KR100318785B1 - 티아졸리딘유도체 - Google Patents

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KR100318785B1
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아키라 마나카
케이코 다카하시
유타카 가와시마
가츠오 하타야마
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우에하라 아끼라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

목적: 우수한 혈소판 응집억제작용을 가지며, 또한 제제로 했을 때 안정성이 좋은 화합물을 제공한다.
구성: 다음 식
(식중, R1은 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 티아졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

Description

티아졸리딘 유도체
본 발명의 화합물은 WO94/O2472 호의 청구범위에 기재된 일반식(I)에 포함 되나, 이 명세서 중에는 본 발명 화합물에 대해서 구체적인 기재는 없다. WO94/02 472 호 명세서에 구체적으로 개시된 화합물은 우수한 혈소판 응집 억제작용을 가지나, 제제, 특히 주사제로 할 때, 용해성이 나쁜 등의 결점이 있었다.
본 발명의 목적은 우수한 혈소판 응집억제 작용을 가지며, 더욱이 각종 제제, 특히 주사제로 할 때 용해성이 좋고, 전기 제제 중에서의 경시적 안정성도 양호한 화합물, 즉, 의약으로서 실용적인 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 우수한 혈소판 응집억제 작용을 갖는 신규한 티아졸린 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 어떤 종류의 티아졸리딘 유도체가 WO94/02472 호 명세서에 구체적으로 개시된 화합물로부터는 예상할 수 없는 우수한 효과를 나타내어 전기목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 식
(식중, R1은 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 티아졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에서 탄소원자수 1∼4개의 알킬기란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기이다. 식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염이란 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 알카리 금속류, 알카리 토금속류, 암모니아, 알킬아민류, 광산, 카르복실산, 술폰산 등의 염을 들 수 있으며, 구체예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 1-아다만틸암모늄염, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 푸말산염, 말레인산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, P-톨루엔술폰산염 등이다.
본 발명 화합물은 예를 들면 다음에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, WO94/02472호 명세서 제 4페이지에 기재된 방법에 의해 얻어지는 식
(식중, R3는 저급알킬기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 1-(피리딘-2-일)피페라진 또는 이들의 염을 반응시킴으로서 식(I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 얻을 수 있다.
R2가 수소원자인 식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 경우, R2가 탄소원자수 1∼4개의 알킬기인 식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 에스테르 부분을 가수분해함으로서 얻을 수 있다. 전기 가수분해는 알카리 처리, 광산, 유기산 처리 등의 일반적인 방법을 사용할 수 있다.
상기 반응에서 염기를 사용하는 경우의 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산칼륨, 디무실나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼슘, 나트륨아미드, 제 3부틸칼륨 등의 알카리금속염류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류 등을 사용할 수 있으며, 1-(피리딘-2-일)피페라진의 염이란, 예를 들면 아세트산염 등의 유기산염 등을 사용할 수 있다. 반응용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 제 3부틸알코을 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 아세트산 등의 반응에 불활성인 용매를 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 통상의 증량제, 결합제, 붕해제, pH조절제, 용해제 등을 첨가하고, 통상의 제제기술에 따라 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 분제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제로 바람직하기로는 주사제로 조제할 수 있다.
본 발명 화합물은 성인환자에 대하여 통상 경구투여의 경우 1∼1,000mg, 비경구 투여의 경우 0.01∼1OOmg을 1일 1회 또는 수회 나누어 투여할 수 있다. 이 투여량은 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상에 따라 적의 증감할 수 있다.
이하, 시험예를 들어 본 발명 화합물의 우수한 작용을 설명한다.
시험예 [사람 in vitro 혈소판 응집억제 시험]
시험개시 2주전부터 혈소판의 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 약제의 복용을 행하지 않은 건강한 사람의 부정맥에서 시트르산 채혈(3.13% 시트르산나트륨액 1용적 : 혈액 9용적)을 행하고, 이 혈액을 실온에서 l20g로 15분간 원침했다.여기서 얻어진 상청을 분리하여 다혈소판 혈장(PRP)로 했다. 남은 침전을 다시 1,5OOg에서 10분간 원침했다. 여기서 얻어진 상청을 분리하여, 결핍 혈소판 혈장 (PPP)로 했다.
PRP의 혈소판 수를 PPP로 희석함으로서 50∼6Ox104개/㎕로 조정했다.
혈소판응집 측정은 본의 방법[Born, G. V. R., Nature, 제 194권, 제 927 페이지(l962년)]에 의하여 응집 야기물질로서 아데노신 2인산(시그마사제 ; 이하 ADP라 칭한다)을 사용하여 행했다. 즉, 피험약으로서 식(1)의 화합물을 디메틸술폭시드에 용해하고, 생리식염수로 소요농도로 조정한 액 25㎕를 PRP 250㎕에 가하고,37℃에서 3분간 인큐베이트하고, 여기에 ADP(최종농도 7μM) 25㎕를 첨가하고, 혈소판 응집능 측정장치(아그리코터 TM ·PA-3210, 교토 제 1과학제)에 의해 5분간 측정하고, 최대응집을 50% 억제하는 피험약 농도(IC50)을 산출했다.
그 결과를 표 1에 나타냈다. 다만 표중 화합물번호는 실시예에 나타난 화합물 번호와 동일하다(이하 시험예에서도 동일)
시험예 2 [용해성 시험 및 안정성 시험]
용해성 시험 및 안정성 시험은 R. H. Blythe등의 방법[J. Pharm. Sci., 제 66권, 제 785 페이지 (1977년)]에 준하여 행했다.
Britton-Robinson 광역완충액(pH=4)을 조제하고, 염화나트륨을 가하여 이온강도를 0.125로 조정했다. 얻어진 용액에 화합물 3을 과잉량 첨가하고, 가온 용해후 25℃에서 일정시간 교반하고, 용해도가 안정한 시점에서 용해도를 HPLC로 측정했다. 여기서 HPLC의 사용조건은 다음과 같다.
컬럼 TSk-Gel ODS-8OTM 4ΦØ × 150mm
컬럼온도 50℃
이동상 물:CH3CN:SDS:인산 = 500:500:3:1
검출파장 246nm
유속 1.0㎖/min
주입량 10㎕
그 결과, 화합물 3의 용해도는 4.3mg/㎖이었다.
PH 7 인산염 완충액(0.1M 인산 1수소 2나트륨+0.1M 인산 2수소 1나트륨)을 조제하고, 인산을 가해 pH 4로 했다. 완충액에 화합물 3을 20㎍/㎖ 되도록 첨가하여 시료용액으로 했다. 시료용액을 100℃ 및 65℃로 보존중의 화합물 3의 함유량을 측정하고, 각 온도에서의 분해속도 정수를 구한 결과, 화합물 3의 25℃에서의 95％ 잔존기는 17.6년이었다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.
참고예
N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-[4-(메틸티오이미도일)벤조일이미노]-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드 메틸황산염(화합물 1)
N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-(4-티오카르바모일벤조일이미노)-3,4-디메틸-3 H-티아졸린-5-카르복사미드(104g), 디메틸황산(86.1㎖), N,N-디메틸포름아미드(400 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 빙냉하 아세톤 1.5ℓ를 가하여, 석출한 결정을 여과하여 얻고, 아세톤으로 세정하여 표기화합물 126.5g을 얻었다.
융점 164∼167℃
실시예 1
N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-{4-[4-(피리딘-2-일)피페라지닐이미도일]벤조일이미노}-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드 (화학식(1)에서 Rl이 메틸기이고, R2가 메틸기인 화합물) 메틸황산염 (화합물 2)
화합물 1 (10.0g), 1-(피리딘-2-일)피페라진 (4.48g), 아세트산 (1.73㎖), 메탄올 (l5O㎖)의 혼합물을 2시간 가열환류했다. 반응혼합물에서 용매를 증류한 후, 톨루엔을 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻고, 메탄올과 아세톤의 혼합액으로 재결정하여 표기 화합물 10.52g을 얻었다.
융점 138∼142℃
실시예 2
N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-{4-[4-(피리딘-2-일)피페라지닐이미도일]벤조일이미노}-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드 (화학식(1)에서 Rl이 메틸기이고, R2가 수소원자인 화합물) (화합물 3)
화합물 2 (l4g), 5% 수산화나트륨액 (57.4㎖), 이소프로필 알코올 (l4O㎖)의 혼합물을 실온에서 40분간 교반했다. 반응혼합물에 인산 2수소나트륨 수용액을 가하여 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 10.32g을 얻었다.
융점 209.5∼210.5℃
본 발명 화합물은 우수한 혈소판 응집억제 작용을 가지며, 또한 제제화 하였을 때, 특히 주사제로 하였을 때 경시적으로 안정하다.
따라서, 본 발명 화합물은 혈전증, 뇌경색, 심근경색 등의 허혈성 질환, 동맥경화증 등의 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (2)

  1. 식
    (식중, R1은 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 티아졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1항 기재의 티아졸리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 의약 담체로 된 혈소판 응집억제용 의약품 조성물.
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