WO1995019360A1 - Derive de thiazoline - Google Patents
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- the present invention relates to a novel thiazoline derivative having an excellent platelet aggregation inhibitory action
- An object of the present invention is to provide a compound which has an excellent platelet aggregation inhibitory action, has a good solubility in various preparations, particularly an injection, and has good stability over time in the preparation. That is, it is to provide a compound which is practical as a medicine.
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- R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
- R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methyl group and an ethyl group.
- n Provides a methyl group and an ethyl group.
- n Provides a methyl group and an ethyl group.
- n Provides a methyl group and an ethyl group.
- n Provides a methyl group and an ethyl group.
- n Provides a methyl group and an ethyl group.
- n Providedi metals, alkaline earth metals, and Examples include salts with ammonium, alkylamines, mineral acids, potassium sulfonic acids, sulfonic acids, and the like.
- Specific examples include sodium salts, potassium salts, calcium salts, and the like.
- Ammonia aluminum, triethylammonium, 1-adamantylamine, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate Salts, acetates, fumarate, maleate, citrate, methansulfonate, p-toluenesulfonate.
- the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
- R 3 represents a lower alkyl group, and R 1 and R 2 have the same meanings as described above
- R 3 represents a lower alkyl group, and R 1 and R 2 have the same meanings as described above
- perazine or a salt thereof By reacting perazine or a salt thereof, a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained.
- a compound of the formula (I) wherein R 2 is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- a compound of the formula (I) wherein R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a compound thereof It can also be obtained by hydrolyzing the ester moiety of a pharmaceutically acceptable salt.
- a general method such as an alkaline treatment, a monoacid treatment, or an organic acid treatment can be used.
- the base may be, for example, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium sulphate, or jimsilium sodium.
- reaction solvent examples include water, alcohols such as methanol, ethanol isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol, NN-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, Solvents that are inert to the reaction, such as lysine, methylene chloride, chloroform, acetate and acetic acid, can be used.
- the thus-obtained compound of the present invention has an excellent inhibitory action on platelet aggregation, and is stable over time when it is formulated, particularly when it is used as an injection.
- the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating ischemic diseases such as thrombosis, cerebral infarction and myocardial infarction and diseases such as arteriosclerosis.
- the compound of the present invention is added with conventional bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc., and tablets, pills, capsules, etc. Preparations, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions and injections, preferably injections.
- the compound of the present invention can be administered to an adult patient at a dose of 110 mg in the case of normal oral administration and 0.01 mg in parenteral administration in a single or divided dose. it can. This dose can be increased or decreased as appropriate for the type of disease, patient age, weight, and symptoms.
- Test Example 1 Human in vitro platelet aggregation inhibition test
- the platelet aggregation measurement is based on the Bonn method [Born, G.V.R., Nature, Vol. 194, pp. 927 (1962)].
- the test was performed using adenosine diphosphate (Sigma, hereinafter referred to as ADP).
- the compound of formula (I) was dissolved in dimethyl sulfoxide as the test drug, and a solution 251, adjusted to the required concentration with physiological saline, was added to PRP 250/1, and then 3 Incubate for 1 min, add ADP (final concentration 7 M) 25/1 to this platelet, and measure the platelet aggregation (Agricoder TM PA-3210, Kyoto Daiichi Kagaku) For 5 minutes, and the test drug concentration (IC 50 ) that suppresses the maximum aggregation by 50 % was calculated.
- Table 1 shows the results. However, the compound numbers in the table are the same as the compound numbers shown in the examples (the same applies in the following test examples).
- the conditions of use of HPLC are as follows.
- a mixture of 0.4 g), dimethyl sulfate (86. 1 ml) and N, N-dimethylformamide (400 ml) was stirred at room temperature for 4 hours.
- 1.5 L of acetone was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetone to give the title compound 126.5.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
チァゾリ ン誘導体
技術分野
本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規なチアゾリ ン誘導体に関する, 背景技術
本発明の化合物は、 WO 9 4 Z0 2 4 7 2号請求の範囲に記載の一般式 （ I ) に包含されるが、 同号明細害中に本発明の化合物についての具体的な記載はない < WO 9 4 /0 2 4 7 2号明細書に具体的に開示された化合物は、 優れた血小板凝 集抑制作用を有するが、 製剤、 特に注射剤にする際、 溶解性が悪いなどの欠点が あつ 7"こ o
本発明の目的は、 優れた血小板凝集抑制作用を有し、 かつ各種製剤、 特に注射 剤とする際の溶解性がよ く、 前記製剤中での経時的安定性も良好な化合物、 すな わち、 医薬と して実用的な化合物を提供するこ とにある。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、 ある種のチアゾリ ン誘導体が WO 9 4/ 0 2 4 7 2号明細書に具体的に開示された化合物からは予想できない優れた効果を有 し、 前記目的を達成できることを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式
(式中、 R1は炭素原子数 1〜4個のア ルキル基を示し、 R2は水素原子または炭 素原子数 1〜4個のアルキル基を示す。 ） で表されるチアゾリ ン誘導体またはそ の薬学的に許容される塩である。
本発明において、 炭素原子数 1 ~ 4個のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基.
n — プロ ビル基、 イ ソ プロ ピル基、 n—ブチル基、 イ ソ ブチル基、 s e c —ブチ ル基、 t 一ブチル基である。 式 （ I ) の化台物の薬学的に許容される塩とは、 薬 学的に許容されるものならば特に制限はないが、 例えばアルカ リ金属類、 アル力 リ土類金属類、 ア ンモニ ア、 アルキルア ミ ン類、 鉱酸、 力ルポン酸、 スルホン酸 などとの塩を挙げることができ、 具体例を挙げるとナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ルシウ ム塩、 ア ンモニ ゥ 厶塩、 アル ミ ニ ウ ム塩、 ト リェチルア ンモ ニ ゥ ム塩、 1 ー ァダマンチルァ ミ ン塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 クヱン酸塩、 メ タ ンスル ホ ン酸塩、 p— ト ルエ ン スルホ ン酸塩などである。
本発明化合物は、 例えば以下に示す方法によつて製造することができる。
すなわち、 W O 9 4 / 0 2 4 7 2号明細害第 4 ベー ジに記載の方法により得ら れる、 式
(式中、 R 3は低級アルキル基を示し、 R 1および R 2は前記と同意義である。 ） で 表される化合物またはその塩と、 1 一 （ビリ ジ ン一 2 — ィ ル） ビぺラ ジンも しく はこれらの塩を反応させることによって、 式 （ I ) の化合物またはその薬学的に 許容される塩を得ることができる。
R 2が水素原子である式 （ I ) の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造 する場合、 R 2が炭素原子数 1 ~ 4個のアルキル基である式 （ I ) の化合物または その薬学的に許容される塩のヱス テル部分を加水分解することにより得ることも できる。 前記加水分解はアル力 リ処理、 1£酸、 有機酸処理等の一般的な方法を用 いることができる。
上記の反応で塩基を用いる場合の塩基と しては例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸 化カ リ ウ ム、 酢酸カ リ ウ ム、 詐酸ナ ト リ ウ ム、 ジム シルナ ト リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ厶、 水素化カ ルシウ ム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 第 3 ブチルカ リ ウ ム等のアル力 リ金属塩類、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ビルェチ ルァ ミ ン、 ビ リ ジン等のァ
ミ ン類等を用いるこ とができ、 1 一 （ ピ リ ジ ン一 2 — ィ ル） ピぺラ ジ ンの塩とは 例えば酢酸塩等の有機酸塩等を用いるこ とができる。 反応溶媒と しては水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ー イ ソ プロ ピルアル コール、 第三ブチルアルコ ー ル等のアル コ ール類、 N N — ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ピ リ ジ ン、 塩化メチ レ ン、 ク ロ口ホ ルム、 アセ ト ン、 酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いる こ とができる。 産業上の利用可能性
このよ うにして得た本発明化合物は、 優れた血小板凝集抑制作用を有し、 かつ 製剤化したとき、 特に注射剤と したときに経時的に安定である。
従って本発明化合物は血栓症、 脳梗塞、 心筋梗塞等の虚血性疾患、 動脈硬化症 等の疾患の予防および治療剤と して有用である。
この目的のためには、 本発明化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調 節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によ って錠剤、 丸剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤に、 好ま しく は注射剤に調製するこ とができ る。
本発明化合物は、 成人の患者に対して通常経口投与の場合 1 1 0 0 0 m g 非経口投与の場合 0 . 0 1 1 0 O m gを 1 曰 1回または数回に分けて投与する ことができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増 減するこ とができ る。
以下、 試験例を挙げて本発明化合物の優れた作用を説明する。 試験例 1 [ヒ ト i n v i tro血小板凝集抑制試験]
試験開始 2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすことが知られている薬剤の 服用を行っていない健常人の肘静脈より クヱン酸採血 （ 3 . 1 3 %ク ヱ ン酸ナ ト リ ウム液 1容： 血液 9容） を行い、 この血液を室温で 1 2 0 gで 1 5分間遠沈し た。 こ こ で得られた上清を分離し多血小板血漿 （ P R P ) と した。 残った沈殿を さ らに 1 5 0 0 gで 1 0分間遠沈した。 ここで得られた上清を分離し乏血小板血 漿 （ P P P ) と した。
P R P の血小板数を P P Pで希釈する こ とによ り 5 0 6 0 X 1 0 4個 Ζ μ 1 に
調整した。
血小板凝集測定は、 ボ一 ンの方法 [ B o r n , G . V . R . , N a t u r e , 第 1 9 4巻， 第 9 2 7 ページ （ 1 9 6 2年） ] に基づいて、 凝集惹起物質と してアデ ノ シ ン 2燐酸 （シグマ社製： 以下 A D P と称する） を用いて行つた。 すなわち、 被験薬と して式 （ I ) の化合物をジメチルス ルホキ シ ドに溶解し、 生理食塩水で 所要濃度に調整した液 2 5 1 を P R P 2 5 0 / 1 に加え、 3 7てで 3分間ィ ン キ ュ べ一 卜 し、 これに A D P (終濃度 7 M) 2 5 / 1 を添加し、 血小板凝集能 測定装置 （ァグリ コーダ T M ■ P A - 3 2 1 0， 京都第一科学製） によ り 5分間 測定し、 最大凝集を 5 0 %抑制する被験薬濃度 （ I C 50) を算出した。
その結果を表 1 に示した。 ただし、 表中の化合物番号は実施例に示す化合物番 号と同一である （以下の試験例において同じ） 。
試験例 2 [溶解性試験および安定性試験]
溶解性試験および安定性試験は、 R.H. Blytheらの方法 [ J . Pharm. Sci. , 第 66巻， 第 7 8 5ページ （ 1977年） ] に準じて行った。
Britton- Robinson広域緩衝液 （ p H = 4 ) を調製し、 塩化ナ ト リ ゥムを加えて イ オ ン強度を 0.125に調整した。 得られた溶液に化合物 3を過剰量添加し、 加温溶 解後 25°Cで一定時間攪拌し、 溶解度の安定した時点での溶解度を H P L Cによ り 測定した。 こ こで H P L Cの使用条件は以下のとおりである。
カ ラ ム T S K _ G e l O D S - 8 0 T M 4 <6 x 1 5 0 m m 力 ラ ム温度 5 0。C
移動相 水 ： C H 3C N : S D S : リ ン酸 = 5 0 0 : 5 0 0 : 3 : 1 検出波長 2 4 6 n m
流速 1 . 0 m l / i n
注入量 1 0 1
その結果、 化合物 3 の溶解度は 4 . 3 m g Zm l であ った。
p H 7 リ ン酸塩緩衝液 （ 0. 1 Mリ ン酸一水素ニナ ト リ ウ ム + 0 . 1 Mリ ン酸 二水素ーナ ト リ ウ ム） を調製し、 リ ン酸を加え p H 4 と した。 緩衝液に、 化合物 3を 2 0 £ノ01 1 となるように添加し、 試料溶液と した。 試料溶液を 1 0 0 °C および 6 5 °Cで保存中の化合物 3の含有量を測定し、 各温度における分解速度定 数を求めた結果、 化合物 3の 2 5 °Cにおける 9 5 %残存期は 1 7 . 6年であつた。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
参考例 1
N - ( 2 — メ ト キ シカ ノレ 二ソヒェチル） 一 2 — [ 4 - (メ チ ノレチォ イ ミ ドィ ル_ ベンゾィ ルイ ミ ノ ] — 3 , 4 — ジメ チル一 3 H -チア ゾ - 5 — カ ルボキサ ミ ド メ チ ル硫酸塩 （化合物 1 )
N— 2 — メ ト キ シカ ルボニルェチル） 一 2 — （ 4 —チォカ ノ 'モ イ ルペ ンゾ ィルイ ミ ノ ） 一 3 , 4 — ジメ チル _ 3 H —チアゾリ ン 一 5 — カ ルボキサ ミ ド （ 1 0 4 g ) 、 ジメ チル硫酸 （ 8 6. 1 m 1 ) 、 N , N— ジメ チルホルム ア ミ ド （ 4 0 0 m l ) の混合物を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に氷冷下、 アセ ト ン 1 . 5 Lを加えて析出した結晶を濾取し、 Ύセ ト ンで洗浄して標記化合物 1 2 6. 5 を得た。
融点 1 6 4〜 1 6 7 °C 実施例 1
N一 ( 2 - メ ト キ シカ ルボ二ル 5_チル） 一 2 — { 4 - J 4 - ピ リ ジ ン一 2 — ィ ノレ） ビペラ ジニルイ ミ ドイ ル ベンゾィノレイ ミ ノ } 一 3 ·_ 4 — ジメ チル一 3 H— — チアゾリ ン— 5 — カルボキサ ミ ド 「式（ I )において R 1がメ チル基であ り、 R 2 がメ チル基である化合物 1 メ チル硫酸塩 （化合物 2 )
ィ匕合物 1 ( 1 0 . 0 g ) 、 1 — ( ピ リ ジ ン一 2 — ィ ル） ピぺラ ジ ン （ 4. 4 8 g ) 、 酢酸 （ 1 . 7 3 m l ) 、 メ タ ノ ール （ 1 5 0 m l ) の混合物を 2時間加熱 還流した。 反応混合物から溶媒を留去した後、 ト ルヱ ンを加えて析出した結晶を
濾取し、 メ タ ノ ールと アセ ト ンの混合液で再結晶して標記化台物 1 0. 5 2 gを 得た。
融点 1 3 8 ~ 1 4 2 °C 実施例 2
N一 ( 2 — 力 ルボキ シェチ：；レ） 一 2— { 4一 「 4一 （ ピ リ ジ ンニ 2 - ィ ル） ピ ペラ ジニ」レイ ミ 卜—イ ノレ Ί_ ベンゾイ ノレイ ミ ノ } — 3 ·_ 4 — ジメ チル一 3 Η：チ ァゾ リ ン— 5 —力ルポキサ ミ ド 「式 （ I ) において R1がメ チル基であり、 R2が水素 原子である化合物] (化合物 3 )
ィ匕合物 2 ( 1 4 g ) 、 5 %水酸化ナ ト リ ウ ム液 （ 5 7. 4 m 1 ) 、 イ ソプロ ピ ルアルコ ール （ 1 4 0 m 1 ) の混合物を室温で 4 0分間攪拌した。 反応混合物に 燐酸二水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え析出した結晶を濾取して標記化合物 1 0. 3 2 gを得た。
融点 2 0 9. 5〜 2 1 0. 5 °C
Claims
( 1 ) 式
(式中、 R 1は炭素原子数 1 〜 4個のア ルキル基を示し、 R 2は水素原子または炭 素原子数 1 ~ 4個のア ルキル基を示す。 ） で表されるチアゾリ ン誘導体またはそ の薬学的に許容される塩。
( 2 ) 請求の範囲第 1項記載のチアゾリ ン誘導体またはその薬学的に許容される 塩および医薬担体からなる血小板凝集抑制のための医薬品組成物。
( 3 ) 血小板凝集を抑制するための請求の範囲第 1項記載のチアゾリ ン誘導体ま たはその薬学的に許容される塩の使用。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994002472A1 (en) * | 1992-07-15 | 1994-02-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazoline derivative |
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- 1995-01-11 KR KR1019960703557A patent/KR100318785B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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| US6045997A (en) * | 1995-11-23 | 2000-04-04 | Duke University | Materials and methods relating to the identification and sequencing of the BRCA2 cancer susceptibility gene and uses thereof |
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