DE3781488T2 - Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend 2',3'-dideoxycytidin-2'-en(2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) zur behandlung von mit retrovirus infizierten patienten. - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend 2',3'-dideoxycytidin-2'-en(2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) zur behandlung von mit retrovirus infizierten patienten.Info
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Description
- T.Adachi et al., Carbohydrate Research, Band 78, 1980, Seiten 67-77, Elsevier Scientitic Publishing Company, beschreiben die Antitumorwirkung von 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en, welche ihre Ursache in einer Anti-Retroviruswirkung haben kann, da man weiß, daß verschiedene Tumore, z.B. Sarcome die Folge einer Retrovirus-Infektion sind. Dies wird nahegelegt von P.Furmanski et al. in Cancer Letters, Band 8, 1980, Seiten 307-315, Elsevier/North-Holland Scientific Publishers Ltd., NL.
- Das ätiologische Agens von "acquired immunodeficiency syndrome" ("AIDS") ist ein Retrovirus mit der Bezeichnung "lymphadenopathy-associated virus" (LAV) (F.Barre- Sinoussi, J.C.Chermann, F.Rey, M.T.Nugeyre, S.Chamaret, J. Gruest, C.Dauguet, G.Axler-Blin, K.Vezinet-Brun, C.Rouzioux, W.Rosenbaum und L.Montagnier, Science, 220, 868-870, (1983)) oder "human-T-lymphotropic virus" III (HTLV-III) (M.Popovic, M.G.Sarngadharan, E.Read und R.C.Gallo, Science, 224, 497-503 (1984)). Zur Zeit wird durch das beste Beweismaterial das Konzept gestützt, daß diese beiden entweder dasselbe Virus darstellen oder eng verwandte Varianten sind (L.Ratner, W.Haseltine, R.Patarca et el., Nature, 313, 227-285 (1985).
- 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en wurde erstmals von Horowitz et al. synthetisiert (J.P. Horwitz, J.Chua, M.Noel, J.T. Donatti, J.Org.Chem., 32, 817 (1967)).
- Hiroaki Mitsuya und Samuel Broder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1911-1915, März 1986, beschrieben die Untersuchung von Purin- und Pyrimidin-Nucleosidderivaten, nämlich 2',3'-Dideoxynucleosiden, in der Absicht, die Infektivität und die cytopathische Wirkung von Human-T-Lymphotrop-Virus Typ III (HTLV-III/LAV) in vitro zu hemmen.
- Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Verwendung von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin (2',3'-Dideoxycytidin-2'-en) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, entweder allein oder vermischt mit üblichen Zusätzen, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Warmblütern, die mit HTLV-III/LAV oder mit Mäuse-Leukämie-Virus infiziert waren.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für intravenöse Verabreichung in einer Menge von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, oder für orale Verabreichung in einer Menge von 0,05 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag formuliert werden.
- 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en (2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) hat folgende Struktur:
- 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en (2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) kann nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
- Folgende Schritte werden gemäß vorstehendem Schema durchgeführt:
- Verbindung 1 (2',3'-Dideoxyuridin-2'-en) wird mit Acetanhydrid (Ac&sub2; O) in Pyridin (Py) acetyliert, jedoch kann dies auch mittels Acetylchlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin bewerkstelligt werden, wobei das betreffende Acetat 5'-O-Acetyl-2',3'-dideoxyuridin-2'-en erhalten wird, welches dann mit 4-Chlorphenyl-phosphorsäureester-dichlorid und 1,2,4-Triazol in Pyridin bei Raumtemperatur behandelt wird und dabei das 4-Triazolylpyrimidinon- Derivat 3 ergibt. Anschließend behandelt man während mehrerer Stunden bis mehrerer Tage das 4-Triazolylpyrimidinonderivat mit wäßrigem Ammoniak in Dioxan (1:3), gibt dann über Nacht bei Raumtemperatur methanolisches Ammoniak zu und erhält damit 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en (2',3'-Dideoxy- 2',3'-didehydro-cytidin) (Verbindung 4).
- Die Anmelderin hat entdeckt, daß 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en (2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) Anti-Virusaktivität gegenüber Retroviren, z.B. Mäuseleukämievirus und HTLV-III/LAV-Virus (dem AIDS-Virus), aufweist.
- Retroviren sind RNA-Viren, deren Genom Kopien einzelsträngiger RNA enthält. Das Virion enthält reverse Transskriptase. Nicht einschränkende Beispiele für Retroviren sind unter anderem Leukämie- und Sarcom-Viren von Tieren, Schaumviren (foamy viruses) von Primaten und einige langsame Viren, z.B. Visna und Maedi von Schafen.
- 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en ist in Wasser viel besser löslich als 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT). Außerdem kann 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en auf leichte Weise ins entsprechende Hydrochlorid und andere Salze überführt werden, was zusätzlich seine Wasserlöslichkeit fördert. Die Wasserlöslichkeit ist ein entscheidender Faktor in der Formulierung von Arzneimitteln.
- Die aktive Verbindung, nämlich 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en (2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin) kann als Medikament verabreicht werden.
- Das Medikament kann die Form von die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Tabletten (eingeschlossen Pastillen und Granulate), Dragees, Kapseln, Pillen, Ampullen oder Suppositorien haben.
- Unter dem hierin verwendeten Ausdruck "Medikament" werden physikalisch vereinzelte zusammenhängende Portionen verstanden, die sich für ärztliche Verabreichung eignen. Der hier verwendete Ausdruck "Medikament in Form einer Dosierungseinheit" bedeutet physikalisch vereinzelte zusammenhängende Einheiten, die sich für ärztliche Verabreichung eignen, und die jeweils eine Tagesdosis oder ein Vielfaches (bis zum Vierfachen) oder einen Bruchteil (bis zu einem Vierzigstel) einer Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Träger und/oder innerhalb einer Umhüllung enthalten. Ob das Medikament eine Tagesdosis oder z.B. die Hälfte, ein Drittel oder ein Viertel einer Tagesdosis enthält, hängt davon ab, ob das Medikament einmal oder z.B. zweimal, dreimal bzw. viermal am Tag verabreicht wird.
- Die aktive Verbindung kann ebenso in Form einer Suspension, als Lösung oder als Emulsion der aktiven Verbindung in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Verdünnungsmitteln, als Sirup, Granulat oder Pulver verabreicht werden.
- Folgende Verdünnungsmittel können unter anderem in pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B.Granulaten) , die die aktive Verbindung enthalten und die für die Verformung zu Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen hergerichtet werden, verwendet werden: (a) Füllstoffe und Streckmittel, z.B. Stärke, Zuckerstoffe, Mannit und Kieselsäure; (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylzellulose und andere Zellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon; (c) Befeuchtungsmittel, z.B. Glycerin; (d) Zerfallsbeschleuniger, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat; (e) Mittel zur Lösungsverzögerung, z.B. Paraffin; (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen; (g) oberflächenaktive Stoffe, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat; (h) adsorbierende Trägerstoffe, z.B. Kaolin und Bentonit; (i) Gleitmittel, z.B. Talk, Calcium- und Magnesiumstearat sowie feste Polyethylenglycole.
- Die die aktive Verbindung enthaltenden Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können die üblichen Überzüge, Umhüllungen und Schutzmatrices aufweisen, wobei diese Trübungsmittel enthalten können. Sie können auch solchermaßen aufgebaut sein, daß sie den aktiven Bestandteil nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Verdauungstraktes, möglicherweise innerhalb einer bestimmten Zeit, freigeben. Die Überzüge, Umhüllungen und Schutzmatrices können zum Beispiel aus polymeren Stöffen oder aus Wachsen bestehen.
- Der aktive Bestandteil kann ebenso in Form von Mikrokapseln zusammen mit einem oder mehreren der vorstehend genannten Verdünnungsmittel vorliegen.
- Für die zur Ausformung in Suppositorien zugerichteten pharmazeutischen Zusammensetzungen können Verdünnungsmittel verwendet werden, wie z.B. die üblichen wasserlöslichen Verdünnungsmittel wie Polyethylenglycole sowie Fette (z.B. Kakaobutter und langkettige Ester [z.B C&sub1;&sub4;-Alkohol mit C&sub1;&sub6;-Fettsäure]) oder Gemische dieser Verdünnungsmittel Verwendung finden.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Lösungen und Emulsionen können z.B. die gängigen Verdünnungsmittel (wobei natürlich die Lösungsmittel mit einem Molekulargewicht unterhalb 200, ausgenommen in Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels, wie vorstehend beschrieben, ausgeschlossen sind), wie Lösungsmittel, Auflösungsmittel und Emulgatoren enthalten. Spezifische nicht einschränkende Beispiele für solche Verdünnungsmittel sind Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (zum Beispiel Erdnußöl), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbit oder deren Gemische.
- Bei parenteraler Verabreichung sollen die Lösungen und Emulsionen steril und, wenn möglich, isotonisch mit Blut sein.
- Die in Form von Suspensionen vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können die üblichen Verdünnungsmittel enthalten, wie flüssige Verdünner, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglycol, oberflächenaktive Mittel (z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester), mikrokristalline Cellulose, Aluminium-Metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth-Gummi oder deren Gemische.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenso Färbüngsmittel und Konservierungsstoffe, wie auch Geruchsstoffe und geschmackgebende Zusätze (z.B. Pfefferminzöl und Eucalyptusöl) sowie Süßungsmittel (z.B. Saccharin und Aspartam) enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0,5 bis 90 % des aktiven Bestandteils, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
- Zusätzlich zur aktiven Verbindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Medikamente ebenso andere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten.
- Jedes im Hinblick auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen vorstehend genannte Verdünnungsmittel kann für die erfindungsgemäß hergestellten Medikamente verwendet werden. Solche Medikamente können Lösungsmittel mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 als einziges Verdünnungsmittel enthalten.
- Die bevorzugte Tagesdosis für die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Medikamente beträgt 2,5 bis 250 mg an aktivem Bestandteil im Fall intravenöser Verabreichung und 25 bis 250 mg an aktivem Bestandteil im Fall oraler Verabreichung.
- Es ist ins Auge gefaßt, diese aktive Verbindung peroral, parenteral (z.B. intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder intravenös), rectal oder lokal, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös zu verabreichen. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen und Medikamnte sind daher solche, die für die orale oder parenterale Verabreichung zugerichtet sind. Die Verabreichungsweise ist vorzugsweise oral oder parenteral.
- Im allgemeinen hat es sich als Vorteil erwiesen, auf intravenösem Wege Mengen von 0,01 mg bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und auf oralem Wege 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zu verabreichen, um im Ergebnis Wirkung zu zeigen. Nichtsdestoweniger kann es von Zeit zu Zeit notwendig sein, von diesen Dosierungsraten abzuweichen, insbesondere dies in Abhängigkeit von der Natur, dem Körpergewicht des zu behandelnden Menschen oder Tierpatienten, der individuellen Reaktion dieses Patienten auf die Behandlung, dem Formulierungstyp, in welchem der aktive Bestandteil verabreicht wird, der Art, in welcher die Verabreichung durchgeführt wird und dem jeweiligen Verlauf der Krankheit oder den Verabreichungsabständen nach zu bewerkstelligen. So kann es in manchem Fall ausreichen, weniger als die vorstehend erwähnte Mindestdosis zu verwenden, während in anderen Fällen die erwähnte Obergrenze noch überschritten werden muß, um zu erwünschten Ergebnissen zu gelangen. Wenn größere Mengen verabreicht werden, wird angeraten, diese in mehrere einzelne Verabreichungen über den Tageslauf hinweg aufzuteilen.
- Die Erfindung wird nun unter Hinweis auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben. Beispiel 1: Sythese von 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en
- Acetanhydrid (1,00 g, 10,0 mMol) wurde langsam unter Rühren in eine Lösung der Verbindung 1 (0,42 g, 2,00 mMol) in 10 ml Pyridin bei 0ºC (Eisbad) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Acetanhydrid wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in 50 ml CHCl&sub3; gelöst und in einem Trenntrichter mit 50 ml-Anteilen H&sub2;O (dreimal), gesättigter NaHCO&sub3; (zweimal) und wiederum H&sub2;O (zweimal) ausgewaschen. Die CHCl&sub3;-Lösung wurde mit Norit geklärt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde dann auf einen Rückstand eingedampft, welcher sofort ohne weitere Reinigung der nächsten Herstellungsstufe zugeführt wurde.
- Das Acetat wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in einem Kaltwasser-Bad wurde 4-Chlorphenyl-Phosphorsäureester-dichlorid (0,74 g, 3,00 mMol) tropfenweise zugegeben, anschließend wurde 1,2,4-Triazol (0,41 g, 6,00mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt und dann unter verminderten Druck (bei annähernd 30ºC) konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml CH&sub2; Cl&sub2; gelöst, mit 25 ml H&sub2;O (zweimal) und 50 NaHCO&sub3;-Lösung (25 ml) gewaschen. Die CH&sub2; Cl&sub2;-Lösung wurde mit Norit geklärt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und ein glasiger Rückstand erhalten (4-Triazolylpyrimidinon-Derivat) erhalten, welcher in 25 ml NH&sub4; OH-Dioxan (1:3) gelöst wurde. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Wheaton-Druckflasche gerührt. Diese Lösung wurde dann eingedampft und der verbliebene Rückstand über Nacht in der Druckflasche bei Raumtemperatur zusammen mit 25 ml gesättigtem methanolischem Ammoniak gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und auf einer Kieselgelsäule chromatographiert (CHCl&sub3; -MeOH, 3:1, Rf 0,34). Dabei wurden 0,17 g (40% bezogen auf Verbindung 1) Produkt erhalten: Fp 163-165ºC, UV (0,1N HCl) λ max 275 nm (ε 11,340), λ min 237 nm; UV (0,1N NaOH) λ max 267 nm (ε 7,010),λ min 247 nm; NMR (Me&sub2; SO-d&sub6; ) δ 3,56 (m, 2H, 5'-H), 4,75 (m, 1H, 4'-H), 4,95 (br s, 1H, 5'-OH, D&sub2;O austauschbar), 5,68 (d, 1H, 5-H), 5,88 (m, 1H, 3'-H, Vinyl), 6,33 (m, 1H, 2'-H, Vinyl), 6,89 (m, 1H, 1'-H), 7,12-7,19) (br d, 1H, 4-NH&sub2;, D&sub2;O austauschbar), 7,68 (d, 1H, 6-H).
- Die Ausgangsverbindung 1 wurde ausgehend von 2'-Deoxyuridin nach der Verfahrensweise von Horwitz et al. hergestellt. (J.P. Horwitz, J. Chua, M. Noel, J.T. Donnatti, J.Org.Chem., 32, 817, (1967)). Beispiel 2: Biologische Aktivität
- Prüfmethode für Anti-Virus-Screening gegen Moloney-Mäuseleukämie-Virus (M-MuLV) durch XC-Test:
- Das XC-Testsystem besteht aus einer indirekten Methode zur Quantifizierung von Mäuseleukämievirus (MuLV) , wie sie ursprünglich von V. Klement et al, Proc. Nat'l. Acad Sci:, 63, 753-758, (1969) und in modifizierter Weise durch W. Rowe et ei, Virology, 42, 1136-1139, (1970) beschrieben wurde. Dieser Test beruht auf der Entwicklung syncytialer Veränderungen in der XC-Zellenlinie, wenn diese mit Mäusevibroplastenzellen (SC-1-Zellen), die mit MuLV produktiv infiziert wurden, zusammen kultiviert wird. Die XC-Zellenlinie entstammte einem Rattentumor, welcher durch den Prague-Stamm von Rous-Sarcom-Virus (RSV) induziert worden war. (J.Svoboda et al., Folie Biol., 9, 77-81, (1983)). Diese Zellenlinie enthält das RSV-Genom, erzeugt jedoch kein infektiöses Virus in Abwesenheit eines Helfervirus. 10E6 SC-1-Zellen wurden auf 60-mm-Petrischalen in Earls' Minimum Essential Medium (EMEM)-10% Fötal-Rinderserum (FBS, fetal bovine serum) eingetragen. Am folgenden Tag wurden die Zellen mit 0,5 ml einer 25 ug/ml DEAE-Dextren enthaltenden Virusverdünnung inokuliert. Die Schalen wurden eine Stunde bei 37ºC in einem feucht gehaltenen 5%-CO&sub2;-Inkubator aufbewahrt. Des Virus- Inokulat wurde dann entfernt und durch 5 ml eines Mediums ersetzt, welches eine geeignete Konzentration der Testverbindung enthielt (2 Schalen/Konzentrationsstufe). Ein 10% FBS enthaltendes Medium wurde in die Vergleichsschalen mit dem Virus gegeben. Das Medium (mit oder ohne Testverbindung) wurde nach 48 Stunden ausgewechselt.
- Fünf Tage nach der Virusinokulation wurde die Kulturflüssigkeit abdekentiert und die Zellen mit einer keimtötenden Lampe ("GE") 30 Sekunden lang bestrahlt (60 ergs/mm²/Sek UV-Licht). Die Kulturen wurden sofort mit 10&sup6; XC-Zellen in 5 ml EMEM-10% FBS/Schale überschichtet. Das Medium wurde in 2-Tagesintervellen gewechselt. 4 Tage nach der Zugabe der XC-Zellen wurden die Kulturen gleichzeitig fixiert und mit Giemsa-Färbung 10-15 Minuten eingefärbt.
- Virus-Flecken (d.h., Bereiche in der Zellenschicht, die syncytiale Zellen oder zentrierte Massen vielkerniger Riesenzellen enthalten), wurden unter Verwendung eines Umkehrmikroskopes gezählt. Die prozentuale Behinderung im Auftreten der Virusfleckenanzahl bei der jeweiligen Arzneimittelkonzentration wurde wie folgt berechnet:
- % Hemmung =
- 100-[Mittl.Wert Syncytium-Bildg. bei Testverb.-Konz./Mittl.Wert Syncytium-Bildg. in Virusvergl.-Probe] x 100
- ED&sub3;&sub0; (ID&sub5;&sub0;) : Häufung und Hemmung unter Anwendung der Reed-Muench-Methode
- Ed&sub5;&sub0; : Effektive Dosis für 50%-ige Hemmung
- Der Medianwert der Hemmungsdosis (ID&sub5;&sub0;) bezüglich jeder Verbindung wurde aus den Ergebnissen für die prozentuale Hemmung unter Anwendung der Reed/Muench-Methode errechnet.
- Die Anti-Virus-Aktivität von 2',3'-Dideoxycytidin-2'-en im Vergleich zu 2',3'-Dideoxycytidin wird wie folgt in Tabelle 1 gezeigt. 2',3'Dideoxycytidin ist eine für ihre Wirkung gegen HTLV-III/LAV-Viruskultur bekannte Verbindung (Mitsuya und Broder, siehe oben). Tabelle 1 Beispiel 3: Anti-Virusaktivität von 2',3'-Dideoxy-2',3'- didehydrocytidin (2',3'-Dideoxycytidin-2'-en) A. Zellentest auf Hemmung von HTLV-III/LAV (cytopathische Wirkung), Fluorescenz, Lebensfähigkeit) Nucleosid-Analoge:
- Ein-millimolere Lösungen wurden in glasapparetur-destilliertem Wasser hergestellt und über Filter unter Verwendung von 0,2u-Filtern sterilisiert. Davon ausgehend wurden in RPMI-1640-Medium, enthaltend 15% Fötal-Kälberserum, Penicillin, Streptomycin und Glutamin, Verdünnungen hergestellt. Zellkulturen:
- Die mit HTLV-1 transformierte Zellinie MT-2 wurde mit einer Zellenzahl von 0,5 x 10&sup6;/ml in jede der Mediumproben mit den in Tabelle 2 angegebenen Arzneimittelkonzentrationen einsuspendiert (MT-2-Zellen sind Lymphocyten, die herrühren aus Placentastreng-Blut und durch HTLV-I transformiert sind). Die Kulturen wurden über Nacht in dem Arzneimittel (annähernd 9 Stunden lang) auf TC-Platten mit 24 Vertiefungen in Mengen von 0,66 ml/Vertiefung inkubiert. Virus:
- HTLV-III/LAV, welches in PHA-(Phytohämagglutinin A)-blesten, die einen Titer von annähernd 10&sup5; infektiösen Einheiten/ml aufwiesen, hergestellt war, wurde in Mengen von 10 ul zu Kulturen von 0,66 ml zugegeben. PHA stimuliert das Wuchern und die Blast-Transformation von Lymphocyten. Eintausend Einheiten, die infektiöse Zentren gebildet hatten, wurden in je zwei Vertiefungen pro Arzneimittelkonzentration überführt. Für jede Arzneimittelkonzentration wurde ein Zellenkontrollversuch mit Scheininfizierung angesetzt. Test:
- Am 7. Tag nach der Infizierung, d.h. am 8. Tag nach der Behandlung mit dem Arzneimittel, wurden die Kulturen visuell auf cytopathische Wirkung untersucht und individuell durch Zentrifugieren bei 1200 RPM in einer TJ6-Zentrifuge unter Verwendung von Aerosolve-Kannistern gesammelt. Die Zellen wurden in 200 ul PBS resuspendiert. 20 ul von jedem Duplikat wurden gesammelt und unter Anwendung der Trypanblau-Ausschlußmethode auf ihre Lebensfähigkeit hin angefärbt. 20 ul jedes Duplikets wurden auf Streifen mit Vielfachvertiefung aufgetragen, getrocknet und zum Zwecke von Fluoreszenzversuchen mit Aceton fixiert. Fluoreszenzprobe:
- Mit Aceton fixierte Zellen wurden mit monoclonalem Antikörper αp18 markiert (der monoclonale Antikörper αp18 richtet sich gegen HTLV-III-Virus); dieser war vorher auf direktem Wege konjugiert worden und enthielt dem Monoclonal-Verdünner zugegebenes Evans-Blau als Kontrastfärbung. Die Zellenauszählung bezieht sich auf je ein Feld aus jedem Duplikat für jede Arzneimittelkonzentration. Schlußfolgerung:
- Die in Tabelle 2 aufgeführten Daten zeigen, daß 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidin (2',3',-Dideoxycytidin-2'-en) Antivirusektivität gegen eine in vitro-Infektion mit HTLV-III/LAV aufweist und daß die wirksame Dosis in denselben Bereich fällt wie bei 2',3'-Dideoxycytidin. Tabelle 2 B. Probe auf reverse Transkriptase
- In folgenden Litereturstellen wird die Probe auf reverse Transkriptase beschrieben:
- A.M. Prince, B. Horowitz, H. Dichtelmueller, W. Stefan und R.C. Gallo, Cancer Research [Suppl]., 45, 4592S, (1985); T.S. Sarin, Y. Taguchi, S. Daisy, A. Thornton, R.C. Gallo und B. Oberg, Biochem. Pharmacol., 34, 4075, (1985); un d Bethesde Research Laboratory Catalog and Reference Guide, Seite 17, (1985).
- Bei dieser Verfahrensweise wird die Antiviruswirkung von Verbindungen gegen das menschliche Immunmangelvirus (HIV) oder HTLV-III/LAV) in infizierten mitogen-stimulierten einkernigen Human-Peripherblutzellen ausgewertet. Am 5.Tag nach der Infizierung wurde das Virus durch Zentrifugieren gesammelt, die Virusumhüllung wurde zertrümmert und eine Probe auf reverse Transskriptase vorgenommen. Ergebnisse dieses Tests sind nachstehend in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Schlußfolgerung
- Die Daten in Tabelle 3 bestätigen die hemmende Wirkung von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrocytidine (2',3'-Dideoxycytidin-2'-en).
- 1. Verwendung von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro cytidin (2',3'-Dideoxycytidin-2'-en) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, entweder allein oder in Gemisch mit üblichen Zusätzen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Warmblütlern, die mit HTLV III/LAV oder Mäuseleukämievirus infiziert sind.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zubereitung so formuliert wird, daß sie intravenös in einer Menge von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden kann.
- 3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zubereitung so formuliert wird, daß sie oral in einer Menge von 0,05 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden kann.
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