DE69031962T2 - Antivirale, gut wasserlösliche, stabile, kristalline Salze von 2',3'-Dideoxyinosinmonohydrat, 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidinmonohydrat und 2',3'-Dideoxy-2'-fluoroinosinhemihydrat - Google Patents

Antivirale, gut wasserlösliche, stabile, kristalline Salze von 2',3'-Dideoxyinosinmonohydrat, 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidinmonohydrat und 2',3'-Dideoxy-2'-fluoroinosinhemihydrat

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft sehr gut wasserlösliche, stabile, kristalline antiviral (einschließlich antiretroviral) wirksame Natriumsalze von 2',3'-Didesoxyinosin, 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydrothymidin und 2',3'-Didesoxy-2'-fluorinosin.
    • Hintergrundinformationen
  • Infektiöse Viruserkrankungen stellen in der Medizin ein vielbeachtetes Problem dar. Zur Erzielung von Fortschritten bei der Bekampfung von infektiösen Viruserkrankungen ist die Entwicklung von Arzneimitteln erforderlich, die eine selektive antivirale Aktivität aufweisen, normale Zellinien aber nicht schädigen. Bei einer Reihe von antiviralen Mitteln, die derzeit untersucht werden und die eine gewisse Selektivität zu besitzen scheinen, handelt es sich um Nucleosidanaloge. Diese Verbindungen sind ganz allgemein Strukturanaloge der natürlich vorkommenden Nucleoside. Die strukturelle Modifikation des Kerns der Purin- oder Pyrimidinbase und/oder der Saccharidkomponente ergibt ein synthetisch modifiziertes Nucleosidderivat, das bei Beteiligung an einem Bildungsprozeß von viraler Nucleinsäure die weitere Synthese von Virusnucleinsäure unterbricht.
  • Die Wirksamkeit dieser antiviralen Mittel beruht darauf, daß sie durch virale Enzyme, aber nicht durch Wirtsenzyme, in das entsprechende Nucleotidanalog umgewandelt werden, welches dann nach Umwandlung in das Triphosphat in die virale Nucleinsäure eingebaut wird. Bei dieser Strategie zur Virenbekämpfung trat jedoch das Problem auf, daß bestimmte Virenstämme auftauchten, deren Enzyme die Phosphorylierung der Nucleosidanalogen nur schlecht katalysieren. Zur Umgehung dieses Problems kommen intakte Nucleotidanaloge zur Verwendung als antivirale Mittel zum Einbau in virale Nucleinsäure stark in Betracht.
  • Aus der EP-A-216 510 ist die Verwendung von 2',3'-Didesoxymosin, 2',3'-Didesoxyguanosin oder 2',3'-Didesoxyadenosin zur Linderung der cytopathogenen Effekte von HIV auf Zellen bekannt.
  • In der PCT-Anmeldung WO87/01284 von Mitsuya und Broder wird die Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zum Einsatz gegen AIDS beschrieben.
  • Aus der EP 273,277 von Lin und Prusoff ist die Verwendung von 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydrothymidin bei der Behandlung von retrovirusinfizierten Patienten bekannt.
  • Erik De Clercq beschreibt in "Potential Drugs for the Treatment of AIDS", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23, Suppl. A, 35-46 (1989), die Verwendung von Didesoxynucleosidanalogen zur Hemmung der Infektiosität und des cytopathogenen Effekts des sogenannten human immunodeficiency virus (HIV).
  • In der EP 287,313 wird 2',3'-Didesoxy-2'- fluorinosin (F-ddI) und dessen Aktivität gegenüber HIV beschrieben.
    • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sehr gut wasserlösliche, stabile, kristalline Natriumsalze von 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydrothymidin ("D4T') mit der Formel
  • 2',3'-Didesoxyinosin ("DDI")
  • und 2',3'-Didesoxy-2'-fluorinosin (F-ddI)
  • Das Röntgenspektrum von D4T ist in der Figur 8 dargestellt, die Röntgenspektren von DDI und F-ddI sind den Beispielen 1 und 3 zu entnehmen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine antiviral wirksame Menge derartiger Salze und eine festes, flüssiges oder gasförmiges, physiologisch unbedenkliches Verdünnungsmittel
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung dieser Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Virusinfektion in Warmblütern, beispielsweise einem Menschen.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 zeigt ein IR-Spektrum von Natrium-2',3'- didesoxymosin.
  • Fig. 2 zeigt ein TGA-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxymosin.
  • Fig. 3 zeigt ein DSC-Spektrum von Natrium- -2',3'-didesoxymosin.
  • Fig. 4 zeigt ein NMR-Spektrum von Natrium-2',3'-didesoxymosin.
  • Fig. 5 zeigt ein IR-Spektrum von Natrium-2',3'- didesoxy-2',3'-didehydrothymidin.
  • Fig. 6 zeigt ein TGA-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrothymidin.
  • Fig. 7 zeigt ein DSC-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrothymidin.
  • Fig. 8 zeigt die Röntgendaten von Natrium- 2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrothymidin.
  • Fig. 9 zeigt ein NMR-Spektrum von Natrium-2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrothymidin.
  • Fig. 10 zeigt ein IR-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxy-2'-fluorinosin.
  • Fig. 11 zeigt ein NMR-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxy-2'-fluorinosin.
  • Fig. 12 zeigt ein DSC-Spektrum von Natrium- 2',3'-didesoxy-2'-fluorinosin.
  • Fig. 13 zeigt ein TGA-Spektrum von Natrium-2',3'-didesoxy-2'-fluorinosin.
    • NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wünschenswerte antivirale Aktivität. Sie zeigen Aktivität gegen Viren, beispielsweise Herpes-simplex- Virus I, Herpes-simplex-Virus II, Cytomegalovirus, Varicella-Zoster-Virus, Influenza-Virus, Vacciniavirus, Polio-Viros, Röteln-Virus, Pocken-Virus, Kuhpocken- Virus, Epstein-Barr-Virus, Masern-Virus, menschlicher Respiratory-Virus, Papilloma-Virus und Sindbis-Virus, um nur einige wenige zu nennen, und auch gegen Retroviren, beispielsweise HIV.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen, wie oben bereits erwähnt, wertvolle Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Beispiele für Indikationsgebiete in der Humanmedizin im Hinblick auf Retroviren seien genannt:
  • (1) die Behandlung oder Prophylaxe von menschlichen Retrovirus-Infektionen;
  • (2) die Behandlung oder Prophylaxe von durch HIV (Virus der humanen Insuffizienz; früher HTLV III/LAV oder AIDS genannt) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Retrovirus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie;
  • (3) die Behandlung oder Prophylaxe einer HTLV- I- oder HTLV-II-Infekion;
  • (4) die Behandlung oder Prophylaxe des AIDScarrier-Zustands (AIDS-Überträger-Zustand) und
  • (5) die Behandlung oder Prophylaxe von durch das Hepatitis-B-Virus verursachten Erkrankungen.
  • Als Indikationen in der Veterinärmedizin können beispielsweise angeführt werden:
  • (1) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen);
  • (2) progressiver Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen);
  • (3) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen);
  • (4) Zwoegerziekte-Virus (bei Schafen);
  • (5) infektiöser Virus der Anämie (des Pferdes) und
  • (6) durch das Katzenleukämievirus verursachte Infektionen.
  • Zur Verwendung gegen Virusinfektionen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Derartige Darreichungsformen bestehen aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Assoziation mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern. Übliche Träger und Herstellverfahren werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Hrsg. A.R. Gennaro (Mack Publishing Company, 1985), beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden Warmblütern, beispielsweise Menschen, systemisch verabreicht. Darunter ist hier orale, rektale und parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse, subkutane und nasale) Verabreichung zu verstehen. Im allgemeinen wird man feststellen, daß man bei oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung möglicherweise eine größere Wirkstoffmenge zur Erzielung der gleichen Wirkung wie bei parenteraler Verabreichung einer kleineren Menge benötigt. Gemäß guter klinischer Praxis verabreicht man die in Rede stehenden Verbindungen bevorzugt in einer Konzentration, die eine effektive antivirale Wirkung ergibt, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • Bei der Therapie und Prophylaxe verabreicht man die in Rede stehenden Verbindungen in der Regel in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer antiviral wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, wie oben bereits gesagt. Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine derartige Behandlung enthalten eine mehr oder minder große Menge, z.B. 100 bis 0,5%, mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, der ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel, die nichttoxisch, inert und pharmazeutisch unbedenklich sind, enthält.
  • Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einzeldosisform vor, d.h. als physikalisch diskrete Einheiten, die eine einem Bruchteil oder einem Vielfachen der für die gewünschte therapeutische Reaktion berechneten Dosis entsprechende vorbestimmte Menge des Arzneistoffs enthalten. Es können auch noch andere Therapeutika zugegen sein.
  • Bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die etwa 50 mg bis 2 Gramm des Wirkstoffs pro Einheitsdosis liefern und auf übliche Art und Weise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen hergestellt werden. Bevorzugte Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung haben Tabletten- oder Kapselform und können übliche Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Zerfallsmittel (z.B. Stärke), Puffersubstanzen (anorganisch oder organisch), und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Für parenteral zu verabreichende Zusammensetzungen werden Lösungen oder Suspensionen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt, wie z.B. eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Lösung zur intramuskulären Injektion. Derartige Zusammensetzungen mit der für die parenterale Anwendung gewünschten Klarheit, Stabilität und Vielseitigkeit sind dadurch erhältlich, daß man 0,1 bis 35 Gew.-% einer aktiven erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser oder einem einen mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie z.B. Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder deren Gemische, enthaltenden Trägerstoff auflöst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch aus nichtflüchtigen, in der Regel flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden leicht sauer hydrolysiert. Zwecks optimaler Bioverfügbarkeit sollten Tabletten, Kapseln und Granulate für die orale Dosierung mit einem magensaftresistenten Überzug versehen und/oder gegen Magensäure stark abgepuffert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Salze sind stabil, kristallin und sehr gut wasserlöslich (> 300 mg/ml) und eignen sich in idealer Weise für intravenös und intramuskulär zu verabreichende Injektabilia mit hoher Konzentration und geringem Volumen. Von ganz besonderer Bedeutung ist, daß diese neuen Salze aufgrund ihrer hohen Alkalinität (pH 9,5-11) eine Selbstpufferung gegen Magensäure erlauben. Somit könnte in oral zu verabreichenden Dosierungsformen weniger Puffer benotigt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Salze werden in der Enolform reversibel "immobilisiert' und können somit als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedenster potentiell bioaktiver Derivate, wie z.B. Enolester (Prodrugs) und Enolether, betrachtet werden. Die Ester und Ether könnten auch als Schutzgruppen (blockierende Gruppen) fungieren und so Synthesearbeiten an anderen Funktionen oder Gruppierungen der Moleküle ermöglichen.
  • Aus der Betrachtung der biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich, daß diese Verbindungen antivirale Eigenschaften haben und deshalb insbesondere zur Verwendung bei der Bekämpfung von Virusinfektionen geeignet sind. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen (einschließlich Retrovirusinfektionen) bei einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Säugetier eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung systemisch verabreicht.
  • Auf der Grundlage von Prüfungen steht zu erwarten, daß eine wirksame Dosis etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht beträgt, wobei ein bevorzugter Dosisbereich bei etwa 1 bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei der zukünftigen klinischen Anwendung bei der Virusbekämpfung sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen genauso wie der Referenzarzneistoff Zidovudin (AZT) verabreicht werden. Für klinische Anwendungen müssen jedoch die Dosierung und das Dosierungsprogramm für jeden einzelnen Fall entsprechend einer fundierten fachlichen Beurteilung und unter Berücksichtigung des Alters, Gewichts und Zustands des Empfängers, des Verabreichungswegs und der Art und Schwere der Krankheit sorgfältig abgestellt werden. Eine tägliche oral zu verabreichende Dosis besteht im allgemeinen aus etwa 150 mg bis etwa 5 Gramm einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise 50-1500 mg ein- bis dreimal täglich. Zuweilen kann eine ausreichende therapeutische Wirkung schon mit geringeren Dosen erzielt werden, wohingegen in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein können.
    • Beschreibung der sdeziellen Ausführungsformen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun anhand der folgenden Beispiele, die nur zur Veranschaulichung dienen, näher erläutert. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, wenn nicht anders vermerkt. Alle Verbindungen ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen.
    • Beispiel 1 Herstellung von Natrium-DDI-monohydrat
  • MG: DDI = 236.14
  • MG: NaOH = 40 entsprechen Molverhältnis
  • 1. Man gibt 1 g DDI unter mäßigem Rühren bei 10-25ºC innerhalb von 5 Minuten zu 4,51 ml wäßriger 1 N NaOH (1,05 Moläquivalente). Dabei erhält man eine Lösung (pH 9,5 - 11) oder eine Lösung mit nahezu vollständiger Auflösung.
  • 2. Gegebenenfalls klärt man die Lösung über ein dem Typ 0,2-0,45-Mikron-Gelman HT-Tuffryn entsprechendes Filter.
  • Die Schritte 1 und 2 sollten innerhalb von 1,5 Stunden beendet sein.
  • 3. Man setzt die Na-DDI-Lösung innerhalb von 10-15 Minuten 50-75 ml sehr kräftig gerührtem Isopropanol zu (alternativ dazu kann man auch Aceton verwenden). Es bilden sich Kristalle. Es wird noch 2 Stunden kräftig nachgerührt (geschlossenes System).
  • 4. Man isoliert die Kristalle mit einer geeigneten Vakuumfiltrationsmethode. Dabei sollte nicht zu viel Luft durch den Filterkuchen gezogen werden.
  • Man stampft den kristallinen Filterkuchen zur Beseitigung von eventuell darin gebildeten Rissen (unter Vakuum) fest. Dabei sollte nicht zu viel Luft durch den Filterkuchen gezogen werden.
  • 5. Man wäscht den Filterkuchen mit drei separaten 15- ml-Portionen Isopropanol und dann mit drei separaten 20-ml-Portionen Aceton. Zwischen den Waschgängen sollte nicht zu viel Luft durch den Filterkuchen gezogen werden. Eventuell gebildete Risse werden zwischen den Waschgängen durch Feststampfen beseitigt.
  • 6. Die Kristalle werden 24 Stunden lang bei 24-35ºC im Hochvakuum getrocknet. Erwartete Ausbeute: 1- 1,1 g.
  • 7. Gegebenenfalls kann man das bevorzugte Isopropanol vollständig durch Aceton ersetzen und die Verfahrensweise bei der Zugabe umkehren, indem man nämlich gegebenenfalls die Lösungsmittel innerhalb von einer halben Stunde der gerührten wäßrigen DDI-Lösung zusetzt.
  • NaOH kann zur Bildung der entsprechenden Salze durch KOH und andere starke organische und anorganische Basen ersetzt werden.
    • Erhaltene chemische und physikalische Eigenschaften von Na-DDI H&sub2;O
  • 1. Wasserlöslichkeit > 300 rng/ml (pH 9,5-11)
  • 2. Stabilität in wäßriger Lösung:
  • 5% Verlust nach 1 Woche bei 50ºC;
  • 10% Verlust nach 1 Woche bei 70ºC
  • 3. Stabilität im festen Zustand:
  • Kein Verlust nach 5 Wochen bei 70ºC
  • 4. Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub4;O&sub3;Na H&sub2;O (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub4;O&sub4;Na) MG - 276,26 Berechnet Gefunden Monohydrat
  • 5. IR: Siehe Fig. 1
  • 6. TGA: Siehe Fig. 2
  • 7. DSC: Siehe Fig. 3
  • 8. Röntgenspektrum (Film): Röntgen-d-Linien
  • 9. NMR: Siehe Fig. 4 (kein Lösungsmittel vorhanden) Tabelle I HPLC-Bestimmungsmethode
    • Beispiel 2 Herstellung von Natrium-D&sub4;T-hydrat
  • MG: D&sub4;T = 224,2
  • MG: NaOH = 40 entsprechen Molverhältnis
  • 1. Man gibt 1 g D&sub4;T unter mäßigem Rühren bei 15-25ºC innerhalb von 5 Minuten zu 4,7 ml wäßriger 1 N NaOH (1,05 Moläquivalente). Dabei erhält man eine Lösung (pH 9,5 - 11) oder eine Lösung mit nahezu vollständiger Auflösung.
  • 2. Man wiederholt die in Beispiel 1 für die Herstellung von Na-DDI H&sub2;O beschriebenen Schritte 2-7.
  • 3. Erwartete Ausbeute an D&sub4;T H&sub2;O = 1 - 1,1 g.
    • Erhaltene chemische und physikalische Parameter von Na- D&sub4;T H&sub2;O
  • 1. Wasserlöslichkeit: > 300 mg/ml (pH 9,5-11)
  • 2. Stabilität in wäßriger Lösung:
  • Nach 1 Woche bei 50ºC verbleiben 20%
  • 3. Stabilität im festen Zustand:
  • Kein Verlust nach 1 Woche bei 70ºC
  • 4. Elementaranalyse C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub4;Na H&sub2;O (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub5;Na)
  • MG - 264,22 Berechnet Gefunden Monohydrat
  • 5. IR: Siehe Fig. 5
  • 6. TGA: Siehe Fig. 6
  • 7. DSC: Siehe Fig. 7
  • 8. Röntgenspektrum: Siehe Fig. 8 Beispiel 3 Herstellung von Natrium-F-ddI-hemihydrat
  • MG: FDDI = 254,24
  • MG: NaOH = 40 entsprechen Molverhältnis
  • 1. FDDI (426 mg) wurde in 1,8 ml 1 N NaOH (256 mg/ml NAFDDI) aufgeschlämmt. Nach 2 Minuten ergab sich eine Lösung mit einem pH-Wert von 9,9.
  • 2. Zwei ml Isopropanol wurden zugesetzt. Die Lösung blieb klar.
  • 3. Unter Aufschlämmen wurde langsam Isopropanol zugesetzt. Nach Zugabe von 15 ml Isopropanol setzte starke nadelartige Kristallisation ein. Die Mischung wurde 10 Minuten lang aufgeschlämmt.
  • 4. Nach Zusatz von 15 ml Aceton wurde die Mischung weitere 15 Minuten aufgeschlämmt.
  • 5. Die Kristalle wurden mittels Vakuumfiltration abgetrennt, mit 15 ml Aceton und 20 ml Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet (mit P&sub2;O&sub5;; 2 Stunden bei 50ºC und dann 24 Stunden bei 24ºC). Ausbeute: 430 mg.
  • Eine Probe mit einem Gewicht von 21 mg löste sich leicht in 0,05 ml Wasser ( 400 mg/ml; pH 10,0).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub4;F0&sub3;Na Berechnet Gefunden Hemihydrat
  • Röntgenspektrum (Film): Röntgen-d-Linien Röntgen-d-Linien
  • NMR: Siehe Fig. 11. Die Daten stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Aceton oder Ether sind nicht anwesend, ebensowenig α-Isomer.
  • IR: Siehe Fig. 10.
  • TGA: Siehe Fig. 13.
  • DSC.- Siehe Fig. 12.

Claims (8)

1. Kristallines Natriuni-2',3'-didesoxy-2',3'- didehydrothyinidinlnonohydrat der Formel
welches das in Figur 8 dargestellte Röntgenspektrum aufweist.
2. Kristallines Natrium-2',3'-didesoxyinosinmonohydrat der Formel
welches folgende Röntgen-d-Linien aufweist:
3. Kristallines Natrium-2',3'-didesoxy-2'- fluorinosinhemihydrat der Formel
welches folgende Röntgen-d-Linien aufweist:
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine antiviral wirksame Menge wenigstens eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Mittel nach Anspruch 4 in Tabletten-, Kapsel- oder Pulverform zur oralen Verabreichung, enterisch beschichtet und gegen Magensäure gepuffert.
6. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 4 oder 5, umfassend die Bereitstellung einer antiviral wirksamen Menge wenigstens eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger in einer zur Verabreichung geeigneten Form, vorzugsweise in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Pulvers zur oralen Verabreichung, enterisch beschichtet und gegen Magensäure gepuffert.
7. Verwendung wenigstens eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung einer Virusinfektion.
8. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Salze der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Umsetzung von 2',3'- Didesoxy-2',3'-didehydrothymidin, 2',3'-Didesoxyinosin oder 2',3'-Didesoxy-2'-fluorinosin in einem inerten wäßrigen Lösungsmittelsystem mit einer geeigneten Base, die das Natriumkation liefert und die Kristallisation des gewünschten Salzes aus der Lösung ermöglicht.
DE69031962T 1989-05-15 1990-05-14 Antivirale, gut wasserlösliche, stabile, kristalline Salze von 2',3'-Dideoxyinosinmonohydrat, 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidinmonohydrat und 2',3'-Dideoxy-2'-fluoroinosinhemihydrat Expired - Fee Related DE69031962T2 (de)

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