PT86355B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido furanuronico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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grupo -Ν! um grupo fenilo que opcionalmente pode ser monossubstituído, dissubs-tutuído ou trissubetituído por halogéneo com um número atómico de 9 a 35» Por alquilo ea C^-0^, por alcoxi em C^-0^, por um grupo hidroxi ou por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^ Por um grupo -S02-alquilo em 0^-C^ ou por um grupo R> so2-« X4 um grupo fenilalquilo em C^-Cg que opcionalmente pode ser monossubsti-· tuído ou dissubstituído no oiclo de fenilo por halogéneo com um núme-ro atómico de 9 a 35» por alquilo em C^-C^, por alcoxi em C^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em G^-G^, por um grupo -SO-alquilo era C^-C^ ou por um grupo -S02-ff *5 \ e em que a cadeia de alquileno em C^-Cg pode opcionalmente ser substituída por ura grupo hidroxij um grupo fenil-alcenilo em G^-G^ que opcionalmente pode ser subètituído no anel de fenilo por alogéneo com um núme-ro átômico de 9 a 35» por alquilo em C-j-C^» por alcoxi em C-j-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH,por um grupo -S-alquilo em 0-^-G^, por um grupo -SOg-alquilo em C^-C^ ou por um grupo \ um grupo heteroarilo monociclico pentagonal ou hexagonal que contém

(i) ou dois átomos de azoto; (ii) ou entsío um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e opcionalmente um átomo de azoto; ou um grupo heteroaril-alquilo e» C^-C^ mono-cíclico pentagonal ou hexagoãal cujo radical heteroarilo contém (i) um ou dois átomos de azoto; (ii) ou então um átomo de enxofre e opcionalmente um átomo de azoto e em que o radical alquileno pode opcionalmente ser substituído por um grupo hidroxi; e

Rg significa hidrogéneo, um grupo alquilo em C^-C^ que opcionalmente monos-substituído por ura grupo hidroxi, por um grupo -SH ou

por um grupo em C3-C6; ou então R2 significa ura grupo cicloalquilo e R^ significa hidrogénio ou um grupo alq.uilo em C^-C^ que eventual-mente pode ser monossubstituído por um grupo hidroxi, por um grupo R; -SH ou por um grupo -JC , em que R^ e R^ sao iguais ou diferen- tes e significam hidrogénio ou um grupo alquilo em G^-C^·

Os compostos preferidos dos compostos de fórmula I têm a fórmula la a

na qual a R^a significa um grupo cicloalquilo em G^-C^que opcionalmente pode ser monossubstituldo ou dissubstituldo por um grupo hidroxi, por um -SH ou por τη R, grupo -N j um grupo fenil-alquilo em O^-Gg que pode ser monossubstituldo ou dis-substituld© no ciclo fenilico por um halogéneo com um átomo atómico de 9 * 35» por um grupo alquilo em C^"^» ρ0Γ ^ οΊοδ®* em por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em Cl~®4» P°r m fi^PO -S02-alquilo em Gj^-G^ ou por um grupo

em que a cadeia alcileno em G^-C^ opcionalmente pode ser substituída por um grupo hidroxi} ou significa um grupo fenilo que opoionalmente pode ser monossubstituido, dissubstituldo ou trissubs-tituldo por alogéneo com um número atómico de 9 a 35» por u® grupo al' * quilo em C^-G^, por um grupo alcoxi em C^-G^, por um grupo hidroxi, 7

por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -SOg--alquilo em C^-C^ ou por um grupo

Hg* eignifio» hidrogénio, um grupo alquilo em Cj—que opcionalmente monosubstituido por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo /*< I ou significa um grupo cicloalquilo em C^-G^ e

H^* significa hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ que opcionalmen* te pode ser monossubstitúfdo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo \XR,- em que e respectivamente têm os signi ficados acima definidos·

Be entre os compostos de fórmula X, os compostos especial-mente preferidos correspondem à fórmula lh h

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(JLas*** significa nu grupo cicloalquilo em Ο^-Ογ que opcionalmente pode sext monossobstituído ou dissubstituído por τη grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -4Γ /\ b ou significa um grupo fenil-alquilo que opcionalmente pode ser monos-substituído ou dissubstituído no ciclo fenilo por halogéneo com um número atómico de 9 a 35» por alquilo em C^-C^, por alcoxi em C^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em 0^-G^, por um grupo -S02-alquilo em C^-G^ ou por um grupo R, em que a cadeia alcileno em C^-Cg opcionalmente pode

Rc ser substituída por um grupo hidroxi, significa um grupo alquilo em C^-C^ que opcionalmente pode ser monos substituído por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N,

X R, ou significa um grupo cioloalquilo em CyCg, e *5 r" significa hidrogénio*

Na fórmula 1, o halogéneo tem um número atómico de 9 a 35 · significa flúor, cloro ou bromo, de preferência fluor ou cloro; um grupo alquilo em C^-C^ significa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, butilo terciário; quando tal grupo contem de até 6 átomos de carbono, também significa n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, i-hexilo, etc··, em especial significa metilo; um grupo alcoxi em 9

0^-0^ significa metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxL butoxi terciário e, quando tal grupo alcoxi contém até 6 átomos de carbono também pode significar n-pentoxi, i-pentoxi, n-hexoxi, i-hexoxi eto···, em especial metoxij um grupo aloenilo em Ο^-Ογ significa meta-lilo,butenilo, pentenilo, etc···, em que a cadeia pode ser linear ou estar ramificada e a ligação dupla pode encontrar-se em várias posições mas de preferência ocupa uma posição que não seja a adjacente ao azoto; um grupo alquinilo em CyC^ significa propinilo, butinilo, pen-tinilo, hexinilo, podendo a cadeia ser linear ou estar ramificada e a ligação tripla pode encontrar-se em várias posições mas, de preferência ocupará uma posição que não seja a adjacente ao azoto; um grupo ci-j· cloalquilo em CyCj significa ciclopropilo, oiolobutilo, ciclopentilo, ciolohexilo ou cicloheptilo; no caso de estar substituído, os substitu-|· intes ocupam a posição orto, para ou meta, ou então quando se trata de uma dissubstituição, os substituintes ocupam de preferência a posição orto ou orto* ou então ao tratar-se de uma monossubetituição, o substil tuinte ocupa a posição para· Por exemplo, um grupo cioloalquil em G^-C, -alquilo em C^-0^ pode indicar os radicais oioloalquilo e alquilo acimn nenoionados, em que os substituintes podem estar ligados, cano acima Lndioado. A substituição do ciolo fenílico pode ter lugar na posição orto, meta ou para e, no caso da dissubstituição, os substituintes ocupam as posições meta e para, e, no caso de uma monossubstituição, o Bubstituinte encontra-se de preferência na posição para. Nos grupos oi-· oloalquilo, fenilalquilo, os grupos alquilo têm os significados acima lefinidos* Ιλη grupo alcileno pode estar ramificado ou pode estar em ca-leia recta.

Os compostos da invenção podem obter-se por exemplo por cisãc le um grupo isopropilideno a partir de tioamidas do ácido l*-desoxi-l·--(6-amino-9-purinil)-2 ^'-isopropilideno-jp-D-ribofuranurónico por ixemplo da fórmula II 10 rf'*

na qual R^, Rg» R^ têm os significados acima definidos· 0 processo acima indicado efectua-se convenientemente por tratamento dos compostos de fórmula II com um agente susceptfvel de cindir o grupo isopropilideno. 0 ácido trifluoroacético 6 especialmente apropriado para tal fim, como foi comprovado· Outros agentes apropriados para a cisão são o ácido clorídrico aquoso ou o ácido fórmico aquoso· tida

Os compostos de fórmula II utilizados cano compostos de par-oVtêm-se por meio de tianação de compostos de fórmula III, 11

na qual R^ R2 e R^ têm os signifioados acima definidos· 0 processo de tianaçã© acima indicado efectua-se vantajosa-mente utilizando os agentes de tianação conhecidos, por exemplo hidro-· génio-sulfureto, pentasulfureto de fósforo ou LAWESSON 'S REAGENT (qu< é um sulfurete-dimero de p-metoxi-fenil-tio-fosfina). Prefere-se o a-gente reactivo ultimamente mencionado* A própria reacção leva-se a e-feito de uma maneira hahitual· Se $ por exemplo, se utiliza hidrogénio-' -sulfureto, ê conveniente adicionar um ácido,tal como o ácido clorídri-oo, em quantidades catalíticas e de efectuar a reacção num dissolvente polar, tal como áoido acétioo ou etanol. Ao utilizar-se o LAWESSCN ’S EEAGENT, é conveniente realizar a reacção num dissolvente anidro, tal como tolueno ou cloreto de metileno.

Se nos compostos de fórmula 1, existem bastantes grupos básicos presentes, por exemplo quando o símbolo R^ significa um grupo alquilo em C^-Cg substituído por um grupo 12

tais compostos de I podem formar sais com ácidos fortes· Os sais preferidos são os cloridratos, os bromidratos ou os fumar atos·

Os compostos da invenção podem purificar-se por meio de métodos conhecidos) por exemplo por cromatografia de coluna ou por oro- i matografia a alta pressão·

Quanto & preparação dos produtos de partida requeridos não está descrita especialmente, trata-se de produtos conhecidos (por exemplo descritos em KO 86/00310) ou que podem preparar-se por processos conhecidos ou em analogia aos processos descritos nesta memória, ou em analogia a processos conhecidos)·

Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas estão indicadan em graus Centígrados e estão por corrigir· EXBMPLO I1 N-etiltioamida do ácido l*-desoxi-l*- -( 6-ci clopentilamino-9-Purinil) -tP-D--ribofuranurónico

Dissolvem-se, a 0°, 1,3 g de N-etiltiomida do ácido 1’-desoxi 1 *-(6-cidopentilamino-9-purinil)-2 *, 3*-isopropilideno-^-D-riborura-nurónico em 10 ml de ácido trifluoreto acético a 90$, o em seguida ahandona-se a solução durante 1 hora· Seguidamente concentra-se a solução por completo soh pressão reduzida, e o resíduo divide-se entre acetato de etilo e amoníaco aquoso, diluído* Depois de lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se o produto sobre sulfato de sódio, filtra-se o filtrado concentra-se totalmente por evaporação« Purifica-se seguidamente o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica oom acetato de etilo· As fracções puras recolhem-se, concentram--se e pulverizam-se· 0 produto final entra em solução a 105-110°· 0 valor Rf em acetato de etilot 0,4· A N-etiltioamida do ácido 1 ^desoxi-l^ó-ciclopentil-amino--9-purinil)-2,-3*-isopropildeno-^-3>-rihofuranurónioo, utilizada como produto de partida, pode preparar-se, por exemplo, tal como segue:

Agitam-se durante meia hora, num hanho de óleo a 100°, 2 g de N-etilamida do ácido l'-deso:xi-l,-(6-ciclopentilaraino-9*ipurinil)--2,,3'-isopropilldeno*^l-D-ribofuranurónioo ( preparado pelo processo descrito no pedido PCT WO 86/00310) juntamente com 0,97 g de um reacti · vo Lawesson, em 48 ml de tolueno· Depois de arrefecer, lava-se a face de tolueno oom água e seca-se com sulfato de sódio· Depois de filtração, concentra-se o produto sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando, como eluente, acetato de eti-lo*As fracções puras, evaporadas até uma espuma incolor, têm um valor íf de 0,7 em acetato de etilo·

Procedendo de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obtêm-se os compostos de fórmula I seguintes, em que os símbolos R^ Rg eR^ têm os seguintes significados:

14 - EXEMPLO 2 3 45 67 89 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 >-3 :ϊ4

R3 R2 p.f. Η H Et 137-140° ( Η) -phCHgGI^ CH^)- H Et 131-133° 4-ch3o-c6h4- E Et 135-137° Me- H Et 135-140° 4-ho-c6h4- H Et 158-163° Ph-CHsCH-CHg- H Et 158-163° Ciclopentilo Me Me 107-111° Ciclopentilo H H 139-143° 4-Cl-CgH^- H Et 267-272° 4^le-06H4- H Et 126-130° 3,4,5-tri-MeO-OgS2~ H Et 254-2570 Ciclopentilo H Ciclo- propilo 132-136° ch9ch9oh H Et 214-218° 3-pentilo H Et 146-148° fenetilo H Et 169-172° 3»4-di-Me0-fenetilo Ξ Et 125-130° 4-MeS-C6H4- H Et 210-214° 4-MeS02-C6H4- H Et 180-184° 4-h2nso2-c6h4- H Et 163-167° Ciolopropilmetil H Et 117-122° 4-B^NS02-fenetilo H Et 135-140° (s)-2-Butilo H Et 159-161° (S)-2-Butilo H Et 181-183° EXEMPLO -1 h r2 p.f. 25 2-Dimetilaminoetilo H ml Et espuma 26 Alilo H <OkL ET 139-142° 27 Propargilo H Et 197-199° 28 3-F-C6H4- H Et 194-196®

Os compostos da invenção possuem actividade farmacológica· Por conseguinte, têm utilidade como medicamentos·

Os compostos da invenção exercem particularmente uma activi· · dade anti-hipertensiva, como o demonstram os resultados dos ensaios seguintes*

Mede-se a ligação aos receptores adenozina AI e A2 em membranas procedentes do córtex de ratazanas ou do córtex cerebral ou do tecido estriado do porco, utilizando o método de R*F· BRUNS, G0H. LU e Τ·Α· PUGSLBT, descrito em MOLBC. PHARMAGOL. 29,331-346 (1986)· A ligação dos compostos aos receptores AI ocorre em concentrações compre- -.7 —6 ~ endidas entre aproximadamente 10 ' molar e 10 molar» A ligaçao dos compostos aos receptores A2 ocorre em concentrações compreendidas a- -6 -5 proximadamente entre 10 molar e 10 molar· A sele cti vi dade de AI a A2 chega até 210·

Bfectuam-se medições da pressão sanguínea, do ritmo cardláoo, da produção urinai e da actividade de renina no plasma de ratazanas em estado de vigilia, esgotados com NaCl,normotensivas ou espontaneamente hipertensivas que têm cate teres implantados na aorta abdominal 16

e na veia cava, depois da administração dos compostos da invenção por via intravenosa ou por via oral, ou então depois da administração dos compostos sol} a forma de infusão ou de "bolus", de acordo com o método de J.F.M. SKETHS e J.M. BRODY, descrito em M, J.Physiol.247, RI 003--R1 008 (1984)· Os compostos exercem a sua actividade redutora da pressão sanguínea em doses compreendidas entre aproximadamente 10 e aproxif madamente 100 microgramas/kg, administradas por via intravenosa, e de 0,1 a 1 mg/kg, administrados por via oral· A actividade dos compostos da invenção sobre os rins isolados da ratazana perfusionada foi ensaiada ulteriormente para os seguintes parâmetros* - secreção de renina - hemodinamicas renais (vasodilatação) e -inibição da libertação de noradrenalina a partir dos extremos dos nervos consecutiva à estimulação eléctrica dos nervos renais de acordo com o método de H«J« SCHUREK, J.P. BREOHT, H. LOHFERT e K, ECBRHOLZER, Descrito em Pluger's Arch* 354» páginas 349-65 (1975)» assim como P.M. VMHOUTTB, D* BROWNXNG, E* COM, T.J· VBRBEOREN, L. ΖΟΝΝΕΚΕΪΕΝ e M.G. COLLIS descrito em HYPEREENSION 4, 251-256 (1982).

Os resultados dos ensaios demonstram que tanto uma inibição la secreção de renina e da libertação de noradrenalina a partir dos ixtremos de nervos, como a vasodilatação directa, contribuem para a actividade anti-hipertensiva dos compostos da invenção· Disto fica evidente, que os compostos da invenção têm utilidade como substâncias anti[--hipertensivas, mas exercem, além disso, uma actividade vaso dilatadora sobre os vasos coronários, e uma actividade protectora do endotelio vascular graças à inibição da agregação de plaquetas e de leucócitos 17

aotivos, e à redução dos lipidos sanguíneos e ao melhoramento da tolerância de glucose·

Para as indicações acima citadas prefere-se de entre os oomj· postos da invenção o composto que figura no Exemplo 15» A dosagem «racta a utilizar para as indicações acima mencionadas, particularmente como agentes anti-hipertensivos, variará, desde logo, dependendo da substância activa utilizada, do paciente a traj* tar,do modo de administração e do tratamento a seguir· Contudo, em geral obtêm-se resultados satisfatórios com uma dosagem diária compreendida entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 10 mg por kg do peso do corpo) se necessário, pode-se efectuar a administração em 2 a 4 doses divididas, ou então sob a forma de libertação retardada· Para mamíferos maiores, por exemplo pacientes humanos, a dosagem diária estará compreendida aproximadamente entre 10 e 500 mg) as formas de dosagem adequadas, por exemplo para a administração por via oral ou parenteral, contêm geralmente entre aproximadamente 5 e 250 mg, era as·)· sociação com uma substância de veiculo sólida ou liquida·

Os compostos da invenção podem administrar-se sozinhos ou sob a forma de dosagem apropriada· As formas medicinais, por exemplo uma solução ou um oomprimido, podem preparar-se em analogia a métodos conhecidos·

Os compostos da invenção podem administrar-se sob a forma farmaoeutioamente aoeitável, por exemplo sob a forma livre ou, ao e-xistir suficientes grupos básicos, sob a forma de sais de adição de áoidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A invenção proporciona, portanto, composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção em associação com um adjuvante e/ /ou diluente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacbuticaijí podem preparar-se utilizando os adjuvantes e veículos farmacêutioos 18

oonvenoionais e procedendo de maneira habitual. Á presente invenção oferece, além disso, (i) o uso de toa composto da invenção no tratamento da pressão sanguínea elevada e (ii) o uso de um composto da invenção no fabrico da um medicamento apropriado para o tratamento da hipertensão sanguínea·

REIVINDICAÇÕES

1*~ Processo para a preparação de tioaminas do ácido l*-de-soxi-1'-(ó-amino^-purinilJ-^D-ribofuranurónico de fórmula I

R

(X) na qual eignifioa um átomo de hidrogénioj um grupo alquilo em C^-C^ que opoionalmente pode ser monossubstituído por um grupo hidroxi, por um \ grupo -SH ou por um grupo -¾ um grupo aloenilo em CyCy} um grupo alcinilo em G^-C^í um grupo ciol ) alquilo em C^-C^ que opcionalmente pode ser monossubstituido ou dis-substituído por um grupo hidróxi, por um grupo -SH ou por um grupo

JL 4 -n- ‘*5 um grupo ci&oalquilo em C^-C ^-alquilo em C^-C^ que opoionalmente 20

pode ser monossubatituído ou dissubstituido no radical cicloalquilo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por ura grupo H.

-N

J

Rr um grupo fanilo que opcionalmente pode ser monossubatituído, dissubs-tituído ou trissubstituldo por halogéneo cora um ntímero atómico de $ a 35, por alquilo em -C^, por alcóxi em C^-G^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-0^, por um grupo -SOg--alquilo em C-^-C^ ou por ^

um grupo fenilalquilo em G^-C^ que opcionalmente pode ser monossubsti-tuldo ou dissubstituido no ciclo de fenilo por halogéneo com um ndmero atómico de 9 a 35» por alquilo em C^-C^, por alcoxi «b C^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em 0^-C^, por um grupo -SOg-alquilo em C-^-C^ ou por um grupo e em

C,-C4, por 1 w que a oadeia de alquileno em CyCg pode opcionalmente ser substituída por um grupo hidroxij um grupo fenil-alcenilo em Cy-C^ que opcionalmente pode ser substituído no anel de fenilo por alogéneo com um ndme« ro atómico de 9 a 35» por alquilo em C^-G^, por alcoxi um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por ura grupo -S-alquilo por um grupo -SOg-alquilo em GyC^ ou por um grupo

Claims (3)

1. 21

   um grupe heteroarilo monocíclico pentaganal ou hexagonal que contém i) ou um ou dois átomos de azoto; ii) ou então um átomo de oxigénio ou um átomo da enxofre e opoionalmente um átomo de azoto; ou um grupo beteroaril-alquilo em G^~C^ monocíclico pentagonal ou hexago-nal cujo radioal heteroarilo contem i) ou um ou dois átomos de azoto ii) ou então um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e opcionalmente um átomo da azoto e em que o radical alquileno pode opcionalmente ser substituído por um grupo hidroxi; e Hg significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ que opcionalmente pode ser monossubstituldo por um grupo hidroxi} por um grupo -SH ou B* ; ou então R2 significa um grupo cicloal- Λ por um grupo -N quilo em e H, significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^~C^ que eventualmente pode ser monossubstituldo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um gropo -r «5 22

   t em que E^í Ej são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou um grupo alquile em C^-C^, caracterizado pelo facto de se eliminar o grupo isopropilideno de pro-tecção a partir de tioamidas do ácido 1‘-desoxi-l'-(6-a»ino-9-purinil)· -2 * ,3-i8opropilideno-^D-ribofwanurónioo.
2. 2»- Prooeseo para a preparação de tioamidas do ácido 1'-deso x±-l*-(6-amiao-9-purinil)^B-D-rihofuranur6nico de fórmula I /h

   (I) na qual significa um átomo de hidrogénio$ um grupo alquilo em C^-Cg que opcionalmente pode ser monossubstituldo por um grupo hidroxi, por um
3. 3^-0ji um grupo oiolo·· 23

   alquilo «η CyCy} que opcionalmente pode ser monossubstituldo ou dis-substituldo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo R 4 -1Γ um grupo cicloalquilo em C^-C^-alquilo em C^-G^ 4ue opoienalmente pode eer monaeubstituído ou di«substituído no radical cicloalquilo por um grupo hidroad, por um grupo -SH ou por um grupo ,R. «* um grupo fenile que opoionalmente pode ser monossubstituldo , dissubstituí do ou trissubstituído por hologéneo com um número atómico de 9 » 35, por alquilo em C.j-C^, por alcoxi em C^-C^» por ^ fi^P® bidrori por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em por um grupo -SQj· -alquilo em C^-C^ ou por um grupo R, —SOg—H*

   um grupo fenilalquilo em C^-Cg que opoionalmente pode ser monossubstituldo ou dissubstituido no ciclo de fenilo por halogéneo oom um número atómico de 9 a 35» por alquilo em C^-C^, por alcoxi em 0.^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -S02-alquilo em G^-C^ ou por um grupo e em que a cadeia de alquileno em C^-C ^ pode opoionalmente ser subs- 24

   Λχ**VA tituida por um grupo hidroxi; um grupo fenil-alcenilo em GyC^ que opcionalmente pode ser substituído no anel de fenilo por halogéneo com um ntímero atómico de $ a 35» por alquilo em C^-C^, por ^ g^up0 hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -SOg-alquilo em C^-C^ ou por um grupo

   -so2-n um grupo heteroarilo mono cíclico pentagonal ou hexagonal que contem j i) ou um ou dois átomos de azoto; ii) ou então um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e opcionalmente um átomo de azoto; ou um grupo heteroaril-alquilo em C^-C^ monoclclico pentagonal ou hexagonal cujo radical heteroarilo contém i) ou um ou dois átomos de azoto; ii) ou então um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e opcionalmente um átomo de azoto no referido heteroarilo e em que o radical alquileno pode opcionalmente ser substituído por um grupo hidroxi; e .Ei significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ que opcionalmente pode ser monossubstitufdo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -1Γ Rr ou então Rg significa um grupo oioloalquilo em C^-Cgj e R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C-^-C^ que eventualmente pode ser monossubstituldo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou 25 tf por um grupo R 4

   -N em que E^e são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, caracterizado pelo facto de se elinar o grupo isopropilideno de protecção a partir de tioamidas do ácido l*-desoxi--1 *-( ó-amino^-pi^inil) -2 * ,·3-isopropilideno-JJ-D-rihofuranur6nico de

   na qual os slmholos R^jRg 6 têm as significações acima mencionadas* 3»- Processo para a preparação duma composição farmacêutica que contém, cano substância activa, uma tiamida do ácido P-desoad--l*-(6-amino-9-purinil)-^5-D-rihofuranur6nioo da fórmula (i), oaracte-rizado pelo facto de se misturar o referido composto de fórmula (l) de acordo com as reivindicações 1 ou 2, com as substâncias veiculares e/ 26

   /' ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis· 4§- Processo para o tratamento de seres humanos com a pressão sanguínea demasiado elevada, oaracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que precisam esse tratamento uma dose diária de preferênoia compreendida entre cerca de 10 a 500 mg por via oral ou parentérioa de pelo menos um ingrediente activo da fdzmula (l) de a-cordo com as reivindicações 1 ou 2, se necessário, subdividida em 2 a 4 doses divididas ou então sob a forma de libertação retardada, em mistura com as substâncias veiculares e/ou diluentes apropriados do ponto de vista farmacêutico· I Lisboa, 14/12/87 0 AgenteA-* Oficial da Propriedade Industrial C

   América Carvsfho Ágenie Oíidtl ii WuiirlJ Rua Castilho, 201-3.° Esq. Telef. 651339 1000 LISBOA