PT99645A - Processo para a preparacao de derivados de purina contendo fosforo - Google Patents
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Description
— N'.'
x V novos os A presente invenção refere-se a * còífipostos quais são de uso potencial como agentes anti-virais, aos processos para a sua preparação e ao seu uso como farmacêuticos.
Os pedidos de patente EP-A-319228 e EP-A-353955 (Beecham Group p.l.c.) revelam um grupo de derivados de purina contendo um substituinte 9-[2-(fosfonometoxi)alcoxi], os quais são descritos como tendo actividade anti-viral. 0 pedido de patente EP-A-206459 (Ceskoslovenska akademie ved) revela um grupo de 9-(fosfonometoxialquilo)adeni-nas, os quais são descritos como tendo actividade anti-viral. A publicação "Nucleotide Analogues as Antiviral Agente” ACS Symposium Series 401, Editor J.C. Martin, publicado pela American Chemical Society, Washington DC (1989) capítulos 4 e 5 revelam, um número de derivados de (fosfonometoxialquilo) purinas e piridinas e a sua actividade anti-viral.
Compostos de interesse particular são a adenina ou a guanina tendo um 9-substituinte como se segue: (HO)2POCH2OCH2CH20- EX.1,EP-A-319228 (HO)2POCH2OCH2CH2(CH20H)0- Ex.16,EP-A-206459
(HO)2poch2och2ch2- PMEA/PMEG (HO)2POCH2OCH(CH20H)ch2 hpmpa/hpmpg
Foi agora descoberto que certos derivados destes compostos são prõ-drogas, que melhoram as propriedades de absorção gastrointestinal.
Deste modo, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(I) no qual
X é -CH20, -CH2 ou -CH(CH20Rg)0 onde Rg é hidrogénio ou acilo; Y é 0 ou S; R^ é hidroxi ou amino; R2 é amino ou hidrogénio; R^ é hidrogénio ou, quando X é CH20 e Y é O, Rg pode ser CH2OR9 onde Rg é hidrogénio ou acilo; R4 e Rg são ambos hidrogénio ou o mesmo grupo c1-4 alquilo; e
Rg e R7 são independentemente C2_7 alcanoiloxi ou benzoiloxi no qual a metade fenilo é opcionalmente substituída;
Quando R1 é hidroxi e R2 é amino, o composto de fórmula (I) é um derivado da guanina;
Quando R^ é amino e R2 é hidrogénio, o composto de fórmula (I) é um derivado da adenina;
Quando R^ é hidroxi e R2 é hidrogénio, o composto de fórmula (I) é um derivado de hipoxantina; e
Quando e R2 são ambos grupos aminó, o composto de fórmula (I) é um derivado 2,6-diaminopurina.
Muitas vezes, o composto de fórmula (I) é um derivado de guanina ou de adenina.
Exemplos adequados de R4 e de Rg incluem hidrogénio, metilo, etilo, n-e iso-propilo, preferentemente hidrogénio ou metilo.
Exemplos adequados de R^ e de R7 quando, alcanoiloxi incluem acetoxi, propioniloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, e hexanoiloxi, de cadeia linear ou ramificada; em particular pivaloiloxi. Rg e R? quando benzoiloxi podem ser opcionalmente substituídos tal como definido abaixo para R /R_ benzoílo. o y
Exemplos adequados de Rg/Rg quando, acilo incluem acilo carboxílico, tal como C1-7 alcanoílo e benzoílo opcionalmente substituído no anel fenilo por um, dois ou três grupos ou átomos seleccionados a partir do halogéneo, tal como o flúor, o cloro, o bromo, e C1-4 alquilo ou C1-4 alquiloxi quando a metade alquilo é seleccionada a partir do metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e terc-butilo♦ Os grupos acilo preferidos incluem acetilo, propionilo, butirilo, heptanoílo e hexanoílo.
Existem grupos de compostos de interesse quando; i) X é -CH20 e R3 é hidrogénio. ii) X é -CH-0 e R_ é CH_0Ro tal como foi definido. z o 6 y iii) X é -CH-(CHo0Rq)0 tal como foi definido e R_ é Z Z o j hidrogénio. c·»
N iv) X é ”CH2 e R3 é hidrogénio. v) X é -CH2 e R3 é CH2ORg tal como foi definido. Y é preferentemente O.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) são sais de adicção de ácido formados a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como o ácido clorídrico, o ácido ortofosfórico e o ácido sulfúrico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles que são formados com bases orgânicas, preferentemente com aminas, tais como as etanolaminas ou as diaminas; e os metais alcalinos, tais como o sódio e o potássio. É de ter em consideração que alguns dos compostos de fórmula (I), especialmente aqueles em que R3/R4/R5, é diferente de hidrogénio, têm um centro assimétrico, e portantp são capazes de existir em mais de uma forma estereisomérica. A invenção abrange cada uma destas formas individualmente e suas misturas, incluindo racematos. Os isómeros podem ser separados convencionalmente através dos métodos de cromatografia ou usando um agente de resolução. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados através das sínteses assimétricas usando intermediários quirais.
Os compostos de fórmula (I) incluindo os seus sais de metal alcalinos podem formar solvatos tais como hidratos e estes encontram-se incluídos onde quer que um composto de fórmula (I) ou um seu sal seja aqui referido.
É de ter em consideração que, quando R1 é hidroxi na fórmula (I) o composto existe na forma tautomerica predominante de estrutura (IA):
(IA)
Esta invenção fornece igualmente um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou Um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, cujo processo compreende a reacção de um composto de fórmula (II):
t a (II) com R6R4CHQ e R?RgCHQ quando Q é um grupo separável e Rlf R2, R3, R4, Rg, Rg e Ry são definidos na fórmula (I), e em seguida a formação opcional de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
.-vS .-\V
> h V 0 composto de fórmula (II) está preferentemente na forma de um sal adequado, tal como o sal de tetrabutilamónio, o sal de tetrametilamónio e aqueles com alquil inferior-aminas tais como trietilamina, hidroxi-alquil inferior-aminas tais como as 2-hidroxietilaminas, bis-(2-hidroxietil)aminas ou tris-(2-hidroxi-etilaminas). É preferido o sal de trietilamina.
Valores adequados para Q incluem halo,tal como o cloro. A reacção tem lugar num solvente inerte adequado tal como o Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) OR l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)pirimidinona (DMPU), a temperaturas elevadas 20-100°C, preferentemente 30-80°C.
Exemplos adequados de grupos de protecção e da sua remoção, são tal como se encontra descrito no EP-A-24442482. Um grupo protector em particular é o grupo t-butildifenilsililo removível através dos métodos convencionais. É de ter em consideração que as conversões acima referidas podem ter lugar em qualquer sequência desejada ou necessária, com vista ao desejado composto de fórmula (I) final.
Os compostos da fórmula (II) são preparados tal como foi descrito no EP-A-313289 e nas publicações a seguir mencionadas, sendo o assunto das mesmas aqui incorporado por referência.
Quando Rg/Rg é hidroxi, pode ser requerida protecção selectiva apropriada, por exemplo usando acetato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados sob a forma convencional, por exemplo, no caso de sais de adição de ácidos, através da reacção coiti o^" íacido orgânico ou inorgânico apropriado. É de ter em consideração que a invenção fornece um processo para apreparação de um composto de fórmula (I) quando Rg/Rg é hidrogénio cujo processo compreende a desprotecção do composto correspondente de fórmula (I) quando RQ/RQ é hidroxi O 7 protegido.
Os métodos preferidos para a desprotecção, tais como são descritos daqui para a frente, incluem a remoção do grupo acetilo.
Os compostos da invenção são de uso potencial no tratamento de infecções causadas por vírus, em particular vírus DNA e em particular retrovírus. Exemplos de vírus de DNA incluem vírus de herpes tais como herpes simplex tipos 1 e 2, vírus da varicela zoster, vírus Epstein-Barr citomegalovírus. Exemplos de retrovírus incluem lentivírus tais como o vírus visna e o vírus da imunodeficiência humana (estirpes 1 e 2).
Os compostos podem igualmente ser inibidores de vírus tumorogénicos e/ou de uso potencial no tratamento de doenças neoplásicas, i.e. cancro.
Os compostos da invenção podem ser formulados para uso numa composição farmacêutica. Deste modo, num outro aspecto da invenção, â fornecida uma composição farmacêutica a qual inclui um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veículo ou com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Λ »*ι ·Λ « .A 4 , . * - y «
Uma composição que pode ser administrada pela forma oral aos humanos pode ser composta sob a forma de um xarope, de comprimidos ou de cápsulas. Quando a composição é sob a forma de comprimidos, pode ser usado qualquer veículo farmacêutico adequado para formular tais composições solidas, por exemplo estearato de magnésio, amido, lactose, glucose, arroz, farinha e giz. A composição pode igualmente ser sob a forma de uma cápsula ingerí-vel, por exemplo de gelatina, para conter o composto, ou sob a forma de um xarope, uma solução ou uma suspensão. Veículos farmacêuticos líquidos adequados incluem álcool etílico, glicerina, solução salina e água aos quais podem ser acrescentados agentes de coloração ou agentes de sabor para formar xaropes. Os compostos podem igualmente ser apresentados com um veículo líquido estéril para injecção. A composição pode igualmente ser formulada para aplicação tópica na pele ou nos olhos.
Para aplicação tópica na pele, a composição pode ser sob a forma de um creme, de uma loção ou de uma pomada. Estas formulações podem ser formulações convencionais bem conhecidas na arte, por exemplo, tal como foi descrito nos livros padrão de cosméticos e de produtos farmacêuticos, tais como o Harry's Cosmeticology publicado por Leonard Hill Books e a British Pharmacopaeia. A composição para aplicação nos olhos pode ser uma composição convencional em gotas para olhos bem conhecidas na arte, ou uma composição sob a forma de um unguento.
Preferentemente , a composição deste invento na sua forma de dosagem unitária ou em algumas outras formas que possam ser administradas numa dose unitária. Uma unidade de dosagem adequada pode conter desde 50 mg a 1 g de ingrediente activo, por exemplo 100 a 500 mg.
Tais doses podem ser administradas 1 a 4 vezes ao dia ou mais correntemente 2 ou 3 vezes por dia. A dose efectiva do composto situar-se-á numa gama de desde 1,0 a 20 mg/kg do peso do corpo por dia ou mais usualmente 2,0 a 10 mg/kg por dia. Não são indicados efeitos toxicológicos inaceitáveis nos níveis de dosagem atrás descritos. A invenção fornece igualmente um método para tratar infecções virais num ser humano ou num animal, o qual compreende administrar ao referido ser humano ou animal uma quantidade efectiva, não não tóxica de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável. A invenção fornece igualmente um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso como substância terapêutica efectiva, em particular para o tratamento de infecções virais.
Os compostos da invenção também apresentam um efeito antiviral sinergístico em conjunção com interferões; também se encontram no âmbito desta invenção, combinações de produtos incluindo estes dois componentes para administração sequencial ou concomitante, através das mesmas ou de outras formas.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
"W
Exemplos
Foram preparados os compostos seguintes de fórmula (I): % 8» % R4- R5 X ¥ NH2 H H H H (ch3)3c-coo -CH20 0 NH2 H H CB3 ch3 (CH3)3C-COO -CH20 0 nh2 H H ch3 CH3 (CH2)3CHC00 -CH20 0
Exemplo 1 9-r2-rbis fnivaloiloximetoxHfosforilmetoxiletoxiladenina
Foi acrescentada trietilamina (7,6 mmol, 1,06 ml) a uma suspensão de 9-[2-(fosfonometoxi)etoxi]adenina (3,8 mmol, 1,1 g) em dimetilformamida (10 ml). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 5 min. e foi acrescentado pivalato de clorometilo (15,21 mmol, 2,19 ml). A mistura de reacção foi agitada a 60°C durante 2h, sendo então o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (200 ml). A solução de clorofórmio foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (2x40 ml), água (40 ml) e seco (MgSO.). Após a evaporação do clorofórmio o resíduo foi puificado através da cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluindo com etanol a 4% em clorofórmio) para dar origem ao produto sob a forma de um óleo sem cor (0,81 g, 41 %); 5R[(CD3)2SO] 1,16 (18H, s, 2X(CH3)3C), 3,86 (2H,S,CH2), 4,04 (2H,d,J7,7, CH2P), 4,51 (2HH,
m, 4,51, CH2ON) , 5,66 (4H, d, J 12,65, 2x^01*) i 7,38 (2H, S 1, D20 permutável, NH2), 8,14 (1H, s), 8,33 (lH,s). (Encontrado:C, 45,87; H, 6,29; N, 13,37; C20H32N5O9P*O,3 H20 requer C, 45,89; H, 6,29; N, 13,34).
Exemplo 2 9-f2-Tbis(l-pivaloiloxietoxi^ fosforilmetoxiletoxiladenina
Foi acrescentada trietilamina (3,03 mmol, 0,42 ml) a uma suspensão de 9-[2-(fos£onometoxi)etoxi]adenina (1,52 mmol, 0,440 g) em dimetilformamida (5 ml). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 5 min. e foi acrescentado pivalato de 1-cloroetilo (6,08 mmol, 1,0 ml). A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 6h, sendo então o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml). A solução de diclorometano foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (2 x 30 ml), água (1 x 30 ml) e seco (MgSO^). Após a evaporação do diclorometano o resíduo foi puificado através da cromatografia de coluna em gel de sílica (eluindo com etanol a 6% em clorofórmio) para dar origem a 25 mg do diasterómero mais rápido, 50 mg da mistura de diasterómeros e 75 mg do diasterómero mais lento, rendimento total 18%); (CD3) 2SO] o diasterómero mais rápido: 1,14 (18H, s, 2X(CH3)3C), 1,50 (6H, d, 2xCH3), 3,82 (2H, m, CH2), 3,95 (2H, d, J 7,42, CH2P), 4,48 (2H, m, CH2ON), 6,47 (2H, m, 2XCHOP), 7,37 (2H, s 1, D20 permutável, NH2), 8,14 (1H, s), 8,31 (1H, s). (Encontrado: C, 48,05; H, 6,40; N, 12,01; C22H36°9N5P reSuer C' 48*44; Η, 6,65; N/ 12,83). (Encontrado: m/z (e.i.) 545,2251 C22H36NgC>5 requer M+; 545,2251). xy / $Η[ (CD3) 3S°] ° diasterómero niais lento: 1%ÍV.,;,^§H, s, (CH3)3C) 1,16 (9H, S, (CH3)3C), 1,47 (6H, m, 2xCH3), 3,85 (2H, m, CH2), 3,97 (2H, m, CH2P), 4,49 (2H, m, C^ON) , 6,49 (2H, n, 2XCH0P), 7,38 (2H, br, s, D20 permutável, NH2), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, s). (Encontrado: C, 48,52; H, 6,66; N, 12,31; C22H3609N5P requer C, 48,44; H, 6,65; N, 12,83). (Encontrado: m/z (e.i.)545,2251 C22H36°9N5P requer M+; 545,2251).
Exemplo 3 9-Γ 2-fbis(1-isobutiriloxietoxi)fosforilmetoxlletoxiladenina
Foi acrescentada trietilamina (3,42 mmol, 0,48 ml) a uma suspensão de 9-[2-(fosfonometoxi)etoxi]adenina (1,45 mmol, 0,420 g) em l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona (5 ml). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 10 min. e foi acrescentado isobutirato de 1-cloroetilo (0,5 ml) em conjunto com iodeto de sódio (1,67 mmol 0,250 g). A mistura de reacção resultante foi agitada a 60°C durante 5h, após o que lhe foi acrescentado mais iodeto de sódio (1,67 mmol, 0,250 g) tendo a agitação continuado durante mais uma hora. O sólido foi filtrado, lavado com diclorometano, o filtrado foi concentrado até um pequeno volume e precipitado em hexano a 0°C. A solução de hexano foi removida por decantação, o óleo resultante foi dissolvido em clorofórmio (150 ml) lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (30 ml), água (30 ml), seco (MgSC>4) e evaporado. 0 resíduo foi puificado através da cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com etanol a 5% em clorofórmio para dar origem ao composto em título sob a forma de um a mistura de diasteróme-ros. (0,240 g, 32%); 5R[(CD3)3SO] 1,09 (12H, m, C(CH3)2), 1,49, (6H, m, CH3C), 2,55 (2H, m, CHCO), 3,83 (2H, m, CH2), 3,97 (2H, m,CH2P), 4,48 (2H, m, CH20), 6,5 (2H, m, CH), 7,37 (2H, s 1, D20 -15- permutável, NH2), 8,14 (1H, s,
(Encon- C20H32N5O9P*°/25 CHC13 requer c/ 44,43; H, 5,94; N, 12,79 (Encontrado: M+, 517,1930 C2()H32N509P requer M, 517,1938).
J
J
Procedimentos
Foram administrados compostos sob a forma de doses individuais de 0,2 mmol/kg em 0,1 ml de carboximetilcelulose a 1% através de uma sonda a ratinhos fêmea Balb/c pesando 20 g. A alimentação foi retirada dos ratinhos durante as 18 horas anteriores ao início da experiência. O sangue foi recolhido através de punção cardíaca usando seringas heparinadas 15, 60 e 180 min após a dose. Volumes iguais (0,2 ml) provenientes de três ratinhos foram associados em cada intante de tempo atrás considerado e foram acrescentados 0,6 ml de metanol arrefecido com gelo. A seguir ao congelamento a -20° C e á centrifugação, foram secos 0,5 ml do supernatante sob pressão reduzida. A amostra foi então reconstituída com 0,5 ml de 0,4 M NH4OAc (pH 6,0) e analisada por HPLC.
J
Resultados ' ' ^: , v 9-r2-(fosfonometoxi)letoxiladenina concentr.(mM) no sangue no tempo (min) após a dose
Composto do Exemplo NS 15 60 1 14 10 2 (mistura de diasterómeros) 7 17 2 (diasterómero de eluição mais lenta) 4 13 3 (mistura de diasterómeros) 11 4,5
Ex.l, EP-A-319228 <1 <1
Claims (5)
- Reivindicações J ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) , ou de vim seu sal farmaceuticamentê aceitável:(I) em que X é -CI^O, -CH2 ou -CH(CH20R8)0 onde Rg é hidrogénio ou acilo; Y é 0 ou S; Rx é hidroxi ou amino;R2 é amino ou hidrogénio; Rg é hidrogénio ou, quando X é CH20 e Y ê 0, R3 pode ser CH20Rg onde Rq é hidrogénio ou acilo; y R4 e R5 são ambos hidrogénio ou o mesmo grupo C1_4 alquilo; e R6 e R^ são independentemente C2_7 alcanoiloxi ou benzoiloxi em que a porção fenilo é opcionalmente substituída; fórmu- caracterizado por compreender a reacção de um' composto de la (II):com RgR^CHQ e R^RgCHQ onde Q é um grupo separável e R2, R3, R4, R5, Rg, e R? são tal como foi definido na fórmula (I), e, em seguida, a formação opcional de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidroxi e R2 ser amino.
- 32. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R^ ser amino e R2 ser hidrogénio. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ e Rj. serem hidrogénio ou metilo.
- 50. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por Rg e R? serem pivaloiloxi.
- 60. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -CHO e R_ ser hidrogénio. 73. - processo de acordo com qualquer1 uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -CH02 e R3 ser CH2ORg tal como foi definido na Reivindicação 1. 8a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -CH2(CH20Rg)0 tal como foi definido na Reivindicação 1 e R3 ser hidrogénio. 9a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -CH2 e R3 ser hidrogénio. 103. - processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -CH2 e Rg ser CH2ORg tal como foi definido na Reivindicação 1. lia. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 9-[2-[bis(pivaloiloximetoxi)fos-forilmetoxietoxi]adenina. 12a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 9-[2-[bis(l-pivaloiloxietoxi)fos-forilmetoxi]etoxi]adenina. 133. - processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 9-[2-[bis(1-isobutiriloxietoxi)-fosforilmetoxi]etoxi]adenina. 14â. - Método de tratamento de infecções virais em mamíferos, em especial uma infecção por vírus da imunodeficiência humana, caracterizado por compreender a administração ao mamífero necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um -21- *t composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como foi definido na Reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 1,0 a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia. ) Lisboa, 29 de Novembro de 1991 JJ. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10- A 3.» ia» LISBOA
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