HU206628B - Process for producing antiviral, watersoluble, stabile, christalline salts of 2',3'-dideoxyinozine-monohydate, 2,'3'-2'-fluoro-inozine-hemihydrate and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing antiviral, watersoluble, stabile, christalline salts of 2',3'-dideoxyinozine-monohydate, 2,'3'-2'-fluoro-inozine-hemihydrate and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206628B
HU206628B HU903038A HU303890A HU206628B HU 206628 B HU206628 B HU 206628B HU 903038 A HU903038 A HU 903038A HU 303890 A HU303890 A HU 303890A HU 206628 B HU206628 B HU 206628B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
salts
priority
preparation
antiviral
Prior art date
Application number
HU903038A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903038D0 (en
HUT53528A (en
Inventor
Arthur Murray Kaplan
Kevin Robert Perrone
Ballard Joseph Bogardus
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU903038D0 publication Critical patent/HU903038D0/hu
Publication of HUT53528A publication Critical patent/HUT53528A/hu
Publication of HU206628B publication Critical patent/HU206628B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 2’,3’-didezoxiinozin-monohidrát, 2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidrotimidin-monohidrát és 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozin-hemihidrát antivirális (és anti-retrovirális) hatású, vízben jól oldható, stabilis, kristályos sói, különösen nátriumsói és hatóanyagként e sókat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A fertőző vírusos megbetegedések fontos orvosi problémakört képviselnek. A fertőző vírusbetegségek leküzdésében az előrehaladás olyan, szelektív antivirális hatóanyagok kidolgozását igényli, amelyek a normális sejttörzseket nem károsítják. Jelenleg is vizsgálat alatt áll számos antivirális szer, amelyek bizonyos mértékig szelektíveknek látszanak: ezek részben nukleozid-analógok, azaz a természetes eredetű nukleozidok szerkezeti analógjai. Akár a purinrészben vagy a pirimidinbázisban és/vagy a szacharidkomponensben végzett szerkezeti módosítás szintetikusan módosított nukleozidszármazékot eredményez, amely a vírus nukleinsav-felépítő folyamatába beépülve megszakítja (meggátolja) a vírus-nukleinsav további szintézisét.
Ezen antivirális szerek hatásossága abban áll, hogy a vírus-enzimek e vegyületeket szelektíven átalakítják, a megfelelő nukleotid-analógokká - míg a vírust befogadó gazdaszervezet enzimjei nem fejtenek ki ilyen konverziós hatást - és ezek a nukleotid-analógok trifoszfáttá alakulnak, majd beépülnek a vírus-nukleinsavba. Az antivirális anyagok kidolgozásának stratégiája során problémák merültek fel olyan vírustörzsekkel kapcsolatban, amelyek enzimjei a nukleozid-analógok foszforilezését alig segítik elő. Ez a nehézség intakt nukleotid-analógokkal kerülhető el, amelyek feltehetően igen hasznos antivirális hatóanyagok lehetnek a vírus-nukleinsavba történő beépülésük következtében.
A 87/01 284 számú publikált PCT szabadalmi bejelentésben Mitsuya és Broder közölték, hogy a 2’,3’didezoxiinozin AIDS leküzdésére alkalmazható.
Lin és Prusoff a 0273277 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertették a 2’,3’-didezoxi2’,3’-didehidrotimidin alkalmazását retrovírussal fertőzött betegek kezelésére.
E. De Clercq „AIDS kezelésére feltételezhetően alkalmazható hatóanyagok” című angol közleményében [I. Antimicrobial Chemotherapy 23, Suppl. A, 35 (1989)] közölte didezoxinukleozid-analógok alkalmazását a humán immunhiányt előidéző vírus (HÍV) fertőzőképességének és citopátiás hatásának a meggátlására.
A 0287313 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírták a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozint (rövidítve: FddI) és HIV-elleni hatását.
A jelen találmány a 2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidrotimidin (rövidítve: D4T) (I) általános képletű, a 2’,3’didezoxiinozin (rövidítve: DDI) (II) általános képletű és a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozin (FddI) (III) általános képletű új, vízben jól oldható, stabilis, kristályos sóinak az előállítására vonatkozik, ahol a fenti (I), (II) és (III) képletekben X kationt, például nátirum-, kálium- vagy magnéziumkationt jelent.
A találmány azokra a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek a fenti sók antivirális hatás szempontjából hatékony mennyiségét szilárd, folyós vagy gáz alakú, fiziológiai szempontból elfogadható hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
A találmány révén lehetővé válik olyan kezelési módszer megvalósítása, amelynek során egy melegvérű élőlénynek, például embernek a fenti sók antivirális hatás szempontjából hatékony mennyiségét adagoljuk.
A csatolt rajzokat röviden az alábbiakban ismertet-
jük.
Az 1. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-inozin-nátriumsó infravörös (IR) színképét.
A 2. ábra ábrázolja a 2’,3’-didezoxi-inozin-nátriumsó termogravimetriás elemzését (TGA).
A 3. ábra a 2’,3’-didezoxi-inozin-nátriumsó DSC vizsgálatát illusztrálja.
A 4. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-inozin-nátriumsó NMR színképét.
A 5. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-2’3’-didehidrotimidin-nátriumsó IR színképét.
A 6. ábra illusztrálja a 2’,3’-didezoxi-2’,3’didehidrotimidin-nátriumsó viselkedését TGA során.
A 7. ábra illusztrálja a 2’,3’-didezoxi-2’,3’didehidrotimidin-nátriumsó DSC vizsgálatát.
A 8. ábrán látható a 2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidrotimidin-nátriumsó röntgensugárral végzett elemzésének adatai.
A 9. ábrán mutatjuk be a 2’,3’-didezoxi-2’,3’didehidrotimidin-nátriumsó NMR színképét.
A 10. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozinnátriumsó IR színképét.
All. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozinnátriumsó NMR színképét.
A 12. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozinnátriumsó DSC vizsgálatának eredményeit.
A 13. ábra mutatja a 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-inozinnátriumsó viselkedséét TGA során.
A fentiek alapján a jelen találmány tárgya eljárás a DDI, D4T és FddI gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóinak, például nátrium-, lítium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsójának az előállítására. E sók szerves kationokat, valamint - az alkálifémionokon és alkáliföldfémionokon kívül - valamilyen ammónium- vagy kvatemer ammóniumiont is tartalmazhatnak. A nátriumsók előnyösek. A fémsók úgy állíthatók elő, hogy egy fémhidroxidot DDI-vel, D4Tval vagy FddI-vel reagáltatunk. Kevéssé oldható fémsót oldatából leválaszthatunk úgy, hogy az oldékonyabb só oldatához megfelelő fémiont adunk.
A találmány szerinti vegyületek a kívánt antivirális hatással rendekeznek, így például hatásosak a következő vírusok ellen: Herpes Simplex vírus I, Herpes Símplex II, Cytomegalovírus, Varicella zoster vírus, influenza vírus, vaccina, polio, rubellá, himlő, tehénhimlő, Epstein-Barr vírus, kanyaróvírus, humán légzőszervi vírus, papillomavírus és Sinbis vírus; valamint retroví2
HU 206628 Β rusok, például az emberi immunhiányt előidéző HIVvírus.
Amint fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az emberi és állatgyógyászatban retrovírusok által előidézett betegségek kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek az embergyógyászatban például az alábbi, retrovírusok előidézte betegségek kezelésére javasolhatók:
(1) emberi retrovírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére;
(2) HÍV (előző nevén HTLV ΠΙ/LAV vagy AIDS vírus) által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére; valamint az ezekkel kapcsolatos stádiumok, így az AIDS-betegségkomplexum és limfoadenopátiás tünetcsoport (LAS), immunhiány és az ezen retrovírus okozta agyi károsodás kezelésére vagy megelőzésére;
(3) HTLV I vagy HTLV II fertőzés kezelésére vagy megelőzésére;
(4) az AIDS-vírusgazda (AIDS-átvivő) állapot kezelésére vagy megelőzésére; valamint (5) hepatitis B vírus által előidézett betegségek kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek az állatgyógyászatban például a következő indikációs területeken alkalmazhatók:
(1) maedivisna ellen (birkákon és kecskéken);
(2) a súlyosbodó tüdőgyulladást előidéző vírus (PPV) ellen (birkákon és kecskéken);
(3) ízületi gyulladást és agyvelőgyulladást előidéző vírus ellen (birkákon és kecskéken);
(4) Zwoegerziekte vírus ellen (birkákon);
(5) vérszegénységet előidéző, fertőző vírus ellen (lovakon); és (6) macska-leukémia vírus által okozott fertőzések leküzdésére,
A vírusfertőzések elleni alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók. E készítmények egy vagy több, találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverve tartalmaznak. E készítmények típusos vivőanyagai és előállításuk módszerei megtalálhatók a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” című kézikönyvben (17. kiadás, kiadó: A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, 1985).
A találmány szerinti vegyületek melegvérű élőlényeknek, például embereknek szisztémásán adagolhatók. Szisztémás adagoláson értjük az orális, rektális és parenterális (azaz intramuszkuláris, intravénás, szubkután és nazális) úton végzett adagolást. Általában érvényes, hogy ha egy találmány szerinti vegyületet orálisan adagolunk, akkor azonos hatás eléréséhez nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges, mint parenterális adagolás esetében. A megfelelő klinikai gyakorlattal összhangban a találmány szerinti vegyűleteket előnyösen olyan dózisban adagoljuk, amely megfelelő antivirális hatást vált ki káros vagy nemkívánatos mellékhatások előidézése nélkül.
Terápiás és megelőzési célra a találmány szerinti vegyűleteket általában gyógyászati készítmények alakjában adagoljuk, amelyek a találmány szerinti vegyület antivirálisan hatékony mennyiségét egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. Az ilyen kezelés céljára alkalmazható gyógyászati készítmények nagyobb vagy kisebb mennyiségben - például 100%-tól 0,5%-ig terjedő mennyiségben - egy vagy több, találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaznak. A vivőanyag egy vagy több szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és formálási segédanyag lehet; ezeknek az anyagoknak szintén nem toxikusaknak, közömbösöknek, gyógyászati szempontból elfogadhatóknak kell lenniük.
A gyógyászati készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő: ezek az adagolási egységek Fizikailag különálló egységek, amelyek a hatóanyag olyan mennyisége törtrészének vagy többszörösének megfelelő mennyiségét tartalmazzák, amely, számítás alapján, a kívánt terápiás válasz kiváltására elegendő. A készítmények más terápiás hatású anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen körülbelül 50 mg-2 g hatóanyagot tartalmaznak, és általában tabletták, kapszulák, pirulák, porok, szemcsék, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek és vizes oldatok. Orális alkalmazás céljára előnyösek a tabletták vagy a kapszulák, amelyek a szokásos vivő- és segédanyagokat tartalmazhatják, ilyenek például: a kötőanyagok [így a szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakanta és a poli(vinil-pirrolidon)]; töltőanyagok (így a laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit és glicin); kenőanyagok (így a magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol és szilikagél); a tabletta szétesését elősegítő anyagok (például a keményítő); szerves és szervetlen pufferanyagok; valamint nedvesítőszerek (például a nátrium-lauril-szulfát). Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyűleteket a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal oldatokká vagy szuszpenziókká alakítjuk: intravénás befecskendezés céljára például vizes oldatot, intramuszkuláris befecskendezés céljára például olajos szuszpenziót állíthatunk elő. Parenterális alkalmazás céljára átlátszó, stabilis készítményeket például úgy állítunk elő, hogy 0,1-35 tömeg% hatóanyagot vízben, vagy valamilyen többértékű alkoholban, például glicerinben, propilénglikolban, polietilénglikolban vagy ezek keverékében oldunk. A polietilénglikolok nem illékony, általában folyékony keverékek, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, molekulatömegük körülbelül 200 és 1500 között van.
A találmány szerinti vegyületek savas közegben hidrolízisre hajlamosak. Ezért az optimális biológiai hasznosulás (bioavailability) céljára az orálisan alkalmazott tablettákat, kapszulákat, és szemcséket bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal látjuk el, vagy erősen pufferoljuk a gyomorsav hatása ellen, vagy mintáét módon védjük.
A találmány szerinti sók stabilis, kristályos, vízben igen jól (300 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban)
HU 206 628 Β oldható termékek, és ideálisan alkalmasak nagy koncentrációjú, kis térfogatú, „IV-IM” (intravénásán, intramuszkulárisan alkalmazható) injekciók készítmények előállítására. Nagyon lényeges, hogy a találmány szerinti új és újszerű sók kémhatása erősen alkalikus (pH-értékük 9,5-11), ami önmagában biztosítja a pufferhatást gyomorsavval szemben. Ennek következtében az orális adagolási formákban kevesebb pufferanyag szükséges.
A találmány szerinti sók reverzibilisen „immobilizált” enolformában vannak, s így közbenső termékeknek tekinthetők különböző, potenciálisan (feltételezetten) bioaktív származékok, például enol-észterek (prodrug-formák) és enol-éterek szintézise céljára. Az észter- és étercsoportok védőcsoportokként is szolgálhatnak, amelyek lehetővé teszik a molekula más részein, illetve funkciós csoportjain végzett szintetikus módosításokat.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatásának vonatkozásában nyilvánvaló, hogy e vegyületek antivirális sajátságokkal rendelkeznek, s így különösen alkalmasak vírusfertőzések leküzdésére. A találmány tehát lehetővé teszi vírusfertőzések (és retrovírusfertőzések) kezelését emlősállatokon, amelyek ilyen kezelésre szorulnak; e kezelési eljárás abban áll, hogy az adott emlősállatnak egy találmány szerinti vegyület adagját szisztémásán adagoljuk.
Vizsgálataink azt mutatták, hogy a hatásos adag várhatóan körülbelül 0,1-5 mg/testsúly-kg, előnyösen körülbelül 1-4 mg/testsúly-kg. Valószínű, hogy klinikai antivirális hatás elérése céljából a találmány szerinti vegyületek ugyanúgy adagolhatók, mint az összehasonlító hatóanyagként használt zidovudin (AZT), A klinikai gyakorlatban azonban az adagolást és az adagolás időrendjét minden esetben gondosan kell beállítani egyrészt a szakmai ítélőképesség alapján, másrészt a hatóanyag befogadójának kora, testtömege és betegségi állapota figyelembevételével, valamint az adagolási mód és a betegség természete és súlyossága szerint. Orális adagolás esetén általában naponta 150 mg-tól körülbelül 5 g-ig terjedő mennyiségű, előnyösen 50-1500 mg találmány szerinti vegyületet adagolunk egyszerre, vagy naponta 2-3 részletben. Egyes esetekben kielégítő terápiás hatást érhetünk el kisebb dózisokkal, míg más esetekben nagyobb dózisok lehetnek szükségesek.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás konkrét megvalósítási módjait ismertetjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük; ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a hőmérsékletek Celsius-fokot jelentenek. Valamennyi vegyület elemanalízise kielégítő eredményeket adott.
]. példa
2’,3’-Didezoxi-inozin-nátriumsó-monohidrát [(II) képletű vegyület, amelyben X nátriumot jelent] előállítása
ADDI molekulatömege: 236,14
A nátrium-hidroxid molekulatömege: 40 . <
egyenértékű 1 g DDI-vel az 1: 1 mólarány alapján.
1. lg DDI-t 4,51 mi vizes 1 N nátronlúghoz adunk (azaz 1,05 mól nátronlúgot használunk 1 mól DDIre) mérsékelt keverés közben 10-25 °C hőmérsékleten 5 perc alatt. így 9,5-11 pH-értékű tiszta, vagy csaknem tiszta oldatot kapunk.
2. Szükség esetén az így kapott oldatot 0,2-0,45 mikron szűrőnyílású Gelman HT-Tuffryn szűrőn átvezetve derítjük. Az 1. és 2, lépés együttvéve másfél óra alatt végrehajtható.
3. A kapott DDI-nátriumsó oldatot 10-15 perc alatt 50-75 ml igen erélyesen kevert isopropanolba adagoljuk (acetont is használhatunk). Kristályos csapadék képződik; az erélyes keverést zárt rendszerben 2 órán át folytatjuk.
4. A kristályos csapadékot célszerűen vákuummal szívatva szűrjük; elkerüljük felesleges levegő átszívatását a szűrőkalácson keresztül. A szűrőkalácsot vákuummal való szívatás közben lenyomogatjuk, hogy az abban lévő hézagokat elegyengessük.
A szűrőkalácson át felesleges mennyiségű levegőt nem szívatunk.
5. A szú'rőkalácsot háromszor mossuk egyenként 15 ml izopropanollal, majd háromszor mossuk egyenként 20 ml acetonnal. A mosások közötti időben a szűrőkalácson át felesleges levegőt nem szívatunk. A szűrőkalács lenyomogatásával megszüntetjük az abban lévő hézagokat.
6. A kristályokat 24-35 °C hőmérsékleten 24 órán át igen jó vákuumban szárítjuk. A várható hozam 11 1 σ
7. Kívánt esetben az aceton teljes egészében az előnyösebb izopropanollal helyettesíthető, és a hozzáadás módja megfordítható; kívánt esetben az oldószerek 30 perc alatt adhatók a keverésben tartott vizes DDI-oldathoz. A nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot és/vagy más, erős szerves vagy szervetlen bázisokat alkalmazva a megfelelő sókat állíthatjuk elő.
A fentiek szerint előállított DDI-nátriumsó-monohidrát kémiai és fizikai tulajdonságai
1. Oldékonysága vízben: 300 mg/ml-nél nagyobb (pH 9,5-11)
2. Vizes oldatának stabilitása:
hétig 50 °C-on tartva 5% hatóanyagveszteség;
hétig 70 °C-on tartva 10% hatóanyagveszteség.
3. Stabilitása szilárd állapotban: 5 hétig 70 °C-on tartva hatóanyagveszteség nincsen.
4. Elemzés a CioHnN^NaJ^O összegképlet alapján (relatív molekulatömege 276,26)
Számított Talált
c% 43,5 43,18
H% 4,7 4,6
N% 20,3 20,16
Na% (hamutartalomból) 8,3 8,26
H2O% (KF-módszer) 6,5(monohidrátra) 6,57
HU 206 628 Β
5. IR színkép: lásd az 1. ábrát
6. TGA vizsgálat: lásd a 2. ábrát
7. DSC vizsgálat: lásd a 3. ábrát
8. Röntgen-elemzés (filmformában):
A röntgenvizsgálattal kapott d-vonalak
DDI Na-DDIH2O
d I/Io d I/Io
14,57 100 8,75 60
8,39 80 7,82 80
7,46 20 6,21 30
6,60 10 5,81 20
6,00 20 5,28 10
5,50 20 5,00 10 '
5,14 20 4,65 40
4,79 30 4,22 50
4,46 30 3,89 100
3,54 90 3,49 20
3,21 40 3,25 20
3,04 30 3,09 10
2,92
2,77
2,61
9. NMR színkép: lásd a 4. ábrát (oldószer nincsen jelen)
I. táblázat
Túlnyomásos folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat
Oszlop: 1BM Phenyl, 5 mikron, 4,5 c 150nm
Mozogó fázis: 98% 0,015 M NH4H2PO4 milli-Q vízben, pH-értéke 7,1-re állítva tömény NH4OH-val, 2% acetonitril
A minta koncentrációja: 0,1 mg/ml vízben idők: DDI: 10 perc
Hipoxantin: 3 perc
2. példa
2’ ,3 ’-Didezoxi-2’ ,3 ’-didehidrotimidin-nátriumsómonohidrát [(I) képletű vegyület, amelyben X nátriumot jelent] előállítása
A D4T molekulatömege: 224,2
A nátrium-hidroxid molekulatömege: 40 lgD4T x 178,4 mg NaOH „ tr , , XTV, ΛΤΤ ΐΰΓ=40=-Í-4,46mllNNaOH egyenértékű 1 g D4T-vel az 1:1 mólarány alapján.
1. lg D4T-t mérsékelt keverés közben 5 perc alatt 15-25 °C-on 4,7 ml vizes 1 N nátronlúgoldathoz adunk (azaz 1,05 mól nátronlúgot használunk 1 mól D4T-re). így 9,5-11 pH-értékű tiszta, vagy csaknem tiszta oldatot kapunk.
2. A 2-7. lépésekben az 1. példában DDI-nátriumsómonohidrát előállítására leírt módszert követjük.
3. A várható hozam 1-1,1 g
A fentiek szerint előállított D4T-nátriumsó-mono10 hidrát kémiai és fizikai tulajdonságai
1. Oldékonysága vízben: 300 mg/ml-nél nagyobb (pH 9,5-11)
2. Vizes oldatának stabilitása: 1 hétig 50 °C-on tartva 20%-a változatlan
3. Stabilitása szilárd állapotban: 1 hétig 70 °C-on tartva hatóanyagveszteség nincsen.
4. Elemzés a C10HnN2O4NaxH2O összegképlet alapján (relatív molekulatömege 264,22)
Számított Talált
C% 45,5 45,05
H% 5,0 4,89
N% 10,6 10,37
Na% 8,7 8,43
H2O% (KF-módszer) 6,8 (monohidrátra) 6,9
5. IR színkép: lásd az 5. ábrát
6. TGA vizsgálat: lásd a 6. ábrát
7. DSC vizsgálat: lásd a Ί. ábrát
8. Röntgen-elemzés: lásd a 8. ábrát HPLC vizsgálat
Oszlop: IBM Phenyl, 5 mikron, 4,5x150 nm
Mozgófázis: 98% 0,015 M NH4H2PO4 milli-Q vízben, pH-értéke 7,1-re állítva tömény NH4OH-val, 2% acetonitril
Áramlási sebes35 ség: 0,1 ml/perc
Befecskendezési térfogat: 25 mikroliter
Menetidő: 20 perc
Hullámhossz: 254 nm
Hőmérséklet: környezeti (20-30 °C)
A minta koncentrációja: megközelítőleg 0,1 mg/ml vízben Megközelítő retenciós idők: D4T 8 perc
Timin: 3 perc
3. példa
2’,3’-Didezoxi-2’-fluor-inozin-nátrumsó-hemihid50 rát [(III) képletű vegyület, amelyben X nátriumot jelent] előállítása
Az FddI molekulatömege: 254,24 A nátrium-hidroxid molekulatömege: 40
436 mg FddI _x__ 68,8 mg NaOH
254,24 40 40 ’ “ N
NaoH egyenértékű 436 mg FddI-val az 1:1 mólarány alapján
HU 206 628 Β
1. 426 mg FddI-t 1,8 ml 1 N nátronlúgoldatban szuszpendálunk (256 mg/ml FddI-nátriumsó), s így 2 perc alatt 9,9 pH-értékű oldatot kapunk.
2. Az így kapott oldathoz 2 ml izopropanolt adunk, az oldat tiszta marad.
3. Izopropanol lassú, további hozzáadására súlyos, tűszerű kristályos kiválása kezdődik (15 ml izopropanol hozzáadása után). A pépet 10 percig keverjük.
4. A fenti keverékhez 15 ml acetont adunk, és további 15 percig keverjük.
5. A kristályos csapadékot szívatással szűrjük, előbb 15 ml acetonnal, majd 20 ml éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött 50 °C-on 2 órán át, majd 24 °C-on 24 órán át szárítjuk. A hozam 430 mg. E termék 21 mg tömegű mintája könnyen oldódik 0,05 ml vízben (az így kapott oldat koncentrációja körülbelül 400 mg/ml, pH-értéke 10,0).
Elemzés a C^H^NaFO^Na összegképlet alapján
Számított Talált
c% 42,0 41,19
H% 3,9 3,73
N% 19,6 18,8
F% 6,6 6,13
Na% 8,0 8,11
H2O%(KF-módszer) 3,2 3(hemihidrátra) 3,23
Röntgen-vizsgálat (filmalakban):
A röntgenvizsgálattal kapott d-vonalak
d I/Io
16,20 50
9,40 50
6,91 50
5,81 50
5,40 100
NMR színkép: lásd a 11. ábrát; a színképi adatok összhangban vannak a várt szerkezettel; acetont vagy étert a minta nem tartalmaz; α-izomert sem tartalmaz.
IR színkép: lásd a 10. ábrát
TGA viszgálat: lásd a 13, ábrát
DSC vizsgálat: lásd a 12, ábrát

Claims (10)

1. Eljárás az (I), (II) és (III) általános képletű, stabilis, kristályos, vízben jól oldható sók előállítására, ahol az (I), (II) és (III) képletekben X szerves vagy szervetlen kationt jelent, azzal jellemezve, hogy
- az (I) általános képletű sók előállítására 2’,3’didezoxi-2’ ,3 ’ -didehidrotimidint;
- a (II) általános képletű sók előállítására 2’,3’didezoxi-inozint; és
- a (III) általános képletű sók előállítására 2’,3’didezoxi-2’-fluor-inozint közömbös, vizes oldószerrendszerben a kívánt szerves vagy szervetlen kation képzésére alkalmas bázissal reagáltatunk, majd a kívánt sót az oldatból kikristályosodni hagyjuk. (Elsőbbség: 1990. 05. 01.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű sók előállítására, ahol X jelentése nátriumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
3. Eljárás antivirális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű só ahol X jelentése az 1. igénypontban meghatározott antivirális hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű só - ahol X jelentése az 1. igénypontban meghatározott - antivirális hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve, bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal ellátva és a gyomorsav hatása ellen pufferanyaggal védve orális adagolásra alkalmas tabletta-, kapszula- vagy porkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (II) általános képletű sók előállítására, ahol X jelentése nátriumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
6. Eljárás antivirális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű só - ahol X jelentése nátriumion - antivirális hatású mennyiségét a góygyszergyártásban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 1, igénypont szerint előállított (H) általános képletű só - ahol X jelentése az 1. igénypontban meghatározott antivirális hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve, bélben oldódó (enteroszolvens) bevonattal ellátva és a gyomorsav hatása ellen pufferanyaggal védve orális adagolásra alkalmas tabletta-, kapszula vagy porkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. 05. 15.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű sók előállítására, ahol X jelentése nátriumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1990. 05. 01.)
9. Eljárás antivirális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (III) általános képletű só - ahol X jelentése az 1. igénypontban meghatározott - antivirális hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vivő és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.05.01.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
HU 206 628 Β hogy egy 1. igénypont szerint előállított (ΠΙ) általános kéletű só - ahol X jelentése az 1. igénypontban meghatározott - antivirális hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve, bélben oldódó (enteroszolvens) bevonat- 5 tál ellátva és a gyomorsav hatása ellen pufferanyaggal védve orális adagolásra alkalmas tabletta-, kapszulavagy porkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1990. 05. 01.)
HU903038A 1989-05-15 1990-05-15 Process for producing antiviral, watersoluble, stabile, christalline salts of 2',3'-dideoxyinozine-monohydate, 2,'3'-2'-fluoro-inozine-hemihydrate and pharmaceutical compositions containing them HU206628B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35206589A 1989-05-15 1989-05-15
US51426190A 1990-05-01 1990-05-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903038D0 HU903038D0 (en) 1990-09-28
HUT53528A HUT53528A (en) 1990-11-28
HU206628B true HU206628B (en) 1992-12-28

Family

ID=26997373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903038A HU206628B (en) 1989-05-15 1990-05-15 Process for producing antiviral, watersoluble, stabile, christalline salts of 2',3'-dideoxyinozine-monohydate, 2,'3'-2'-fluoro-inozine-hemihydrate and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0398230B1 (hu)
KR (1) KR970001160B1 (hu)
CN (2) CN1027896C (hu)
AT (1) ATE162528T1 (hu)
AU (1) AU617614B2 (hu)
BG (1) BG60517B1 (hu)
DE (1) DE69031962T2 (hu)
DK (1) DK0398230T3 (hu)
EG (1) EG19154A (hu)
ES (1) ES2113851T3 (hu)
FI (1) FI95269C (hu)
GR (1) GR3025984T3 (hu)
HU (1) HU206628B (hu)
IE (1) IE81107B1 (hu)
NO (2) NO174102C (hu)
PT (1) PT94040B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO920714L (no) * 1991-03-01 1992-09-02 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydrofuran-mellomprodukt
US5221611A (en) * 1991-06-19 1993-06-22 Sigma Chemical Company Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies
US5589587A (en) * 1992-05-12 1996-12-31 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
DK0738273T3 (da) * 1994-01-07 2000-04-17 Merrell Pharma Inc Monohydrat af (E) - 2' - (fluormethylen) -- cytidin
WO2006007448A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2009125841A1 (ja) 2008-04-10 2009-10-15 浜理薬品工業株式会社 ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU570853B2 (en) * 1985-08-26 1988-03-24 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases
KR960001372B1 (ko) * 1986-09-24 1996-01-26 예일 유니버시티 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
ES2075040T3 (es) * 1988-02-16 1995-10-01 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos.
GB8823319D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR900017591A (ko) 1990-12-19
AU5501190A (en) 1990-11-15
CN1027896C (zh) 1995-03-15
IE81107B1 (en) 2000-03-08
CN1057443C (zh) 2000-10-18
BG92000A (bg) 1993-12-24
CN1109755A (zh) 1995-10-11
NO176609B (no) 1995-01-23
NO176609C (no) 1995-05-03
DE69031962T2 (de) 1998-09-17
BG60517B1 (bg) 1995-07-28
FI902360A0 (fi) 1990-05-11
NO902148D0 (no) 1990-05-15
IE901734L (en) 1990-11-15
GR3025984T3 (en) 1998-04-30
EP0398230B1 (en) 1998-01-21
ATE162528T1 (de) 1998-02-15
NO174102C (no) 1994-03-16
DK0398230T3 (da) 1998-09-21
NO174102B (no) 1993-12-06
CN1047676A (zh) 1990-12-12
EG19154A (en) 1994-09-29
AU617614B2 (en) 1991-11-28
NO933367L (no) 1990-11-16
PT94040A (pt) 1991-01-08
NO902148L (no) 1990-11-16
DE69031962D1 (de) 1998-02-26
FI95269B (fi) 1995-09-29
NO933367D0 (no) 1993-09-22
EP0398230A2 (en) 1990-11-22
FI95269C (fi) 1996-01-10
EP0398230A3 (en) 1991-06-26
ES2113851T3 (es) 1998-05-16
KR970001160B1 (ko) 1997-01-29
HU903038D0 (en) 1990-09-28
PT94040B (pt) 1996-12-31
HUT53528A (en) 1990-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1314875C (en) Therapeutic nucleosides
JP2788084B2 (ja) 抗ウイルス化合物
US20190388442A1 (en) Acyclic Nucleoside Phosphonate Diesters
CA1326237C (en) Therapeutic nucleosides
JPH08501071A (ja) １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用
IE68038B1 (en) Therapeutic nucleosides
JPS63165397A (ja) 抗ウイルス性化合物
EP0479336A1 (en) Antiviral compounds
HUT55028A (en) Process for producing nukleosides and pharmaceutical compositions containing them
EP0285432A2 (en) Therapeutic nucleosides
HU206628B (en) Process for producing antiviral, watersoluble, stabile, christalline salts of 2&#39;,3&#39;-dideoxyinozine-monohydate, 2,&#39;3&#39;-2&#39;-fluoro-inozine-hemihydrate and pharmaceutical compositions containing them
US4920210A (en) 2,6-diaminopurine-9-β-D-2&#39;,3&#39;-dideoxyribofuranoside
JP2926257B2 (ja) 抗ウイルス性で高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性２′，３′‐ジデオキシイノシン・モノ水和物塩、２′，３′‐ジデオキシ‐２′，３′‐ジデヒドロチミジン・モノ水和物塩及び２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロイノシン・ヘミ水和物塩
US6207650B1 (en) Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine
RU2073007C1 (ru) Способ получения устойчивой водорастворимой кристаллической соли 2,3-дидеоксиинозина
CZ237290A3 (cs) Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu
EP0366287A1 (en) Therapeutic nucleosides
KR101458330B1 (ko) 신규한 테노포비어 디소프록실 염 및 이의 제조방법
WO2003068796A1 (en) 4’-c-cyano-2’-deoxypurine nucleosides
CA1327005C (en) Therapeutic nucleosides
HU196406B (en) Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees