NO174102B - Analogifremgangsmaate til fremst. av et terapeutisk aktivt, stabilt, krystallinsk vannopploeselig salt av 2',3'-dideoksyinosinmonohydrat, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidinmonohydrat og 2',3'-dideoksy-2'-fluorinosinhemihydrat - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremst. av et terapeutisk aktivt, stabilt, krystallinsk vannopploeselig salt av 2',3'-dideoksyinosinmonohydrat, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidinmonohydrat og 2',3'-dideoksy-2'-fluorinosinhemihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- NO174102B NO174102B NO90902148A NO902148A NO174102B NO 174102 B NO174102 B NO 174102B NO 90902148 A NO90902148 A NO 90902148A NO 902148 A NO902148 A NO 902148A NO 174102 B NO174102 B NO 174102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxy
- stable
- soluble salt
- water soluble
- monoydrate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- TYOLIMOHEMBOPU-UOERWJHTSA-N 9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;hydrate Chemical compound O.O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 TYOLIMOHEMBOPU-UOERWJHTSA-N 0.000 title 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910001411 inorganic cation Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002892 organic cations Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- -1 elixirs Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZCHLQWQQFUGR-UOERWJHTSA-N 9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;sodium Chemical compound [Na].O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 JQZCHLQWQQFUGR-UOERWJHTSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- LAUPFIQTNKFQMT-BXXYBDJJSA-N F[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)CO)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[Na] Chemical compound F[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)CO)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[Na] LAUPFIQTNKFQMT-BXXYBDJJSA-N 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt, stabilt, krystallinsk, vannløseslig salt med formelen.
hvor X er Na+, Li+, K<+>, Ca++ og Mg<++>, et ammoniumion eller at kvaternært ammonmiumion.
Infeksiøse virussykdommer erkjennes som et viktig medisinsk problem. Fremskritt mot infeksiøse virussykdommer krever utvikl-ing av legemidler med selektiv virusmotvirkende aktivitet mens de blir værende milde overfor normale cellelinjer. Et antall virusmotvirkende midler som for tiden studeres og som synes å ha noe selektivitet er nukleosidanaloger. Vanligvis er disse forbindelser strukturelle analoger til de naturlig forekommende nukleo-sider. Strukturell modifisering i enten purin- eller purimidin-basekjernen og/eller sakkariddelen resulterer i et syntetisk modifisert nukleosidderivat, som når det innføres i en virusnuk-leinsyredannende prosess funksjonerer slik at det avbryter videre dannelse av virusnukleinsyre.
Effektivitet hos disse virusmotvirkende midler avhenger av selektiv omdannelse ved hjelp av virusenzymer, men ikke ved hjelp av vertsenzymer, til den tilsvarende nukleotidanalog, som deretter omdannes til trifosfatet, etterfulgt av innføring i en virusnukleinsyre. Et problem med denne virusmotvirkende strategi har vært fremkomst av visse virusstammer hvis enzymer fremmer fosfor-ilering av nukleosidanalogene på dårlig måte. For å omgå dette problem synes intakte nukleotidanaloger å være potensielt nokså anvendelige som virusmotvirkende stoffer for inføring i virusnukleinsyre .
I PCT søknad WO87/01284 beskrives anvendelse av 2',3'-dideoksyinosin for anvendelse mot AIDS.
I EP 273.277 beskrives anvendelse av 2<1>,3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin til behandling av pasienter som er infisert med et retrovirus.
Erik De Clercq, "Potensial Drugs for the Treatment of AI.DS", "Journal of Antimicrobial Chemotheraphy", Vol. 23, suppl. A, 1989, p.35-46 beskrives anvendelse av dideoksynukleosidana-loger til inhibering av den infeksiøse og cytopatiske virkning av humant immunitetsnedbrytende virus (HIV).
I EP 287.313 beskrives 2',3'-dideoksy-2<1->fluorinosin (F-ddl) og dets virkning mot HIV.
Det henvises til tegningene, hvor:
Fig. 1 viser et IR for natrium-2',3<1->dideoksyinosin.
Fig. 2 viser en termogravimetrisk analyse for natrium-2',3'-dideoksyinosin.
Fig. 3 viser et DSC for natrium-2',3'-dideoksyinosin.
Fig. 4 viser et NMR for natrium-2<1>,3'-dideoksyinosin.
Fig. 5 viser et IR for natrium-21,31-dideoksy-23'-didehydrotymidin. Fig. 6 viser en termogravimetrisk analyse for natrium-2',3'-dideoksy-2<1>,3<1->didehydrotymidin. Fig. 7 viser DSC for natrium-2',3'-dideoksy-2',31 - didehydrotymidin. Fig. 8 viser røntgendata for natrium-2',3<1->dideoksy-2',3'-didehydrotymidin. Fig. 9 viser et NMR for natrium-2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin. Fig. 10 viser et IR for natrium-2<1>,3'-dideoksy-2'-fluor-inosin. Fig. 11 viser et NMR for natrium-2',3'-dideoksy-2'-fluor-inosin. Fig. 12 viser et DSC for natrium-2',3<1->dideoksy-2<1->fluor-inosin. Fig. 13 viser en termogravimetrisk analyse for natrium-2',3<1->dideoksy-2'-fluorinosin.
Som angitt ovenfor vedrører den foreliggende oppfinnelse fremstillingen av farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter av 23'-dideoksyinosin, 2 ', 3'-dideoksy-2',31-didehydrotymidin og 2',3'-dideoksy-2<*->fluorinosin, som f.eks. inneholder Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca++ og Mg<+_r>. Slike salter kan også inneholde et ammoniumion eller et kvaternært ammoniumion. Det foretrukne salt er natrxumsalt. Et mindre løselig metallsalt kan utfelles fra løsningen av et mer løslig salt ved tilsetning av et egnet meJtallion.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har ønskelig virusmotvirkende virkning. De oppviser virkning mot viruser, f.eks. Herpes Simplex virus I, Herpes Simplex virus II, cytomegalovirus, Varicella Zoster virus, influensavirus, vaccinia, polio, røde hunder, kopper, kukopper, Epstein-Barr virus, meslingvirus, humant respirasjonsvirus, papillomavirus og Sinbis virus, bare for å nevne noen få, og også mot retroviruser, f.eks. virus fra svekket immunforsvar hos mennesker (HIV).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige aktive bestanddeler i human- og vetrinærmedisin for behandling og forebygging av sykdommer forårsaket av retroviruser. Eksempler på felter av humanmedisin når det gjelder retroviruser er følgende: (1) behandling eller forebygging av infeksjoner av humant retrovirus, (2) behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av HIV (virus av humant svekket immunforsvar, tidligere kalt HTLV-III/LAV eller AIDS) og stadiene som er forbundet med disse, såsom ARC (AIDS-beslektet kompleks) og LAS (lymfeadenopatisyndrom) og immunsvakhet og encefalopati forårsaket av dette retrovirus, (3) behandling eller forebygging av infeksjon med HTLV I eller HTLV II, (4) behandling eller forebygging av AIDS-bærertilstand (AIDS-overføringstilstand), samt (5) behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av hepatitt B virus.
Eksempler på indikasjoner i vetrinærmedisin er følgende:
(1) Medivisna (i sau og geit),
(2) progressiv pneumonivirus (PPV)(i sau og geit),
(3) geiteartritt-hjernebetennelsesvirus (i sau og geit),
(4) Zwoegerziekte virus (i geit),
(5) infeksiøs anemivirus (hos hest), samt
(6) infeksjoner forårsaket av katt leukemivirus.
For anvendelse mot virusinfeksjoner kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formuleres til farmasøytiske preparater. Slike preparater er sammensatt av én eller flere av forbindelsene sammen med farmasøytisk akseptable bærere. I publikasjonen "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17 utgave, utgiver A.R. Gennaro, (Mack Publishing Company, 1985) beskrives typiske bærere og fremstillingsmetoder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres systemisk til varmblodige dyr, f.eks. mennesker. Med systemisk administrering menes oral, rektal og parenteral (dvs intramuskulær, intravenøs, subkutan og nasal) vei. Vanligvis vil det vise seg at når en forbindelse administreres oralt kan det være nødvendig med en større mengde av det reaktive middel for å oppnå samme virkning som en mindre mengde gitt parenteralt. I overenstemmelse med god klinisk praksis foretrekkes det å admini-strere forbindelsen i et konsentrasjonsnivå som vil bevirke en effektiv virusmotvirkende effekt uten å forårsake skadelige eller uheldige bivirkninger.
Terapeutisk og profylaktisk gis forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vanligvis som farmasøytiske preparater som er sammensatt av effektiv virusmotvirkende mengde av forbindelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, slik som angitt ovenfor. Farmasøytiske preparater for utførelse av slik behandling vil inneholde en stor eller liten mengde, f.eks. fra 100 til 0,5%, av minst én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en farmasøytisk bærer, hvorved bæreren omfatter ett eller flere faste, halvfaste eller væskeformede tynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpestoffer, som er ikke toksisk, inert og farmasøytisk akseptable.
Slike farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i doserings-enhetsform, dvs som fysikalsk adskilte enheter som inneholder en forutbestemt mengde av legemidlet svarende til en fraksjon eller et multiplum av dosen som er beregnet til å gi den ønskede terapeutiske reaksjon. Andre terapeutiske midler kan også være til-stede .
Farmasøytiske preparater som frembringer fra 50 mg til 2 g av den aktive bestanddel per enhetsdose foretrekkes og fremstil-les konvensjonelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulver, granulater, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer, og vandige løsninger. Foretrukkne orale preparater er i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glykokoll), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-et-y lenglykol eller silika) , oppløsningsmidler (f.eks. stivelse), buffere (uorganiske eller organiske) samt fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Løsninger eller suspensjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i konvensjonelle farmasøytiske vehikler anvendes for parenterale preparater, såsom en vandig løsning for intravenøs injeksjon eller en oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Slike preparater, som har den ønskede klarhet, stabilitet og tilpasningsevne for parenteral anvendelse oppnås ved å løse fra 0,1 til 35 vekt% av en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen i vann eller en vehikkel som omfatter en alifatisk polyol, såsom glycerol, propylenglykol og polyetylenglykol eller blandinger derav. Polyetylenglykolen utgjør en blanding av ikke-flyktige, vanligvis væskeformede, polyetylenglykoler som er løs-lige både i vann og organiske væsker og har molekylvekter på fra 200 til 1500.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tilbøyelig til sur hydrolyse. For optimal biotilgjengelighet bør tabletter, kapsler og granulater som kreves for oral dosering være enterosolubile, kraftig buffret mot magesyre, eller begge deler.
Saltene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er stabile, krystallinske og har meget høy vannløslighet (over 300 mg/ml), ideelt egnet for IV-IM innsprøytbare legemidler med høy konsentrasjon og med lavt volum. Mest viktig er det at saltenes høye alkalitet (pH 9,5-11) muliggjør selvbuffring mot magesyre. Derved vil mindre buffer kunne være nødvendig i orale doseringsformer.
Saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen er reversibelt "immobilisert" i enolformen og kan derved betraktes som mellomprodukter til fremstilling av forskjellige potensielle bioaktive derivater, såsom enolestere (prolegemidler) og enoletere. Esterne og eterne vil også kunne funksjonere som beskyttende (blokkerende) grupper, noe som muliggjør syntetisk arbeid på andre funksjoner eller deler av molekylene.
Når det gjelder de biologiske virkninger forbindelsene har, fremgår det at disse forbindelser har virushemmende egenskaper, særlig egnet for anvendelse av dem til bekjempelse av virusinfeksjoner. Med behandling av virus- (også retrovirus-) infeksjoner i pattedyr som har behov for slik behandling administreres det systemisk til pattedyret en effektiv dose av forbindelse.
På basis av testing vil en effektiv dose kunne forventes å være fra 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt med fra 1 til 4 mg/kg kroppsvekt som et foretrukket doseringsområde. Det forutsees at for klinisk, virushemmende anvendelse vil forbindelsene bli administrert på samme måte som det kjente legemiddel zidorudine (AZT). For kliniske anvendelser må imidlertid doseringen og doseringskuren justeres nøyaktig i hvert tilfelle under anvendelse av sunn profesjonell bedømmelse og betraktning av alder, vekt og tilstand hos mottakeren, administreringsmåten og naturen til og alvoret i sykdommen. Generelt vil en daglig oral dose utgjøre fra 150 mg til 5 g, fortrinnsvis 50-1500 mg forbindelse administrert fra 1 til 3 ganger pr. dag. I noen tilfeller kan en tilstrekkelig terapeutisk effekt oppnås med lavere doser, mens det i andre tilfeller kan være behov for større doser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene derav vil fremgå bedre av de etterfølgende eksempler. Alle temperaturer er i °C når annet ikke er angitt. Alle forbindelser ga tilfredstillende elementæranalyser.
Eksempel 1.
Fremstilling av natrium- DDI- monohydrat.
Molekylvekt: DDI = 236,14 Molekylvekt: NaOK = 40 1. Tilsett 1 g DDI til 4,51 ml av en vandig lN-NaOH (1,05 molekvivalenter) med moderat omrøring ved 10-25°C i løpet av et 5 minutters intervall. Løsning (pH 9,5 - 11) eller nesten løsning oppnås. 2. Om nødvendig, led løsningen gjennom ekvivalenten av et 0,2
- 0,45 mymeter Gelman HT-Tuffryn-filter for klaring.
Trinnene 1 og 2 bør fullføres i løpet av lh time.
3. Tilsett NA-DDI løsningen i løpet av 10-15 minutter til 50-75 ml meget kraftig omrørt isopropanol (alternativt vil aceton kunne anvendes). Det dannes krystaller. Fortsett kraftig omrøring (lukket system) i 2 timer. 4. Saml opp krystallene ved en egnet vakuumfiltreringsmetode. Trekk ikke for mye luft gjennom filterkaken. Stamp den krystallinske filterkake (under vakuum) for å fjerne eventuelle sprekker eller spalter som kan dannes. Trekk ikke for mye luft gjennom filterkaken. 5. Vask filterkaken med tre separate 15 ml porsjoner isopropanol og deretter med 3 separate 20 ml porsjoner aceton. Trekk ikke for mye luft gjennom filterkaken mellom vaskingene. Fjern eventuelle sprekker eller spalter som kan være dannet mellom vaskingene ved stamping. 6. Tørk krystallene i høyvakuum ved 24-35°C i 24 timer. Antatt utbytte: 1 - 1,1 g. 7. Dersom det er ønskelig kan aceton anvendes fullstendig istedenfor det foretrukne isopropanol og tilsetningsrekkefølgen reverseres, dvs. at løsningsmidlet tilsettes til den omrørte og vandige DDI-løsning i løpet av en h time.
KOH og/eller andre sterke organiske eller uorganiske baser kan anvendes istedenfor NaOH for å fremstille de tilsvarende salter.
Oppnådde kjemiske og fysikalske egenskaper for NA- DD<I>* H^
1. Vannløselighet: 300 mg/ml (pH 9,5-11)
2. Stabilitet av vandig løsning: 5% tap etter 1 uke ved 50°C; 10% tap etter 1 uke ved 70°C 3. Stabilitet i fast form: Intet tap etter 5 uker ved 70°C. 4. Elementæranalyse : C^H^^C^Na*H20 (C1QH13N404Na) Molekylvekt: 2 7 6,26
5. IR: Se fig. 1.
6. TGA: Se fig. 2.
7. Differential scanningkalorimetri ( DSC) : Se fig. 3.
8. Røntgen ( film) :
Røntgen1inj er
9. NMR: Se fig. 4. (uten løsningsmiddel)
Eksempel 2.
Fremstilling av natrium- D^ T- hydrat.
Molekylvekt: D^T = 224,2 Molekylvekt: NaOH = 4 0 1. Tilsett 1 g D4T til 4,7 ml av en vandig lN-NaOH (1,05 molekvivalenter) med moderat omrøring ved 10-25°C i løpet av et 5 minutters intervall. Løsning (pH 9,5 - 11) eller nesten løsning oppnås. 2. Gjenta og følg trinn 2-7 som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av Na-DDI H20.
3. Forventet utbytte av D4T"H20 = 1 - l,lg.
Oppnådde kjemiske og fysikalske egenskaper for NA- D^ T' H.,0
1. Vannløselighet: 300 mg/ml (pH 9,5-11)
2. Stabilitet av vandig løsning: 1 uke ved 50°C - 20% tilbake
3. Stabilitet i fast form: Intet tap etter 1 uke ved 70°C.
4. Elementær analyse : C^H^NjC^Na "1^0 (C1()H13N205Na) Molekylvekt: 264,22
5. IR: Se fig. 5.
6. TGA: Se fig. 6.
7. Differential scanningkalorimetri: Se fig. 7.
8. Røntgen: Se fig. 8.
Eksempel 3
Fremstilling av Natrium- F- ddl- hemihydrat.
Molekylvekt: FDDI = 254,24 Molekylvekt: NaOH = 40 1. 426 mg FDDI ble oppslemmet i 1,8 ml IN NaOH (256 mg/ml NaFDDI). I løpet av to minutter ble det oppnådd en løsning med pH på 9,9. 2. 2 ml isopropanol ble tilsatt. Løsningen ble værende klar. 3. Isopropanol ble langsomt tilsatt med dannelse av opp-slemming. Krystallisasjon med dannelse av tunge, nål-lignende krystaller startet etter at 15 ml isopropanol var tilsatt. Blandingen ble oppslemmet i 10 minutter. 4. 15 ml aceton ble tilsatt, og blandingen ble oppslemmet i ytterligere 15 minutter. 5. Krystallene ble fjernet ved vakuumfiltrering, vasket med 15 ml aceton og .20 ml eter og vakuum-tørket (P2°5 ved 50°C i 2 timer og deretter ved 24°C i 24 timer). Utbytte: 430 mg.
En prøve på 21 mg løste seg lett i 0,05 ml vann (ca. 400 mg/ml, pH 10 , 0).
Elementæranalyse:
Røntgen ( film) :
Røntgen- d- linjer
NMR: Se fig. 11. Data i overenstemmelse med foreslått struktur.
Aceton eller eter ikke til stede. Ingen -isomer til stede IR: Se fig. 10.
TGA: Se fig. 13.
Differential scanningkalorimetri: Se fig. 12.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapautisk aktivt, stabilt, krystallinsk, vannløslig salt med formelen
eller
hvor X er Na Li K Ca ++ og Mg ++, et ammoniumion eller et kvaternært ammoniumion, karakteri
sert ved at 2',3'-dideoksy-2',3<1->didehydrotymidin, 2'3'-dideoksyinosin eller 2',3'-dideoksy-2<1->fluorinosin omsettes i et inert, vandige løsningsmiddelsystem med en passende base som inneholder det ønskede organiske eller uorganiske kation, og at det ønskede salt tillates å krystallisere fra løsningen.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av en forbindelse med formelen (I), (II) eller (III) hvor X er Na<+>, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsmateriale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO933367A NO176609C (no) | 1989-05-15 | 1993-09-22 | Fremgangsmåte til fremstilling av et sterkt vannlöselig, stabilt, krystallinsk salt av 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-dideoksy-2',3'didehydrotymidin eller 2',3'dideoksy-2'-fluorinosin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35206589A | 1989-05-15 | 1989-05-15 | |
| US51426190A | 1990-05-01 | 1990-05-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902148D0 NO902148D0 (no) | 1990-05-15 |
| NO902148L NO902148L (no) | 1990-11-16 |
| NO174102B true NO174102B (no) | 1993-12-06 |
| NO174102C NO174102C (no) | 1994-03-16 |
Family
ID=26997373
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902148A NO174102C (no) | 1989-05-15 | 1990-05-15 | Analogifremgangsmåte til fremst. av et terapeutisk aktivt, stabilt, krystallinsk vannopplöselig salt av 2',3'-dideoksyinosinmonohydrat, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidinmonohydrat og 2',3'-dideoksy-2'-fluorinosinhemihydrat |
| NO933367A NO176609C (no) | 1989-05-15 | 1993-09-22 | Fremgangsmåte til fremstilling av et sterkt vannlöselig, stabilt, krystallinsk salt av 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-dideoksy-2',3'didehydrotymidin eller 2',3'dideoksy-2'-fluorinosin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO933367A NO176609C (no) | 1989-05-15 | 1993-09-22 | Fremgangsmåte til fremstilling av et sterkt vannlöselig, stabilt, krystallinsk salt av 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-dideoksy-2',3'didehydrotymidin eller 2',3'dideoksy-2'-fluorinosin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0398230B1 (no) |
| KR (1) | KR970001160B1 (no) |
| CN (2) | CN1027896C (no) |
| AT (1) | ATE162528T1 (no) |
| AU (1) | AU617614B2 (no) |
| BG (1) | BG60517B1 (no) |
| DE (1) | DE69031962T2 (no) |
| DK (1) | DK0398230T3 (no) |
| EG (1) | EG19154A (no) |
| ES (1) | ES2113851T3 (no) |
| FI (1) | FI95269C (no) |
| GR (1) | GR3025984T3 (no) |
| HU (1) | HU206628B (no) |
| IE (1) | IE81107B1 (no) |
| NO (2) | NO174102C (no) |
| PT (1) | PT94040B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO920714L (no) * | 1991-03-01 | 1992-09-02 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahydrofuran-mellomprodukt |
| US5221611A (en) * | 1991-06-19 | 1993-06-22 | Sigma Chemical Company | Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| DK0738273T3 (da) * | 1994-01-07 | 2000-04-17 | Merrell Pharma Inc | Monohydrat af (E) - 2' - (fluormethylen) -- cytidin |
| WO2006007448A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use |
| WO2009125841A1 (ja) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | 浜理薬品工業株式会社 | ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570853B2 (en) * | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| ES2075040T3 (es) * | 1988-02-16 | 1995-10-01 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
| GB8823319D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-05-11 FI FI902360A patent/FI95269C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-14 IE IE173490A patent/IE81107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 EP EP90109065A patent/EP0398230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90109065T patent/DK0398230T3/da active
- 1990-05-14 ES ES90109065T patent/ES2113851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT90109065T patent/ATE162528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 BG BG92000A patent/BG60517B1/bg unknown
- 1990-05-14 AU AU55011/90A patent/AU617614B2/en not_active Ceased
- 1990-05-14 CN CN90103580A patent/CN1027896C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-14 EG EG28490A patent/EG19154A/xx active
- 1990-05-14 KR KR1019900006857A patent/KR970001160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 DE DE69031962T patent/DE69031962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 NO NO902148A patent/NO174102C/no unknown
- 1990-05-15 HU HU903038A patent/HU206628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 PT PT94040A patent/PT94040B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-22 NO NO933367A patent/NO176609C/no unknown
-
1994
- 1994-08-23 CN CN94116469A patent/CN1057443C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-22 GR GR970403458T patent/GR3025984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1314875C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CA1336088C (en) | 1-(3'-substitued-2', 3'-dideoxy-d-ribofuranosyl) thymine and uracil | |
| EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
| EP0322384B1 (en) | Nucleosides for use in therapy | |
| EP0277151B1 (en) | Novel medicinal use of nucleosides | |
| NO174102B (no) | Analogifremgangsmaate til fremst. av et terapeutisk aktivt, stabilt, krystallinsk vannopploeselig salt av 2',3'-dideoksyinosinmonohydrat, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidinmonohydrat og 2',3'-dideoksy-2'-fluorinosinhemihydrat | |
| EP0317128B1 (en) | Anti-HIV Pyrimidine Nucleosides | |
| US5616566A (en) | Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine | |
| EP0421819A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| JP2926257B2 (ja) | 抗ウイルス性で高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性２′，３′‐ジデオキシイノシン・モノ水和物塩、２′，３′‐ジデオキシ‐２′，３′‐ジデヒドロチミジン・モノ水和物塩及び２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロイノシン・ヘミ水和物塩 | |
| US6207650B1 (en) | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine | |
| AU2012282306B2 (en) | Condensed pyrimidine nucleoside analogs as anti -viral agents | |
| RU2073007C1 (ru) | Способ получения устойчивой водорастворимой кристаллической соли 2,3-дидеоксиинозина | |
| CA1327005C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CZ237290A3 (cs) | Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu | |
| CA2119315A1 (en) | Nucleoside derivatives and anti-herpes composition | |
| HU220611B1 (hu) | Nukleozidok foszfolipidszármazékai, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és az előállításukra szolgáló eljárások | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides |