BG60517B1 - Метод за получаване на соли на 2',3'-дидеоксиинозин монохидрат,2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин моно- хидрат и 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин хемихидрат - Google Patents

Метод за получаване на соли на 2',3'-дидеоксиинозин монохидрат,2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин моно- хидрат и 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин хемихидрат Download PDF

Info

Publication number
BG60517B1
BG60517B1 BG92000A BG9200090A BG60517B1 BG 60517 B1 BG60517 B1 BG 60517B1 BG 92000 A BG92000 A BG 92000A BG 9200090 A BG9200090 A BG 9200090A BG 60517 B1 BG60517 B1 BG 60517B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dideoxy
monohydrate
salts
preparation
virus
Prior art date
Application number
BG92000A
Other languages
English (en)
Other versions
BG92000A (bg
Inventor
Murray Kaplan
Robert Perrone
Joseph Bogardus
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG92000A publication Critical patent/BG92000A/bg
Publication of BG60517B1 publication Critical patent/BG60517B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до високо водоразтворими устойчиви кристални соли на 2'3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин с формула, 2',3'-дидеоксиинозин с формула и 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин с формула, където х е органичен или неорганичен катион, и до метод за получаването и за употребата им като антивирусни агенти.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на силно водоразтворими, устойчиви, кристалинни антивирусни, включително антирстровирусни, соли на 2',3'дидеоксиинозин, 2',3'-дидсокси-2',3'-дидсхидротимидин и 2',3'-дидеокси-2’-флуоринозин, поспециално техните натриеви соли.
Предшестващо състояние на техниката. Инфекциозните вирусни заболявания представляват важен проблем в медицината. Борбата срещу тях изисква разработването на лекарства със селективно антивирусно действие, които нс се отразяват върху нормалните клетъчни линии. Много от антивирусните агенти, които се проучват, т.к. притежават известна селективпост, са нуклеозидни аналози. Тези съединения са структурни аналози на естествено срещаните се в природата нуклеозиди. Структурната модификация в пуриновото или пиримидиновото основно ядро и/или захаридния компонент се изразява в синтетично модифицирано нуклеозидно производно, което, когато е включено в процеса на образуване на вирусната нуклеинова киселина, действа в посока на прекъсване на по-нататъшния синтез на вирусната нуклеинова киселина.
Ефективността на тези антивирусни агенти зависи от селективното превръщане от вирусните ензими, но не от ензимите на гостоприемника, в съответния нуклеотиден аналог, който след това се превръща в трифосфат, с последващо включване във вирусната нуклеинова киселина. Проблем с тази антивирусна стратегия е появата на някои вирусни щамове, чиито ензими слабо подпомагат фосфорилирането на нуклеозидните аналози. За да сс реши този проблем, интактните нуклеотидни аналози се оказват полезни като антивирусни средства за включване във вирусната нуклеинова киселина.
В РСТ заявка, WO 87/01284 на Mitsuya и Broder се описва приложението на 2,3-дидеоксиинозин срещу СПИН.
В ЕР 273277 на Lin и Prusoff се описва приложението на 2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин при лечение на пациенти, заразени с ретровирус.
Erik de Clercq “Potential Drugs for the Treatment of AIDS”. J. of Antimicrobiol. Chemotherapy, 23, Suppl. A, 35-46, (1989), ce описва приложението на дидеоксинуклеозидни аналози за инхибиране неефективността и цитопатичния ефект на вируса на имунна недостатъчност у човека (HIV).
В ЕР 287 313 се описва 2',3'-дидеокси2'-флуороинозин (F ddl) и действието му спрямо HIV.
Настоящото изобретение се отнася до силно водоразтворими, устойчиви, кристалинни соли на 2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин (“D4T”) с формула
2',3'-дидеоксиинозин (“DD1”) ох .Н1о (11) и 2',3'-дидеокси-2’-флуороинозин (F-ddI) ох
където X е катион, например Na, К или Mg.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи антивирусно ефективно количество от такива соли и твърд, течен или газообразен физиологично приемлив разредител.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на топлокръвни животни и хора, включващ прилагане върху тях на антивирусно ефективно количество от една от посочените соли.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до
BAD ORIGINAL 1 фармацевтично ириси.num негоксични соли па У.З^дидсоксиинозпи. 2 .3'-;шдсокси-2’,3'-дидсхидротимидин и 2'.3'-:1птсокси-2'-флуоринозии, съдържащи, например. .\.Г, Li*. К*. Са**, и Mg**. Тези соли могат ла включват органични катиони, а също и подходящ катион, например алкален или алкалоземен метал от йон или амониев или кватериерен амино йон. Предпочитаната сол е натриевата сол. Металните соли могат да бъдат получени чрез взаимодействие на метален хидроокис с 2’,3'дидеоксиинозин, 2'.3'-лидеокси-2’,3'-дидехидротимидин или 2’,3’-дидеокси-2'-флуоринозин. По-слабо разтворима метална сол може да се утаи от разтвора на по-силно разтворима сол чрез прибавяне на подходящ метален йон.
Съединенията съгласно изобретението проявяват желаната антивирусна активност. Те са активни спрямо вируси, например Herpes Simplex Virus I, Herpes Simplex Virus II, цитомегаловирус, Varicella Zoster virus, инфлуенца вирус, шарка по кравите, детски паралич, рубеола, варпола, кравешка сипаница, Epstein - Barr virus, морбили вирус, вирус на дихателни заболявания при човека, папиломавирус и Sinbis virus, а също и спрямо ретровируси, например вирус на имунна недостатъчност при човека (H1V).
Съединенията съгласно изобретението са полезни като активни съставки в хуманни и ветеринарни лекарствени средства за лечение и профилактика на заболявания, предизвикани от ретровируси. Примери за приложението в хуманната медицина срещу рстровирусите са следните:
1. лечение или профилактика на ретровирусни инфекции при хора;
2. лечение или профилактика на заболявания, предизвикани от HIV (вируса на имунна недостатъчност при човека), преди наричан HTLV Ill (LAV или СПИН) и етапите, свързани с него, например ARC (сроден комплекс на СПИН) и 1.AS (лимфоадинопатичен синдром) и имунната слабост и енцелопатия предизвикана от този ретровирус;
3. лечение или профилактика на HTLV I инфекция или HTLV И инфекция;
4. лечение или профилактика на носители на вируса на СПИН (състояние на заразоносител на СПИН);
5. лечение или профилактика на заболявания причинени от вируса на хепатит В.
Примери за индикации във ветеринарната медицина са следните:
1. Maedivisna при овци и кози;
2. вирус на прогресивна пневмония (PPV) (при овце и кози);
3. кози артритис енцефалитис вирус (при овце и кози);
4. Zwoegerziekte вирус (при овце);
5. инфекциозен вирус на анемия (при коне);
6. инфекции причинени от котешки вирус на левкемия.
При използване срещу вирусни инфекции съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени като фармацевтични препарати, които са съставени от едно или повече от откритите съединения заедно с фармацевтично приемливи носители. В Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 th Edition, A.R. Gennaro, edi for (Mack Publishing Company, 1985) се описват типични носители и методи за получаване.
Съединенията се прилагат на топлокръвни животни и хора перорално, ректално и парентерално (мускулно, венозно, подкожно и през носа). Когато съединението се приема перорално е необходимо по-голямо количество от активното средство, за да се получи същия ефект, който се получава в по-малко количество, прието парентерално. В съответствие с клиничната практика, предпочита се да се предписват настоящите съединения при степен на концентрация, която ще предизвика ефективен антивирусен ефект, без да причини каквито и да е вредни или нежелателни странични ефекти.
Терапевтично и профилактично съединенията обикновено се прилагат като фармацевтични състави, съдържащи ефективно антивирусно количество от съединение съгласно изобретението и един или повече фармацевтично приемливи носители, както бе посочено по-горе. Фармацевтичните състави за осъществяване на лечението съдържат от 100 до 0,5% от поне едно съединение съгласно настоящото изобретение в комбинация с фармацевтичен носител, съдържащ един или повече твърди, полутвърди или течни разредители, пълнители и формулиращи добавки, които са нетоксични, инертни и фармацевтично приемливи.
Фармацевтичните състави, за предпочитане, са под форма на единични дози, т.е. фи-
0^0 ORIGINAL зически разделени слиниии, съдържащи предварително о п р е .1 е л е и <> количество от лекарството, отговарящо на част или множество от дозата, която е изчислена, за да се получи желания терапени1чеп ефект. Могат да се включват и други терапевтични агенти.
Предпочитат сс фармацевтични състави, съдържащи от около 50 mg до 2 g активна съставка на единична доза и лесно се приготвят като таблетки, вкл. със захарна обвивка, капсули, прахове, гранели, водни или маслени суспензии, сиропи, еликсири, и водни разтвори. Предпочитаните перорални състави са под формата на таблетки или капсули и могат да съдържат известни носители, например свързващи средства (сиропи, акация, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпиролидон), пълнители (лактоза, захар, царевична скорбяла, калциев фосфат, сорбитол, или глицин), смазващи вещества (магнезиев стеарат, талк, полиетиленгликол или силициев окис), разпадащи средства (скорбяла), буферни средства (неорганични или органични), и умокрящи агенти (натриев лаурилеулфат). Разтворите или суспензиите на съединението съгласно изобретението, с конвенционални фармацевтични носители, се използват за парентсрални състави, като воден разтвор за интравенозно инжектиране или маслена суспензия за мускулно инжектиране. Съставите с желаната бистрота, устойчивост и пригодност за парентерална употреба се получават чрез разтваряне на 0,1% до 35% тегл. на активното съединение съгласно изобретението във вода или носител, съдържаш поливалентен алифатен алкохол, като глицерин, пропиленгликол, и полиетиленгликол или техни смеси. Полиетиленгликолите съдържат смес от нелетливи, обикновено течни, полиетиленгликоли. които са разтворими както във вода, така и в органични течности, и имат молекулно тегло в интервал от 200 до 1500.
Съединенията съгласно изобретението са предразположени към киселинна хидролиза. За оптимална биодостъпност таблетите, капсулите и гранулите, необходими за перорална доза, трябва да бъдат с покритие за стомаха, силно буферирани спрямо стомашна киселина, или и двете.
Солите съгласно настоящето изобретение са устойчиви, кристални и с много висока водоразтворимост (> 300 mg/ml), подходящи за висока концентрация в малък обем, при венозно-мускулно инжектиране. Най-важното, високата алкалност (pH 9,5-11) на тези нови соли позволява самостойно буфериране спрямо стомашната киселина. При пероралните форми е необходим по-малко буфер.
Солите са обратимо “имобилизирани” в енолна форма и се считат за междинни при синтезата на различни потенциално биоактивни производни като енолови естери (пролекарства) и енолови етери. Естерите и етерите могат също да действат като защитни групи, като позволяват по този начин другите функции или части от молекулите да участват в процеса на синтеза.
Съединенията съгласно изобретението притежават и антивирусни свойства особено подходящи за тяхното приложение при борба с вирусни инфекции. Изобретението се отнася и до метод за лечение на вирусни (включително ретровирусни) инфекции при бозайници, който се състои в системно приемане на ефективна доза от съединение съгласно изобретението.
На база на изследвания, ефективната доза се установява от около 0,1 до около 5 mg/kg телесно тегло, с предпочитано равнище на дозата от около 1 до около 4 mg/kg телесно тегло. Предвижда се клиничното антивирусно приложение на съединенията съгласно изобретението да бъде по същото, както за посоченото лекарствено средство zidorudine (AZT). За клинично приложение, обаче, дозата и режимът на дозиране на лекарството във всеки случай трябва да бъдат внимателно регулирани, като се отчитат възрастта, теглото и състоянието на реципиента, начина на приемане и естеството и сериозността на заболяването. Обикновено дневната перорална доза е съставена от около 150 mg до около 5 g, за предпочитане 50-1500 mg от съединението съгласно изобретението, приемано от един до три пъти дневно. В някои случаи, достатъчен терапевтичен ефект може да бъде постигнат при по-малки дози, докато при други, са необходими по-големи дози.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 показва ИЧ спектър на натриев-2',3'-дидеоксиинозин.
Фигура 2 - ТГА (термо гравиметричен
BADOniAIMM Ρ )- анализ) на шириш: 2 -.in.icokcifи полип.
Фигура 3 - .ICK (аиференциа.-ша сканираща калоримс ι рия > на патриев-2',3'дидеоксиинозин.
Фигура 4 - ЯМР на натрисв-2',3’дидеоксиинозин.
Фигура 5 - 114 на нагриев-2’,3'-дидсокси-2',3'-дидехпдро1 нмидин.
Фигура 6 - ΊТА на натриев-2',3’-дидсокси-2',3'-дидехидро ι нмидин.
Фигура Ί - ДСК на натрисв-2',3'-дидсокси-2',3'-ди де хид рог и м ил и н.
Фигура 8 - данните от рентгенов анализ на натрие в - 2’. З-д и деокси - 2', 3' дидехидротимиди 11.
Фигура 9 - ЯМР на натрисв-2',3'-дидеокси-2',3'-дидсхидротимидин.
Фигура 10 - ИЧ спектър на натриев2,,3'-Дидеокси-2’-фл\ ороинозин.
Фигура 11 - ЯМР на патриев-2',3'-дидеокси-2'-флуорои пози н.
Фигура 12 - ДСК на натриев-2’,3'-дидеокси-2'-флуороиноз11 и.
Фигура 13 - I I А па натрисв-2',3'-дидеокси-2'-флуорои нози и.
Примери за изпълнение на изобретението.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават. Всички температури се измерват в целзиеви градуси. Всички съединения дават задоволителни резултати при елементен анализ.
Пример 1. Получаване на натриев-DDl монохидрат
MW : DD1 = 236.14
MW : NaOH = 40 г DD1 = X = х 1 69 mg NaOH = 4,3 ml . IN NaOH са еквивалентни на 1 g DD1 за 1/1 моларно съотношение
1. Прибавя се I g 1)1)1 към 4,51 ml воден разтвор 1 N NaOH 11.05 моларни еквиваленти) при умерено разбъркване при 10-25С през интервал от 5 min. Получава се разтвор (pH
9,5-11).
2. При необходимост, разтворът се прекарва през еквивалент на 0,2-0,45 микрона фштгър Gelman НТ - Juffryn, за избистряне. Етап 1 и 2 трябва да бъдат завършени за 1,5 h.
3. Прибавя се разтворът Na-DDI, в интервал от 10-15 min, към 50-75 ml много енергично разбъркван изопропанол (алтернативно, може да се използва ацетон). Образуват се кристали. Енергичното разбъркване в затворена система продължава 2 h.
4. Кристалите се събират чрез подходяща процедура на вакуумно филтриране. Въздухът в излишък не се пропуска през филтърната утайка. Кристалната филтърна утайка се уплътнява под вакуум, за да се отстранят всякакви разкъсвания или пукнатини, които могат да се образуват. Въздухът в излишък не се пропуска през утайката.
5. Филтърната утайка се промива с три отделни части по 15 ml изопропанол, а след това - с три отделни 20 ml части ацетон. Въздухът в излишък не се пропуска през филтърната утайка между промивките. Отстраняват се всякакви разкъсвания или пукнатини, които могат да се образуват между измиванията чрез уплътняване.
6. Кристалите се изсушават под висок вакуум при 24-25°С в продължение на 24 h. Очакван добив: 1-1,1 g.
7. По желание, ацетонът може изцяло да се замести от предпочитания изопропанол и начинът на прибавяне да се обърне, а именно, разтворителите се прибавят при разбъркване към воден DDI разтвор през интервал от половин час.
КОН и/или други силни органични и неорганични основи могат да заместят NaOH, за да се образуват съответните соли.
Химически и физически свойства, получени за Na-DDI.Н20
1. Водоразтворимост: > 300 mg/ml (pH
9,5-11)
2. Устойчивост на водния разтвор: 5% загуба за 1 седмица при 50°С; 10% загуба за 1 седмица при 70°С.
3. Устойчивост в твърдо състояние: Никаква загуба за 5 седмици при 70°С
4. Елементен анализ: CloHnN4O3Na.H3O (C,oH13N4O4Na)
М.т. - 276,26 Теория Установено
% с 43,5 43,16
% Н 4,7 4,6
г 73 А (Λ QPP7JMAL.
% Ν 2<>.з 20,16 8.26
% Na (пепел) 8.3
% H20 KF 6.5 i з;| \κπιο- ;и> 6.57 5
Xlt.ip
5. ИЧ: Виж фиг. 1
6. TGA: Виж фиг.З 7. DSC: Виж фиг.З
8. Рентгенов анализ ц| ΊΙ.Ί.Μ) :
DD1 Na-DDI Н20 10
d 1/10 d 1/10
14,57 - 100 8,75 - 60
8,39 - 80 7,82 - 80 15
7,46 - 20 6,21 - 30
6,60 - 10 5,81 - 20
6,00 - 20 5,28 - 10
5,50 - 20 5,00 - 10
5,14 - 20 4,65 - 40 20
4,79 - 30 4,22 - 50
4,46 - 30 3,89 - 100
3,54 - 90 3,49 - 20
3,21 - 40 3,25 - 20
3,04 - 30 3,09 - 10 25
9. ЯМР: Виж фи 2,92 - 50 2,77 - 10 2,61 - 20 г.4 (без присъствие на 30
разтворители).
Таблица 1 Метод на оценка чрез HPLC ВЕТХ 35
Колона: (високоефективна течна хроматография) IBM Фенил, 5μ ,
Подвижна фаза: 4.5 х 150 nm 980,015 Μ 40
N1J4H,PO4 в Milli - Q Water, pH 7,1 е концентрирана NH40H/2% ацетонитрил 45
Скорост на потока: 0,1 mg/ml във вода
Приблизително време на
задържане: ddi 10 min
Хипоксантин: 3 min
Пример 2. Получаване на натриев-ИД Хидрат
М.Т.; DJ - 224,2
М.т.: NaOH = 40 g D4T = X = 178,4 mg NaOH
224.21 40 40 = 4.46 ml ΙΝ-NaOH са еквивалентни на 1 g D4T за 1/1 моларно съотношение.
1. Прибавя се 1 g D4T към 4,7 ml воден разтвор на IN NaOH (1,05 моларни еквивалента) умерено разбъркване, при температура 15-25°С през интервал от 5 min. Получава се разтвор (рН 9,5-11).
2. За получаването на Na-DDI Н20 се повтарят етапи 2-7, съгласно описаното в пример 1.
3. Очакван добив на D4T.H20 - 1-1,1 g.
Химически и физически параметри, получени за Na-D4T.H20
1. Водоразтворимост: > 300 mg/ml (pH
9,5-11)
2. Устойчивост на водния разтвор: 1 седмица при 50°С - 20% остават
3. Устойчивост на твърдо състояние: без загуба за 1 седмица при 70°С
4. Елементен анализ: CloHuN2O4Na.H2O <C>0 H,3N205Na)
М.т.: 264,22
Теория Установено
C 45,5 45,05
H 5,0 4,89
N 10,6 10,37
Na 8,7 8,43
H2o KF 6,8 (за монохидрат) 6,9
5. ИЧ: Виж фиг.5
6. TGA: Виж фиг.6
7. DSC: Виж фиг.7
8. Рентгенов анализ: Виж фиг.8
Метод за оценка чрез HPLC ВЕТХ Колона: IBM фенил, 5μ ,
4,5 х 150 nm
BAD ORIGINAL
Подвижна фаза: '1; 0.015 М N11J 1 ,Р( )4 в Milli-Q
W.ocr, pll 7,1 в
концентрирана
N11^)11/2,,
ацетонитрил
Скорост на потока: 0.1 inl/min
Инжекционен обем: 25 ml
Време на опита: 20 min
Дължина на вълната: 254 nm
Температура: етапна, 20-30C
Конц. на проба: приблизително
0.1 mg/ml във вода
Приблизително време
на задържане: с14Т: S min
Тпмин: 3 min.
Пример 3. Получаване на натриев F-ddi
Хемихидрат
М.т.: FDDI = 254.24
М.т.: NaOH = 40
436 mg FDDI = X = 68,6 mg NaOH =
254.24 40 40 “ 1,72 ml NaOH еквивалентни на 436 mg FDDI за 1:1 моларно съотношение
1. FDD! (426 mg) се суспендира в 1,8 ml IN NaOH (256 mg/ml NaFDDI).
Получава се за 2 min разтвор c pH 9,9.
2. Прибавят се два ml изопропанол. Разтворът остава бистър.
3. Бавно се прибавя изопропанол при разбъркване. След прибавяне на 15 ml изопропанол започва тежка иглоподобна кристализация. Сместа се суспендира за 10 min.
4. Прибавя се 15 nil ацетон и сместа се суспендира още 15 min.
5. Кристалите се отстраняват чрез вакуумна филтрация, промиват се с 15 ml ацетон и 20 ml етер, и вакуумно се изсушават (PjOj при 50°С в продължение на 2 h, а след това при 24°С в продължение на 24 h). Добив: 430 mg.
Проба от 21 mg лесно се разтваря в 0,05 ml вода ( 400 mg/ml; pH 10.0).
Елементен анализ: C Η N FO Na
Теория Установено
% c 42,0 41,19
% h 3,9 3,73
% N 19,6 18,8
% F 6,6 6,13
% Na 8,0 8,11
% H20 KF 3,23 (хемихидрат) 3,23
Рентгенов анализ (филм): рентгенов анализ d-линии d 1/10
16,20 50
9,40 50
6,91 50
5,81 50
5,40 100
(ЯМР): Виж фиг.11. Данните съответс-
тват на предполаганата структура. Липсва ацетон или етер и -изомер.
ИЧ: Виж фиг.10.
ТГА: Виж фиг.13.
ДСК: Виж фиг. 12.

Claims (1)

  1. Метод за получаване на устойчиви, кристални, водоразтворими соли на 2',3'-дидеоксинуклеозиди с формула ох /г· ох където X е органичен или неорганичен катион, характеризиращ се с това, че 2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин, 2',3'-дидеоксиинозин или 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин взаBAD ORIGINAL имодейства в ciicicm.i οι ιιιιοριοι разтворител с подходяща основа. ,ю и.>.ινчананс на желания органичен или неорганичен катион, след което получената сол се оставя да кристализира из разтвора. 5
BG92000A 1989-05-15 1990-05-14 Метод за получаване на соли на 2',3'-дидеоксиинозин монохидрат,2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин моно- хидрат и 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин хемихидрат BG60517B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35206589A 1989-05-15 1989-05-15
US51426190A 1990-05-01 1990-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG92000A BG92000A (bg) 1993-12-24
BG60517B1 true BG60517B1 (bg) 1995-07-28

Family

ID=26997373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG92000A BG60517B1 (bg) 1989-05-15 1990-05-14 Метод за получаване на соли на 2',3'-дидеоксиинозин монохидрат,2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидротимидин моно- хидрат и 2',3'-дидеокси-2'-флуоринозин хемихидрат

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0398230B1 (bg)
KR (1) KR970001160B1 (bg)
CN (2) CN1027896C (bg)
AT (1) ATE162528T1 (bg)
AU (1) AU617614B2 (bg)
BG (1) BG60517B1 (bg)
DE (1) DE69031962T2 (bg)
DK (1) DK0398230T3 (bg)
EG (1) EG19154A (bg)
ES (1) ES2113851T3 (bg)
FI (1) FI95269C (bg)
GR (1) GR3025984T3 (bg)
HU (1) HU206628B (bg)
IE (1) IE81107B1 (bg)
NO (2) NO174102C (bg)
PT (1) PT94040B (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO920714L (no) * 1991-03-01 1992-09-02 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydrofuran-mellomprodukt
US5221611A (en) * 1991-06-19 1993-06-22 Sigma Chemical Company Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies
US5589587A (en) * 1992-05-12 1996-12-31 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
EP0738273B1 (en) * 1994-01-07 1999-11-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Monohydrate of (e)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine
WO2006007448A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2009125841A1 (ja) 2008-04-10 2009-10-15 浜理薬品工業株式会社 ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62501712A (ja) * 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
KR960001372B1 (ko) * 1986-09-24 1996-01-26 예일 유니버시티 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
ES2075040T3 (es) * 1988-02-16 1995-10-01 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos.
GB8823319D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2113851T3 (es) 1998-05-16
CN1027896C (zh) 1995-03-15
NO902148L (no) 1990-11-16
HU903038D0 (en) 1990-09-28
BG92000A (bg) 1993-12-24
PT94040A (pt) 1991-01-08
CN1109755A (zh) 1995-10-11
NO174102B (no) 1993-12-06
AU5501190A (en) 1990-11-15
IE81107B1 (en) 2000-03-08
KR900017591A (ko) 1990-12-19
GR3025984T3 (en) 1998-04-30
HUT53528A (en) 1990-11-28
NO933367D0 (no) 1993-09-22
PT94040B (pt) 1996-12-31
NO176609B (no) 1995-01-23
KR970001160B1 (ko) 1997-01-29
FI95269C (fi) 1996-01-10
CN1057443C (zh) 2000-10-18
EP0398230A2 (en) 1990-11-22
EG19154A (en) 1994-09-29
NO176609C (no) 1995-05-03
FI902360A0 (fi) 1990-05-11
ATE162528T1 (de) 1998-02-15
NO174102C (no) 1994-03-16
CN1047676A (zh) 1990-12-12
DK0398230T3 (da) 1998-09-21
FI95269B (fi) 1995-09-29
AU617614B2 (en) 1991-11-28
EP0398230B1 (en) 1998-01-21
HU206628B (en) 1992-12-28
EP0398230A3 (en) 1991-06-26
DE69031962T2 (de) 1998-09-17
NO933367L (no) 1990-11-16
DE69031962D1 (de) 1998-02-26
NO902148D0 (no) 1990-05-15
IE901734L (en) 1990-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87783C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2&#39;,3&#39;-dideoxinukleosider
US4861759A (en) Antiviral compositions and methods
CA1336088C (en) 1-(3&#39;-substitued-2&#39;, 3&#39;-dideoxy-d-ribofuranosyl) thymine and uracil
JPH08501071A (ja) １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用
US5616566A (en) Method of inhibiting HIV replication with 2&#39;,3&#39;-dideoxyadenosine
FI91763B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2&#39;,3&#39;-dideoksi-3&#39;-fluoripyrimidiini- tai -puriininukleosidin valmistamiseksi
HUT55028A (en) Process for producing nukleosides and pharmaceutical compositions containing them
BG60517B1 (bg) Метод за получаване на соли на 2&#39;,3&#39;-дидеоксиинозин монохидрат,2&#39;,3&#39;-дидеокси-2&#39;,3&#39;-дидехидротимидин моно- хидрат и 2&#39;,3&#39;-дидеокси-2&#39;-флуоринозин хемихидрат
PT85755B (pt) Processo para a preparacao de 2&#39;,3&#39;-didesoxicitidineno-2&#39; (2&#39;,3&#39;-didesoxi-2&#39;,3&#39;-didesidrocitidina) utilizavel no tratamento de pacientes infectados com retrovirus
JPH013197A (ja) 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤
US4920210A (en) 2,6-diaminopurine-9-β-D-2&#39;,3&#39;-dideoxyribofuranoside
AU5691094A (en) Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties
JP2926257B2 (ja) 抗ウイルス性で高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性２′，３′‐ジデオキシイノシン・モノ水和物塩、２′，３′‐ジデオキシ‐２′，３′‐ジデヒドロチミジン・モノ水和物塩及び２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロイノシン・ヘミ水和物塩
US6207650B1 (en) Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine
RU2073007C1 (ru) Способ получения устойчивой водорастворимой кристаллической соли 2,3-дидеоксиинозина
WO2024103979A1 (zh) 一种抑制疱疹病毒的化合物
CZ237290A3 (cs) Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu
JPH02247191A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類
EP0617046A1 (en) Nucleoside derivatives and antiherpes composition
EP0294113A1 (en) Therapeutic nucleosides
JPH06263756A (ja) イソヌクレオシド誘導体