FI95269B - 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja - Google Patents
2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja Download PDFInfo
- Publication number
- FI95269B FI95269B FI902360A FI902360A FI95269B FI 95269 B FI95269 B FI 95269B FI 902360 A FI902360 A FI 902360A FI 902360 A FI902360 A FI 902360A FI 95269 B FI95269 B FI 95269B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- monohydrate
- antiviral
- dideoxyinosine
- stable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- 95269 2', 3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2', 3'-dideoksi-2', 3'-didehydrotymidiinimonohydraatin ja 2', 3'-dideok-si-2,-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja 5 Tämä keksintö koskee 2',3'-dideoksi-inosiinin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin ja 2',3'-dideoksi-2 ' -f luori-inosiinin hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä, antiviraalisia (antiretroviraalisuuden mukaan 10 lukien) suoloja, erityisesti näiden natriumsuoloja.
Tarttuvia virussairauksia pidetään tärkeänä lääketieteellisenä ongelmana. Tarttuvien virussairausten vastaisen työn edistyminen vaatii lääkkeiden kehittämistä, joilla lääkkeillä on selektiivinen antiviraalinen aktiivi-15 suus samalla, kun ne ovat vaarattomia normaaleille soluille. Sarja nykyisin tutkittuja antiviraalisia aineita, joilla näyttää olevan jonkin verran selektiivisyyttä, ovat nukleosidit. Rakenteellinen modifikaatio joko puriini- tai pyrimidiiniemäsytimessä ja/tai sakkaridikomponentissa 20 tuottaa synteettisesti modifioidun nukleosidijohdannaisen, joka katkaisee viraalisen nukleiinihapon muodostusproses-siin lisättäessä viraalisen nukleiinihapon edelleen syntetisoi tumisen.
Näiden antiviraalisten aineiden tehokkuus riippuu . , 25 selektiivisestä konversiosta viraalisilla entsyymeillä, muttei isäntäentsyymeillä, vastaavaksi nukleotidianalogik-si, joka sitten konvertoidaan trifosfaatiksi, minkä jälkeen seuraa liittyminen viraaliseen nukleiinihappoon. Eräs ongelma tämän antiviraalisen strategian kohdalla on ollut 30 määrättyjen viruskantojen ilmaantuminen, joiden entsyymit : fosforyloivat huonosti nukleosidianalogeja. Tämän ongelman kiertämiseksi koskemattomat nukleotidianalogit ilmenevät melko käyttökelpoisiksi antiviraalisina aineina viraaliseen nukleiinihappoon lisättäviksi.
95269 2 PCT-patenttihakemuksessa W087/01284, Mitsuya ja Broder, kuvataan 2',3'-dideoksi-inosiinin käyttö AIDSia vastaan.
EP-patenttijulkaisussa 273 277, Lin ja Prusoff, ku-5 vataan 2 ', 3 '-dideoksi-2', 3'-didehydrotymidiinin käyttö retroviruksella infektoitujen potilaiden hoidossa.
Erik De Clercq, "Potential Drugs for the Treatment of AIDS", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23 (1989), suppl. A. 35 - 46, kuvaa dideoksinukleosidianalo- 10 gien käytön inhiboimaan immuunikatoviruksen (HIV) infek-toivaa ja sytopaattista vaikutusta.
EP-patentti julkaisussa 287 313 kuvataan 2,,3'-dide-oksi-2-fluori-inosiini (F-ddI) ja sen HIV:n vastainen aktiivisuus.
15 Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisia 2',3'-dide oksi-2 ',3’-didehydrotymidiinin ("D4T") ox 20 *h2o kaavan II mukaisia 2',31-dideoksi-inosiinin ("DDI") 25 • - ox 1
HeO <”> 30 '—' ja kaavan III mukaisia 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin (F-ddI) - 95269 3 ΟΧ ¢6 5 °~L°ν| (1ii)
\fJ 1°-5 HjO
jossa X on kationi, esimerkiksi Na, K tai Mg, hyvin vesiliukoisia, stabiileja ja kiteisiä suoloja.
10 Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia formulaa- tioita, jotka sisältävät antiviraalisesti tehokkaan määrän tällaisia suoloja ja kiinteää, nestemäistä tai kaasumaista, fysiologisesti hyväksyttävää laimennusainetta.
Edelleen keksintö koskee menetelmää lämminverisen 15 eläimen, esimerkiksi ihmisen, hoitamiseksi, johon menetelmään liittyy yhden edellämainituista suoloista antiviraalisesti tehokkaan määrän antaminen lämminveriselle eläimelle.
Kuviossa 1 esitetään natrium-2', 3' -dideoksi-inosii- 20 nin IR.
Kuviossa 2 esitetään natrium-2', 3' -dideoksi-inosii-nin TGA.
Kuviossa 3 esitetään natrium-2' ,3'-dideoksi-inosii-nin DSC.
25 Kuviossa 4 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-inosii- nin NMR.
Kuviossa 5 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin IR.
Kuviossa 6 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'- 30 didehydrotymidiinin TGA.
Kuviossa 7 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-* didehydrotymidiinin DSC.
Kuviossa 8 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin röntgenspektritiedot.
95269 4
Kuviossa 9 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2’,3'-didehydrotymidiinin NMR.
Kuviossa 10 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin IR.
5 Kuviossa 11 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2’- fluori-inosiinin NMR.
Kuviossa 12 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin DSC.
Kuviossa 13 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-10 fluori-inosiinin TGA.
Kuten edellä esitetään, tämä keksintö koskee 2',3'-dideoksi-inosiinin, 2’,3'-dideoksi-2’,3'-didehydrotymidiinin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia suoloja, jotka si-15 sältävät esimerkiksi Na*-, Li*-, K*-, Ca2*- ja Mg2*-katio-neja. Tällaisiin suoloihin voivat kuulua mm. sellaiset, joissa on orgaanisia kationeja, ja sellaiset, jotka sisältävät sopivan kationin, kuten alkali- tai maa-alkalimetal-li-ioni tai ammonium- tai kvaternäärinen aminoioni. Edul-20 linen suola on natriumsuola. Metallisuolat voidaan valmistaa saattamalla metallihydroksidi reagoimaan 2',3’-dideoksi-inosiinin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin tai 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin kanssa. Vähemmän liukoinen metallisuola voidaan saostaa liukoisemman suolan 25 liuoksesta sopivaa metalli-ionia lisäämällä.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen antiviraalinen aktiivisuus. Niillä on aktiivisuutta viruksia vastaan, esimerkiksi Herpes simplex virus I, Herpes simplex virus II, sytomegalovirus, Variella Zoster-virus, 30 influenssavirus, vaccinia, polio, rubella, isorokko, leh-: märokko, Epstein-Barr-virus, tuhkarokkovirus ihmisen res- piratorinen virus, papillomavirus ja Sinbis-virus vain muutamia mainiten, ja myös retroviruksia vastaan, esimerkiksi ihmisen immuunikatovirusta (HIV) vastaan.
Il 95269 5
Kuten edellä mainitaan, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia aktiivisina valmistusaineina Ihmis- ja eläinlääketieteessä retrovlrusten alhettamien tautien hoidossa ja ennaltaestossa. Esimerkkejä ihmislää-5 ketleteen retroviruksla koskevista holdonalhelsta ovat seuraavat: 1) Ihmisten retrovlruslnfektlolden hoito ja ennaltaehkäisy; 2) HIV:n (Ihmisen Immuunikatovirus; kutsuttiin al-10 kalsemmin nimellä HTLV III/LAV tai AIDS) aiheuttamien tautien ja niihin liittyvien vaiheiden, kuten ARC:n (AIDS related complex) ja LAS:iin (imusolmuketautioireyhtymä), ja tämän retroviruksen aiheuttaman immuuniheikkouden ja aivotaudin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn; 15 3) HTLV I-infektion tai HTLV II-infektion hoito tai ennaltaehkäisy; 4) AIDS-kantajatilan (AIDS-tartuttejatilan) hoito tai ennaltaehkäisy); ja 5) hepatiitti B-viruksen aiheuttamien tautien hoito 20 ja ennaltaehkäisy.
Esimerkkejä eläinlääketieteen holdonalhelsta ovat seuraavat: 1) Maedivisna (lampaissa ja vuohissa), 2) etenevä keuhkokuumevirus (PPV) (lampaissa ja 25 vuohissa), 3) vuohen niveltulehdus/aivotulehdus-virus (lampaissa ja vuohissa), 4) Zwoegerziekte-virus (lampaissa), 5) (hevosen) anemiainfektiovirus, ja 30 6) kissaleukemiaviruksen aiheuttamat infektiot.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiin koostumuksiin virusinfektioita vastaan käytettäväksi. Tällaiset koostumukset koostuvat 1 tai useammasta keksinnön mukaisesta yhdisteestä yhdessä farma-35 seuttisesti hyväksyttävien väliaineiden kanssa. Viittees- 95269 6 sä: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. painos, A.R. Gennaro, toimittaja (Mack Publishing Company, 1985) esitetään tyypillisiä väliaineita ja valmistusmenetelmiä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan systeemisesti 5 lämminverisille eläimille, esimerkiksi ihmisille. Systee-misellä annolla tarkoitetaan oraalista, rektaalista ja pa-renteraalista (ts., lihaksensisäistä, laskimonsisäistä, ihonalaista ja nasaalista) reittiä. On keksitty, että yleensä kun tämän keksinnön mukaista yhdistettä annetaan 10 oraalisesti, voidaan aktiivista ainetta tarvita suurempi määrä saman vaikutuksen tuottamiseksi kuin parenteraali-sesti annettaessa. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on edullista antaa konsentraatiotasolla, joka tuottaa tehokkaan antiviraali-15 sen vaikutuksen aiheuttamatta haitallisia tai epämiellyttäviä sivuvaikutuksia.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan terapeuttisesti ja ennaltaestoon tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät tehokkaan antiviraalisen 20 määrän keksinnön mukaista yhdistettä ja 1 tai useampaa edellä mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää väliainetta. Farmaseuttiset koostumukset tällaisen hoidon aikaansaamiseksi sisältävät suuremman tai pienemmän määrän, esimerkiksi 100 - 0,5 % ainakin 1 keksinnön mukaista yhdis-25 tettä yhdistelmänä farmaseuttisen väliaineen kanssa, väliaineen sisältäessä 1 tai useampaa el-toksista, lnerttiä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä laimennusainetta, täyteainetta ja/tai for-mulaatioapuainetta.
30 Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edulli- sesti yksikköannosmuodossa; ts., fyysisesti erillisissä yksiköissä, jotka sisältävät ennaltamäärätyn määrän lääkettä, joka määrä vastaa osaa tai monikertaa annoksesta, jonka lasketaan tuottavan halutun terapeuttisen vasteen.
35 Myös muita terapeuttisia aineita voi sisältyä.
li 95269 7
Edullisia ovat farmaseuttiset koostumukset, jotka antavat noin 50 mg - 2 g aktiivista valmistusainetta, ja ne valmistetaan tavanomaisesti tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, rakeiksi, vesi- tai öljysuspensi-5 oiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi. Edulliset oraaliset koostumukset ovat tablettien tai kapselien muodossa, ja ne voivat sisältää tavallisia täyteaineita, kuten sideaineita (esimerkiksi siirappi, akaasia, gelatiini, traganttikumi ja polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineita 10 (esimerkiksi laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsium-fosfaatti, sorbitoli ja glysiini), voiteluaineita (esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli ja piihappo), hajoamista edistäviä aineita (esimerkiksi tärkkelys), puskurointiaineita (epäorgaanisia tai orgaanisia) 15 ja kostutusaineita (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti). Keksinnön mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavallisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa käytetään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten laskimonsisäiseen injektioon tarkoitettuna vesiliuoksena tai lihaksensisäi-20 seen injektioon tarkoitettuna öljysuspensiona. Tällaisia koostumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja käytettävyys parenteraaliseen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,1 - 35 paino-% keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka sisältää polyhyd-25 ristä alifaattista alkoholia, kuten glyseriini, propylee-niglykoli ja polyetyleeniglykoli, tai näiden seosta. Poly-etyleeniglykolit sisältävät seoksen haihtumattomia, tavallisesti nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin liukoisia, ja joiden 30 molekyylipainot ovat noin 200 - 1500.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat alttiita happo-hydrolyysille. Optimaalista biosaatavuutta varten oraaliseen annosteluun tarkoitettujen tablettien, kapselien ja rakeiden olisi oltava suolistoliukoisia ja/tai vahvasti 35 vatsahappoa vastaan puskuroituja.
95269 8 Tämän keksinnön mukaiset suolat ovat stabiileja, kiteisiä ja hyvin vesiliukoisia ( > 300 mg/ml), soveltuen ihanteellisesti suurina konsentraatioina ja alhaisissa tilavuuksissa annettaviin IV/IM-injektioihin. Mikä tär-5 keintä, näiden uusien suolojen suuri alkalisuus (pH 9,5 -11) mahdollistaa itse-puskuroitumisen vatsahappoa vastaan. Siten oraalisiin annosmuotoihin vaadittaisiin vähemmän puskuria.
Tämän keksinnön mukaiset suolat "immobilisoi tuvat" 10 käänteisesti enolimuotoon, ja siten niitä voidaan pitää välituotteina erilaisten mahdollisesti bioaktiivisten johdannaisten synteesissä enoliestereinä (prodrugs) ja enoli-eettereinä. Esterit ja eetterit voisivat myös toimia suojat salpaus)ryhminä, mikä mahdollistaisi molekyylien mui-15 den funktioiden tai ryhmien synteettisen käsittelyn.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia tarkasteltaessa voidaan havaita, että näillä yhdisteillä on antiviraalisia ominaisuuksia, minkä vuoksi yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin virusinfekti-20 oiden vastustamiseen käytettäviksi. Siten tämän keksinnön toinen näkökanta koskee menetelmää virus( mukaanlukien retrovirus)infektioiden hoitamiseksi nisäkkäillä, jotka tarvitsevat tällaista hoitoa, hoidon käsittäessä keksinnön mukaisen yhdisteen tehokkaan annoksen systeemisen annon 25 tällaiselle nisäkkäälle.
Testien perusteella tehokkaan annoksen voisi odottaa olevan noin 0,1 - noin 5 mg/kg kehonpainoa, edullisesti noin 1 - noin 4 mg/kg kehonpainoa. On ajateltavissa, että keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan kliiniseen 30 antiviraaliseen käyttöön samalla tavalla, kuin vertailu-lääkettä tsidorudiinia (AZT). Annos ja annosteluohjeet on kuitenkin kliinisissä sovellutuksissa säädettävä huolellisesti kussakin tapauksessa tervettä ammatillista harkintaa käyttäen, ja vastaanottajan iän, painon ja tilan, antorei-35 tin, ja sairauden luonteen ja vakavuuden huomioonottaen. 1 11 95269 9
Yleisesti päivittäinen oraalinen annos sisältää noin 150 mg - noin 5 g, edullisesti 50 - 1500 mg keksinnön mukaista yhdistettä annettuna kerran tai 3 kertaa päivässä. Joissain tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan 5 saavuttaa alhaisemmilla annoksilla, kun taas muissa tapauksissa vaaditaan suurempia annoksia.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi ilmenevät täydellisemmin tarkastelemalla seuraavia esimerkkejä, jotka on esitetty ainoas-10 taan kuvausmielessä, eikä niitä ole pidettävä keksinnön henkeä tai suoja-alaa rajoittavina. Kaikki lämpötilat ovat yksikössä 1C. Kaikilla yhdisteillä saatiin tyydyttävät alkuaineanalyysit.
Esimerkki 1 15 Natrium-DDI-monohydraatin valmistus ONa ·"·» mp. DDI - 236,14 mp. NaOH 1 40 25 1 g DPI «X 169 mg NaOH - 4,3 ml IN NaOH vastaa 1 g 236,14 40 40 DDI:tä 1/1-moolisuhteella 1) Lisätään 1 g DDI:tä 4,51 ml:aan IN NaOH:n ve- 30 siliuosta (1,05 ekvivalenttia sekoittaen kohtuullisesti 10 - 25 eC:ssa 5 min ajan. Saadaan liuos (pH 9,5 - 11), : tai lähes liuos.
2) Tarvittaessa liuos ajetaan kirkastamiseksi 0,2 - 0,45 pm Gelman HT-Tuffryn-suodatinta vastaavan suodattimen 35 läpi.
♦ 95269 10
Valheet 1 ja 2 olisi suoritettava loppuun 1,5 h sisällä.
3) Na-DDI-liuos lisätään 10 - 15 min aikana 50 - 75 ml:aan hyvin kiivaasti sekoitettua isopropanolia (vaih- 5 toehtoisesti voitaisiin käyttää asetonia). Muodostuu kiteitä. Kiivasta sekoitusta (suljettu järjestelmä) jatketaan 2 h.
4) Kiteet kerätään sopivalla tyhjiösuodatustavalla. Suodatinkakun läpi ei imetä ylimääräistä ilmaa. Kiteistä 10 suodatinkakkua painellaan (tyhjiössä) mahdollisesti muodostuvien halkeamien tai rakojen poistamiseksi. Suodatinkakun läpi ei imetä ylimääräistä ilmaa.
5) Suodatinkakku pestään 3 erillisellä 15 ml iso-propanolierällä ja sitten 3 erillisellä 20 ml asetonieräl- 15 lä. Suodatinkakun läpi ei imetä pesujen välillä ylimääräistä ilmaa. Kaikki mahdollisesti muodostuvat halkeamat tai raot poistetaan painelemalla.
6) Kiteitä kuivataan suurtyhjiöllä 24 - 35 eC:ssa 24 h. Odotettu saanto 1 - 1,1 g.
20 7) Haluttaessa edullinen isopropanoli voidaan kor vata täysin asetonilla ja suorittaa lisäykset käänteisessä järjestyksessä, nimittäin haluttaessa, jolloin liuottimet lisätään sekoitettuun DDI:n vesiliuokseen 0,5 h aikana.
NaOH voidaan korvata K0H:lla ja/tai muilla vahvoil- 25 la orgaanisilla ja epäorgaanisilla emäksillä vastaavien suolojen muodostamiseksi.
Na-DDI·Η20:lie saadut kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet: 1) vesiliukoisuus: > 300 mg/ml (pH 9,5 - 11) 30 2) vesiliuoksen stabiilisuus: I. 5 % menetys 1 viikossa 50 °C:ssa; « 10 % menetys 1 viikossa 70 eC:ssa 3) stabiilisuus kiinteässä tilassa: ei menetystä 5 viikossa 70 °C:ssa il 95269 11 4) alkuaineanalyysi: C10H11N4O3Na·H20 (C10H13N404Na) mp. 276,26 laskettu saatu % C 43,5 43,18 5 % H 4,7 4,6 % N 20,3 20,16 % Na (tuhka) 8,3 8,26 % H20 KF 6,5 (monohydraatille) 6,57 5) IR: katso kuva 1 10 6) TGA: katso kuva 2 7) DSC: katso kuva 3 8) röntgen (kalvo): röntgen d-linjat _DPI Na-DDI«H,0 15 d I/Io d I/Io 14,57 - 100 8,75 - 60 8,39 - 80 7,82 - 80 7,46 - 20 6,21 - 30 20 6,60 - 10 5,81 - 20 6,00 - 20 5,28 - 10 5,50 - 20 5,00 - 10 5,14 - 20 4,65 - 40 4,79 - 30 4,22 - 50 25 4,46 - 30 3,89 - 100 3,54 - 90 3,49 - 20 3,21 - 40 3,25 - 20 3,04 - 30 3,09 - 10 2,92 - 50 30 2,77 - 10 / 2,61 - 20 9) NMR: katso kuva 4 (ilman liuottimia) 12 95269
Taulukko I
HPLC-määrityömenetelmä kolonni: IBM Phenyl, 5 μπι, 4,5 x 150 mm liikkuva faasi: 98-% 0,015M NH4H2P04 Milli-Q-vedessä, 5 pH 7,1 konsentroidun NH4OH:n/2-% asetonitriilin kanssa virtausnopeus: 0,1 ml/min likimääräiset retentioajat: ddl: 10 min 10 hypoksantiini: 3 min
Esimerkki 2
Natrium-D4T-hydraatin valmistus ONa ijr O^ TT *h2o "Id 20 mp: D4T - 224,2 mp: NaOH - 40 1 g D4T * X « 178,4 mg NaOH - 4,46 ml IN NaOH vastaa 1 g 224,21 40 40 D4T:tä 1:1-moolisuhteella.
25 1) 1 g D4T:tä lisätään 4,7 ml:aan IN NaOH-vesi- liuosta (1,05 mooliekvivalenttia) sekoittaen kohtuullisesti 15 - 25 *C:ssa 5 min ajan. Saadaan liuos (pH 9,5 - 11) tai lähes liuos.
2) Toistetaan ja seurataan esimerkissä 1 Na-30 DDI*H20:n valmistukselle kuvattuja vaiheita.
• 3) D4T*H20:n odotettu saanto 1 - 1,1 g.
* Na-D4T*H20:lle saadut kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet
II
95269 13 1) vesiliukoisuus: > 300 mg/ml (pH 9,5 - 11) 2) vesiliuoksen stabiilisuus: 1 viikon kuluttua 50 *C:ssa 20 % jäljellä 3) stabiilisuus kiinteässä tilassa: ei menetystä 1 viikos- 5 sa 70 *C:ssa 4) alkuaineanalyysi: CioHuN^Na · H20 (C10H13N205Na) mp. 264,22 laskettu saatu % C 45,5 45,05 10 % H 5,0 4,89 % N 10,6 10,37 % Na 8,7 8,43 % H20 KF 6,8 (monohydraatille) 6,9 5) IR: katso kuva 5 15 6) TGA: katso kuva 6 7) DSC: katso kuva 7 8) röntgen: katso kuva 8 HPLC-määritysmenetelmä kolonni: IBM Phenyl, 5 pm, 4,5 x 150 mm 20 liikkuva faasi: 98-% 0,015M NH4H2P04 Milli-Q-vedessä, pH 7,1 konsentroidun NH4OH:n/2-% ase- tonitriilin kanssa virtausnopeus: 0,1 ml/min injektiotilavuus: 25 pl 25 ajoaika: 20 min aallonpituus: 254 nm
lämpötila: ympäristön, 20 - 30 eC
näytekonsentraatio: noin 0,1 mg/ml vedessä likimääräiset retentioajat: 30 D4T: 8 min ). tyrniini: 3 min « 14 95269
Esimerkki 3
Natrium-F-ddI·hemihydraatin valmistus ONa 06 10 mp: FDDI - 254,24 mp: NaOH - 40 436 mg FDDI - X - 68,6 mg NaOH = 1,72 ml IN NaOH vastaa 254,24 40 40 436 mg FDDIitä l:l-moo- 15 lisuhteella.
1) FDDIrtä (426 mg) suspendoitiin 1,8 ml:aan IN NaOH:ta (256 mg/ml NaFDDI). Saatiin 2 minuutissa liuos, jonka pH-arvo oli 9,9.
2) Lisättiin 2 ml isopropanolia. Liuos pysyi kirk- 20 kaana.
3) Lisättiin hitaasti suspendoiden isopropanolia. Voimakas neulasten kiteytyminen alkoi, kun 15 ml isopropanolia oli lisätty. Seosta suspendoitiin 10 min.
4) Lisättiin 15 ml asetonia, ja seosta suspendoi-25 tiin edelleen 15 min.
5) Kiteet poistettiin suodattamalla tyhjiössä, pestiin 15 ml:11a asetonia ja 20 ml:11a eetteriä, ja suodatettiin tyhjiössä (P205 50 *C:ssa 2 h ajan ja sitten 24 °C:ssa 24 h ajan). Saanto 430 mg.
30 21 mg näyte liukeni helposti 0,05 ml:aan vettä (noin 400 mg/ml; pH 10,0).
: alkuaineanalyysi: C10H10N4FO3Na
II
95269 15 laskettu saatu % C 42,0 41,19 % H 3,9 4,89 % N 19,6 10,37 5 % F 6,6 6,13 % Na 8,0 8,11 % H20 KF 3,23 (hemihydraatti) 3,23 röntgen (kalvo.): röntgen d-linjat 10 d I/Io 16,20 50 9,40 50 6,91 50 5,81 50 15 5,40 100 NMR: katso kuva 11. Arvot johdonmukaiset ehdotetun rakenteen kanssa. Asetonia tai eetteriä ei ole läsnä, a-isomee-riä ei ole läsnä.
IR: katso kuva 10.
20 T6A: katso kuva 13.
DSC: katso kuva 12.
On ajateltavissa, että tämä selvitys ja patenttivaatimukset on esitetty ainoastaan kuvausmielessä eikä rajoittavasti, ja että erilaisia modifikaatioita ja muu-. 25 toksia voidaan tehdä tämän keksinnön hengestä tai suoja- alasta poikkeamatta.
- · • · -*
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, stabiilin, kiteisen, vesiliukoisen suolan valmistamiseksi, 5 jolla on kaava OX j5r ·η20 10 ΗΟ-γ\ OX 20 tai OX HO—j ΓF J *0.5 H20 jossa X on orgaaninen tai epäorgaaninen kationi, t u n -30 n e t t u siitä, että 2' ,3'-dideoksi-2',3'-didehydroty- ♦ midiini, 2',3'-dideoksi-inosiini tai 2’,3'-dideoksi-2'- * fluori-inosiini saatetaan reagoimaan inertissä, vesipitoisessa liuotinjärjestelmässä sopivan emäksen kanssa, joka tuottaa halutun orgaanisen tai epäorgaanisen katio- 35 nin, ja annetaan halutun suolan kiteytyä liuoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on Na. 95269 17
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35206589A | 1989-05-15 | 1989-05-15 | |
| US35206589 | 1989-05-15 | ||
| US51426190A | 1990-05-01 | 1990-05-01 | |
| US51426190 | 1990-05-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902360A0 FI902360A0 (fi) | 1990-05-11 |
| FI95269B true FI95269B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95269C FI95269C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=26997373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902360A FI95269C (fi) | 1989-05-15 | 1990-05-11 | 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0398230B1 (fi) |
| KR (1) | KR970001160B1 (fi) |
| CN (2) | CN1027896C (fi) |
| AT (1) | ATE162528T1 (fi) |
| AU (1) | AU617614B2 (fi) |
| BG (1) | BG60517B1 (fi) |
| DE (1) | DE69031962T2 (fi) |
| DK (1) | DK0398230T3 (fi) |
| EG (1) | EG19154A (fi) |
| ES (1) | ES2113851T3 (fi) |
| FI (1) | FI95269C (fi) |
| GR (1) | GR3025984T3 (fi) |
| HU (1) | HU206628B (fi) |
| IE (1) | IE81107B1 (fi) |
| NO (2) | NO174102C (fi) |
| PT (1) | PT94040B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO920714L (no) * | 1991-03-01 | 1992-09-02 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahydrofuran-mellomprodukt |
| US5221611A (en) * | 1991-06-19 | 1993-06-22 | Sigma Chemical Company | Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| KR100330328B1 (ko) * | 1994-01-07 | 2002-12-05 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | (e)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘의 일수화물 |
| JP5017103B2 (ja) * | 2004-06-17 | 2012-09-05 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法 |
| WO2009125841A1 (ja) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | 浜理薬品工業株式会社 | ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987001284A1 (en) * | 1985-08-26 | 1987-03-12 | United States Of America, Represented By The Unite | Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| ZA891076B (en) * | 1988-02-16 | 1990-10-31 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides |
| GB8823319D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-05-11 FI FI902360A patent/FI95269C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-14 EG EG28490A patent/EG19154A/xx active
- 1990-05-14 BG BG92000A patent/BG60517B1/bg unknown
- 1990-05-14 DK DK90109065T patent/DK0398230T3/da active
- 1990-05-14 DE DE69031962T patent/DE69031962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-14 AT AT90109065T patent/ATE162528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 KR KR1019900006857A patent/KR970001160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 AU AU55011/90A patent/AU617614B2/en not_active Ceased
- 1990-05-14 CN CN90103580A patent/CN1027896C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-14 IE IE173490A patent/IE81107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 EP EP90109065A patent/EP0398230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 ES ES90109065T patent/ES2113851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 HU HU903038A patent/HU206628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 NO NO902148A patent/NO174102C/no unknown
- 1990-05-15 PT PT94040A patent/PT94040B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-22 NO NO933367A patent/NO176609C/no unknown
-
1994
- 1994-08-23 CN CN94116469A patent/CN1057443C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-22 GR GR970403458T patent/GR3025984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87783C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| KR100225986B1 (ko) | 항바이러스성 누클레오시드 배합제 | |
| AU606391B2 (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition | |
| IE812140L (en) | Ring open nucleoside analogues | |
| IE63655B1 (en) | Antiviral compounds | |
| FI95269B (fi) | 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja | |
| US5616566A (en) | Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine | |
| FI91763B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2',3'-dideoksi-3'-fluoripyrimidiini- tai -puriininukleosidin valmistamiseksi | |
| JPS63146822A (ja) | レトロウィルスに感染した患者を治療するための２′，３′―ジデオキシシチジン―２′―エン（２′，３′―ジデオキシ―２′，３′―ジデヒドロシチジン）の使用 | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| US6207650B1 (en) | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine | |
| CA2016765C (en) | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2',3'-dideoxyinosine monohydrate, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine monohydrate and 2',3'-dideoxy-2'-fluoroinosine hemihydrate | |
| RU2073007C1 (ru) | Способ получения устойчивой водорастворимой кристаллической соли 2,3-дидеоксиинозина | |
| CZ237290A3 (cs) | Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu | |
| CA1327005C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| FI90664B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-atsido nukleosidien valmistamiseksi | |
| JPH0662622B2 (ja) | 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |