevada, e para injectãveis de pequeno volume por via IV ou IM.
E muito importante que a alta alcalinidade (PH 9,5-11) dos novos compostos e dos novos sais permita a prõpria-tamponagem contra o ãcido gástrico. Assim, sera necessária menor quantidade de tampão nas formas para administração oral. Os sais da
-12-/
Ζ ί
presente invenção são imobilizados reversivelmente sob a forma enolica e, portanto, podem considerar-se como intermediários para a síntese de derivados potencialmente bio-activos diversos sob a forma de ésteres enõlicos (prõ-farmacos) e éteres enõlicos. Os grupos ésteres e éteres podem ainda funcionar como grupos de protecção (bloqueio), permitindo a síntese de outras funções ou radicais das moléculas.
Considerando as actividades biológicas pelos compostos da presente invenção, pode considerar-se que estes compostos têm prq priedades anti-virais, particularmente adequadas para a sua aplicação no combate as infecções virais. Assim, outro aspecto da presente invenção diz respeito a um processo de tratamento de iji fecções virais, incluindo retrovirais, num mamífero necessitado desse tratamento o qual consiste na administração sistémica a es^ se mamífero de uma dose eficaz de um composto da presente invenção.
Com base nos testes, uma dose eficaz pode esperar-se que esteja compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5 mg/kg de ma_s sa corporal com preferência para uma dose entre cerca de 1 e cer ca de 4 mg/kg de massa corporal .
Prevê-se que para a aplicação clínica anti-viral, os com postos da presente invenção se administrem do mesmo modo que o fármaco de referência ziporudina (AZT).
As aplicações clínicas, contudo, as doses e regime posq lógico devem ser considerados cuidadosamente para cada caso, de acordo com a aval i ação prof i ss i onal e tendo em cons-i deração a idade, peso e condição do recipiente, a via de administração e a natureza e gravidade da doença. De um modo geral, a dose oral diária estarã compreendida entre cerca de 150 mg e cerca de 5 g, de preferência entre 50 mg e 1509 mg de um composto da presente invenção administrado entre uma a três vezes por dia. Nestas condições, um efeito terapêutico suficiente pode obter-se com d£ ses menores embora noutros casos se necessitem doses maiores.
Descrição de Aspectos Específicos
Os compostos que constituem a presente invenção e os seus métodos de preparação serão melhor entendidos tendo em considera^ ção os exemplos que se seguem, que são apresentados para ilustra^ ção apenas e não podem ser construídos como limitantes do âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas entende-se que se apresentam em graus centígrados quando não especificado. .Todos os compostos fornecem analises elementares satisfatórias.
Exemplo 1
Preparação de mono-hidrato de DDI sõdico
HO
-14Peso Molecular:
Peso Molecular:
g DPI
236,14
DDI = 236,14
NaOH = 40 =—169 m9 Na0H = 4,3 ml de NaOH IN equivalen40 te a Ig de DDI para uma rela_ ção molar de 1/1.
1. - Adicionar 1 g de DDI (2',3* 1 2 3 4-didesoxinosina ) a 4,51 ml de hidróxido de sódio aquoso IN (1,05 equivalentes moleculares), sob agitação moderada a uma temperatura entre 10 e 25°C durante 5 minutos. Obtem-se uma solução eventualmente completa com um pH de 9,5-11.
2. - Se necessário, passar a solução através de um filtro Gelman HT-Tuffryn de 0,2 a 0,45 micron ou equivalente para cl ri fi cação.
As fases 1 e 2 devem ficar concluídas no período de uma hora e meia.
3. - Adicionar soluções de DDI-Na , com 10 a 15 xinutos de intervalo a 50-75 ml de isopropanol sob agitação muito rãpj_ da (alternativamente pode utilizar-se acetona). Formam-se cristais. Continuar a agitação vigorosa (sistema fechado) durante 2 horas.
4. - Recolher os cristais por filtração sob vácuo. Não permitir excesso de ar através da placa do filtro. Tapar a pia
ca cristalina do filtro, sob vãcuo, para eliminar quaisquer quebras ou fissuras que se possam formar. Não permitir a penetração de excesso de ar.
5. - Lavar a placa do filtro com três porções separadas de 15 ml de isopropanol e em seguida três porções distintas de 20 ml de acetona. Não introduzir excesso de ar durante as lavagens. Eliminar calcando quaisquer fissuras que se possam ter formado durante as lavagens.
6. - Secar sob vãcuo os cristais a uma temperatura entre 24 e
35°C durante 2 horas. Rendimento esperado: 1-1,16.
7. - Se apropriado, pode-se substituir totalmente a acetona, de preferencia, por isopropanol e o sistema de adição ser invertido, se apropriado, adicionar os dissolventes ã solução aquosa de DDI sob agitação no intervalo de meia hora.
Pode-se substituir o hidróxido de sodio por hidróxido de potássio e/ou outras bases orgânicas fortes para formar os sais correspondentes.
Propriedades Físicas e Químicas Apresentadas por o mono-hidrato de um sal sõdico 2 1 ,3 1-didesoxi-inosina
1. Solubilidade na agua: 300 mg/ml (pH 9,5-11)
2· Estabilidade da solução aquosa: perda de 5% durante uma se-16<» mana a 50°C; perda de 10% durante uma semana a 70°C.
3. Estabilidade no estado solido: durante 5 semanas ã temperatura de 70°C não houve perda.
Anãlise elementar: ClOHllN4°3Na’H20 (C^gH^N^O^Na)
Te5ri co Determi nado
c 43,5 43,13
H 4,7 4,6
N 20,3 20,16
Na (Ash) 8,3 8,26
h2o kf 6,5 (para mono-hidrato) 6,57
5. Π?: Ver Fig. 1
6. TGA: Ver Fig. 2
7. DSC: Ver Fig. 3
8. Rai o-X (filme):
-17DPI Na-DDI HgO
Raio-X linhas d
d 1/10 d I /10
14,57 - 100 8,75 - 60
8,39 - 80 7,82 - 80
7,46 - 20 6,21 - 30
6,60 - 10 5,81 - 20
6,00 - 20 5,28 - 10
DDI Na-DDI Ho0
d I/Io d -/- I /1 o
5,50 - 20 5,00 - 10
5,14 - 20 4,65 - ·· 40
4,79 - 30 4,22 ... - 50
4,46 - 30 3,89 - 100
3,54 - 90 3,49 - 20
3,21 - 40 3,25 - 20
3,04 - 30 3,09 - 10
2,92 - 50
2,77 - 10
2,61 - 20
9.
NMR
Ver Fig. 4 (sem dissolyentes)
-18Coluna :
Fase Móvel:
Dêb ito :
Tempos de função aproximados:
Quadro I
Método de Doseamento por HPLC Fenilo IBM, 5 microns, 4,5 x 150 um
98% 0,015 NH4H?P04 em ãgua Milli-Q pH 7,1 com NH40H concentrado acetonitrilo a 2%
0,1 mg/ml em ãgua ddl: 10 minutos
Hipoxamina: 3 minutos
Exemnlo 2
Preparação do mono-hidrato de 21,31-didesoxi-21,31-didesidro-timidina-sódica (D T)
H0
CH3 *h2o
Ρ.Μ.: D4T = 224,2 R.M.: NaOH = 40
D η T _ )( 178,4 Mg NaOH _ 4,46 ml de NaOH IN é equi224,21 40 40 valente a 1 g de D^T para uma relação molecular de 1/1.
1. Adicionar 1 g de D^T a 4,7 ml de NaOH IN aquoso (1,05 equiva. lentes moleculares), sob agitação moderada a uma temperatura entre 15 -25°C durante um intervalo de 5 minutos. Obtém-se uma solução ou quase-solução a um pH entre 9,5 e 11.
2. Repetir e seguir as fases 2 a 7 como descritas no Exemplo 1 para a preparação de NaDDI, HgO.
3. Rendimento esperado em D^T - H^O = 1-1,16.
Parâmetros Químicos e Físicos obtidos para Na-D^T-HgO
Solubi1i dade na ãgua; 300 mg/ml (pH 9,5-11).
Estabilidade 50°C, restou da solução 20%. aquosa: uma semana a temperatura de
Estabilidade no estado sólido: não se observou perda duran-
te uma semana ã temperatura de 70°C.
z
k.
-20C10H11N204Na.H20 (C]θΗ]3N205Na)
4. Analise elementar:
Ρ. M.: 264,22 % C % H % N % Na % H2 KF
5. J_R: Ver Fig. 5
6. TGA: Ver Fig. 6
7. DSC: Ver Fig. 7 · R a i o-X: Ver Fig. 8
TeÕri co
45.5
5,0
10.6
8,7
Determi nado
45,05
4,89
10,37
8,43
6,8 (para o monohidrato) 6,9
Coluna:
Fase Móvel :
Dé b i to :
Método De Doseamento por HPLC
IBM Fenil, 5 microns, 4,5 x 150 nm
NH^H^PO^ 0,015M 98% em ãgua Milli-Q, pH 7,1 com NH^OH concentrado/acetonitrj lo a 2%.
0,1 ml/minuto
Volume de injecção:
micro!itros s
Λ
Tempo de ensaio:
Comprimento de onda:
Tempera tura:
Concentração da amostra:
Tempos de retenção aproximados:
Exempio 3
Preparação do hemi-hidrato s õ d i c a minutos
254 nm ambiente, 20-30°C aproximadamente 0,1 mg/ml em água
D^T: 8 mi nutos
Timina: 3 minutos de 2l,3l-didesoxi-2'-fluoro-inosina
P.M: FDDI = 254,24
P.M: NaOH = 40
436 mg FDDI X 68,6 mg NaOH 1,72 ml de hidróxido de
254,24 40 x sodio e equivalente a 436 mg de FDDI para uma relação molecular de 1/1.
/
-22( / Λ
1. Formou-se uma pasta de 426 mg de FDDI com 1,8 ml de NaOH (256 mg/ml NaFDDI). Obteve-se uma solução de pH 9,9 em 2 mi nutos .
2. Adicionaram-se 2 ml de isopropanol. A solução permaneceu límpida.
3. Adicionou-se lentamente isopropanol com a pasta anterior. Formaram-se grossas agulhas no início da cristalização quari do se adicionaram 15 ml de isopropanol. Agitou-se a mistura durante 10 minutos.
4. Adicionaram-se 15 ml de acetona e agitou-se a mistura duraji te mais 15 minutos.
5. Retiraram-se os. cristais por filtração sob vãcuo, lavaram-se com 15 ml de acetona e 20 ml de eter dietílico e secaram-se sob vãcuo (P2O5 a 50°C durante 2 horas e depo'is a 24°C durante 24 horas). Rendimento: 430 mg
Uma amostra de 21 mg dissolveu-se facilmente em 0,05 ml
de ãgua (cerca de 400 mg/ml; pH 10,0).
Anãli se E1 ementar: C10H10N4F03Na
Teórico Determi nado
% C 42,0 41,19
% H 3,9 3,73
% N 19,6 18,8
Teórico Determi nado
F 6,6 6,13
Na 8,0 8,11
h2o ke 3,23 (hemihidrato) 3,23
Raio-X (film):
Raio-X Linhas-d
d I /1 o
16,20 50
9,40 50
6,91 50
5,81 50
5,40 100
NMR: Ver Figura 11. Resultados consistentes com a estrutura pr£ posta. Ausência de acetona ou de êter dietilico. Não se observou a presença de isómeroIR: Ver Figura 10.
T6A: Ver Figura 13.
DSC: Ver Figura 12.
.Entender-se-á que as presentes memória descritiva e rei
vindicações são descritas para esclarecimento e não para limitação e que são possíveis modificações e alterações sem afastamento do espirito e do âmbito da presente invenção.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de sais estãveis, solúveis *
    em agua, sob a forma cristalina, de formula geral
    H' em que
    X representa um catião orgânico ou inorgânico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2 ' , 3 '-dideso,xi-2 ’ , 3 1 -didesidro-timidina, 2',3'-didesoxi-inosina ou 2’,3'-didesoxi-2'-fluoro-inosina com uma base apropriada capaz de proporcionar o catião orgânico ou inorgânico desejado, no seio de um sistema dissolvente aquoso inerte, e de se cristalizar o sal a partir da solução.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II ou III em que X representa um átomo de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade antiviral, apropriadas para o tratamento de infecções virais em animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica apropriada, como por exemplo um comprimido, uma cápsula ou um pó com revestimento entérico ou em meio tamponado contra o ácido gástrico, apropriada para administração oral, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I ou III, como ingrediente activo preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, eventual mente, em associação com um veículo líquido ou sólido compatível sob o.ponto de vista fisiológico.
  4. 4. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade antiviral apropriados para o tratamento de infecções virais em animais de sangue quente, caracterizado^ pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica apropriada, como por exemplo um comprimido, uma cápsula ou um põ com revestimento entérico ou em meio tamponado contra o ãcido gástrico, apropriada para administração por via oral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal sõdico de 2’,3’-didesoxi-inosina de fórmula geral II como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo líquido ou sólido compatível sob o ponto de vista fisiológico.
PT94040A 1989-05-15 1990-05-15 Processo para preparacao de sais cristalinos, estaveis, muito soluveis em agua de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-timidina, de mono-hidrato de 2',3'-didesoxi-2'-fluoro -inosina com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que os contem PT94040B (pt)

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