DE3810551A1

DE3810551A1 - Neue ribofuranuronsaeure-derivate

Info

Publication number: DE3810551A1
Application number: DE19883810551
Authority: DE
Inventors: Fulvio Dr Gadient; Arnold Dr Vogel
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1988-11-03

Description

Die Erfindung betrifft neue in Stellung 2 substituierte 1′-Desoxy-1′- (6-amino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronsäureamiden- und -thioamide, Ver fahren zu deren Herstellung und deren Verwendung u. a. zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks gemäß den Patentansprüchen 1 bis 7.

Die erfindungsgemäß hergestellten in Stellung 2 substituierten 1′-Desoxy-1′-(6-amino-9-purinyl)-b-D-ribofuranuronsäureamide- und -thioamide werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäß der Erfin dung bezeichnet.

Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen be sitzen die Formel Ia,

worin
R₁a Wasserstoff, (C_1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

worin R₄ und R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(C_1-6)-alkyl das im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C_1-4)Alkyl-, eine -SO₂-(C_1-4)- Alkyl- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, wobei die (C_1-6)Alkylenkette geradekettig oder verzweigt und gegebenen falls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder Phenyl das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C_1-4)Alkyl-, eine -SO₂-(C_1-4)Alkyl-, eine CF₃- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann bedeutet,
R₂a für Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann oder (C_3-6)Cycloalkyl und
R₃a für Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann stehen,
R₆a für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C_1-4)Alkyl oder Gruppen der Formen -OR₄, -SR₄ oder

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, steht und
X=O oder =S bedeutet.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib,

worin
R₁^b Wasserstoff, (C_1-6)Alkyl, (C_3-7)Cycloalkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine S-(C_1-4)Alkyl-, eine -SO₂-(C_1-4)Alkyl-, eine CF₃ oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet,
R₂^b für Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann oder (C_3-6)Cycloalkyl und
R₃^b für (C_1-4)Alkyl stehen
R₆^b für (C_1-4)Alkyl, Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Dimethylamino steht und
x=O oder =S bedeutet.

In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor, eine (C_1-4)Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl usw., insbesondere für Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (C_1-4)Alkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy und falls dieses bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt auch für n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy usw., insbesondere für Methoxy, (C_3-7)- Alkenyl für Methallyl, Butenyl, Pentenyl usw., wobei die Kette gerade oder verzweigt sein und sich die Doppelbindung in verschiedenen Posi tionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann, (C_3-7)- Alkinyl für Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, wobei die Kette ge rade oder verzweigt und sich die Dreifachbindung in verschiedenen Positionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann. (C_3-7)Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopentyl. Falls dieses substi tuiert ist, stehen die Substituenten jeweils in o-, p- oder m-Stel lung, zweckmäßigerweise entweder bei Disubstitution in o-, o′- oder bei Monosubstitution in p-Stellung. (C_3-7)Cycloalkyl(C_1-3)alkyl kann für die besprochenen Cycloalkyl- und Alkyl-Reste stehen, wobei die Substituenten, wie gezeigt, gebunden sein können. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in m- oder p-Stellung befinden. In Phenylalkyl sind die Alkylreste und die Phenylsubstitution wie oben besprochen.

Das Verfahren gemäß Anspruch 4 erfolgt zweckmäßigerweise durch Be handlung von Verbindungen der Formel II mit einem die Isopropyliden gruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluor essigsäure als geeignet erwiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder wäßrige Ameisensäure in Betracht.

Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel III,

worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R₆′ für Halogen, (C_1-4)Alkyl oder (C_3-5)Cycloalkyl steht (beschrieben bei spielsweise in DE-OS 16 70 175; BRIT. PS 10 75 008 und JOC (1968) 2583) durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, bei spielsweise p-Toluolsulfonsäure, eine Isopropyl-Schutzgruppe einführt, wobei Verbindungen der Formel IV,

worin R₁ und R₆′ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, diese zu Verbindungen der Formel V,

worin R₁ und R₆′ obige Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Oxi dationsmittels, beispielsweise Pyridiniumdichromat, auf an sich be kannte Weise oxidiert und anschließend mit Hilfe eines Chlorierungs mittels, beispielsweise Thionylchlorid, auf an sich bekannte Weise in das Säurechlorid der Formel VI,

worin R₁ und R₆′ obige Bedeutung besitzen, überführt und daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII,

worin R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel IIa,

(Teilstruktur von Verbindungen der Formel II)
worin R₁, R₂, R₃ und R₆′ obige Bedeutung besitzen, hergestellt. In Verbindungen der Formel IIa, worin R₆′ für Chlor oder Brom steht, wird durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HR₆′′′, worin R₆′′′ für eine Cyano-Gruppe oder Gruppen der Formeln -OR₄, -SR₄ oder

steht, worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzt, in einem stark alkalischen Medium, beispiels weise in Anwesenheit von Natrium oder durch Umsetzung mit den entspre chenden Aminen in einem Autoklaven bei Temperaturen oberhalb von 100°C der Rest R₆′′′, der obige Bedeutung besitzt, eingeführt. Die gemäß den vorherigen Stufen hergestellten Verbindungen der Formel IIb,

(Verbindungen der Formel II, worin X für = O steht und R₆ die Bedeu tungen von R₆′ und R₆′′ umfaßt), worin R₁, R₂, R₃ und R₆ obige Bedeu tung besitzen, werden durch entsprechende Thianierung in Verbindungen der Formel IIc

(Verbindungen der Formel II gemäß Patentanspruch 4, worin X für = S steht), worin R₁, R₂, R₃ und R₆ obige Bedeutung besitzt übergeführt.

Das Thianierverfahren erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung be kannter Thianisierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder LAWESSON′S REAGENZ (p-Methoxyphenylthio phosphinsulfid-Dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevor zugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweck mäßigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Aethanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON′S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmäßigerweise in einem trockenen Lösungs mittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin R₆ für (C_1-4)Alkyl steht, besteht darin, daß man von 1′-Desoxy- 1′(2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl)-β-D-ribose der Formel IIIa,

worin R₆^iv für (C_1-4)Alkyl steht, ausgeht, durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu Verbindungen der Formel IVa,

worin R₆^iv obige Bedeutung besitzt gelangt, daraus durch Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Kalium permanganat in alkalischem Medium Verbindungen der Formel Va,

worin R₆^iv obige Bedeutung besitzt herstellt, diese durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid in Verbindungen der Formel VIa,

worin R₆^iv obige Bedeutung besitzt überführt, daraus durch Umsetzung mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel VII Verbindungen der Formel VIIIa,

worin R₂, R₃ und R₆^iv obige Bedeutung besitzen herstellt und diese durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X,

R₁-NH₂ (X)

worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Verbindun gen der Formel IIb, worin R₆ für (C_1-4)Alkyl steht, überführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIb, worin R₆ für (C_1-4)Alkyl steht, können wie oben beschrieben durch Thianierung in die entspre chenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

Die anderen oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise auch unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Falls die Verbindungen der Formel I basisch substituiert sind, bei spielsweise R₁ für durch eine

substituierte Reste steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydro bromide oder Fumarate.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht be schrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfah ren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen.

Beispiel 1: 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D- ribofuranuronsäure-N-ethylamid

1,4 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-iso propyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid werden in 10 ml 90% Tri fluoressigsäure 2 Stunden bei 0° und 1 Stunde bei Raumtemperatur ste hengelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünn tem, wässerigem Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter, wäß riger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vollstän dig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das Endprodukt durch Zugabe von Ethyläther kristallisiert. Smp. 195-197°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopen tylamino-9-purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribofuranuronsäure- N-ethyl-amid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 7,8 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-hydroxy-9- purinyl)-2′,3-isopropyliden-β-D-ribose in 120 ml Wasser und 4,8 ml 10N Natronlauge gibt man 7,5 g Kaliumpermanganat und rührt das Ge misch 1 Stunde bei 30°. Sodann gibt man 1 g Natriumhydrogensulfit zu und filtriert die farblose Lösung nach 5 Minuten rühren über Hyflo. Sodann wird das Filtrat bei vermindertem Druck auf circa 30 ml eingeengt und bei 0° mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt. Dabei fällt die 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-hydroxy-9- purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribofuranuronsäure kristallin aus. Smp. nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 263° (Zersetzung).
b) 3,3 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2′,3′-isopropyl iden-β-D-ribofuranuronsäure werden in 16,8 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten im Ölbad von 85° gerührt, sodann mit 1,6 ml N,N-Di äthylanilin versetzt und weitere 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird auf -40° abgekühlt und bis zur basischen Reaktion mit Aethylamin versetzt. Nach 10 Minuten wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit ge sättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird vollständig eingeengt und der Rückstand am Kieselgel mit Essig säureäthylester eluiert. Das gereinigte 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6- chlor-9-purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N- ethylamid ist ein weißer Schaum und hat in Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,5.
c) 1,2 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2′,3′-isopropyl iden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 1,2 ml Cyclopentylamin werden in 30 ml Dioxan 1 Stunde im Ölbad von 105° gerührt. Nach Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Essigsäureethylester eluiert. Das reine 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-isopro pyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid fällt als weißer Schaum an. Rf-Wert in Essigsäureethylester: 0,45.

Analog Beispiel 1 gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R folgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = O steht:

Das ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R₆ die Bedeutung von R₆′′′ besitzt als Ausgangsmaterial verwendete 1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-isopro pyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid kann z. B. wie folgt herge stellt werden:

a) Zu 7,4 g 1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β- D-ribose und 4,2 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aceton tropft man bei Raumtemperatur 8,8 ml ortho-Ameisensäuretrimethylester. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der getrocknete Niederschlag unter Rühren portionenweise zu einer Lösung von 3,6 g Natrium hydrogenkarbonat in 150 ml Wasser und 75 ml Essigsäureäthyl ester eingetragen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit ge sättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird sodann zur Reinigung an 140 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Aethanol 9 : 1 eluiert. Die reine 1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9- purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,5.
b) 8,7 g 1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′- isopropyliden-β-D-ribose und 30,5 g Pyridiniumdichromat werden in 130 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So dann wird auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Diese Phase wird sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung ausge zogen, der basische Extrakt mit 5N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt, mit Diäthyläther verdünnt, wobei die 1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure auskristallisiert. Smp. 246-253°.
c) 4 g obiger Säure werden in 40 ml Thionylchlorid 20 Minuten im Öl bad von 45° erhitzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird bei ver mindertem Druck eingeengt und das gebildete Säurechlorid in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren gasförmiges Ethylamin bis zur basischen Reaktion eingelei tet. Sodann wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das 1′-Desoxy-1′-(2- chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid bleibt als weißer Schaum zurück. Rf in Methylenchlorid/Aethanol 9 : 1=0,7.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X=O und R₆ die Bedeutung von R₆′′′ besitzt, erfolgt durch Umsetzung der obigen Verbindung der Formel IIa, worin R₆′ für Chlor steht auf an sich bekannte Weise mit beispielsweise einem Alkohol, Amin usw.

Beispiel 20: 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9- purinyl)-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid a) 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′- isopropyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid

1,7 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-iso propyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (Ausgangsverbindung des Beispiels 1) werden mit 0,77 g LAWESSON′S REAGENZ in 38 ml Toluol 2 Stunden im Ölbad von 100° gerührt. Anschließend wird bei verminder tem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 60 ml Essigsäure ethylester gelöst und eine halbe Stunde mit 25 g neutralem Aluminium oxid gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rf in Essigsäure ethylester: 0,7.

b) 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofu ranuronsäure-N-ethylthioamid

1,5 g 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2′,3′-iso propyliden-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid werden bei Raumtem peratur in 7,5 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig einge engt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit wäßrigem Ammoniak versetzt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand, der im Titel genannten Verbindung, wird so dann zur Reinigung an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylen chlorid/Aethanol 9 : 1 eluiert. Die reinen Fraktionen werden schließ lich aus Aethyläther/Pentan kristallisiert. Smp. 168-170°.

Analog Beispiel 20 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₆, die nachfolgende Bedeutung besitzen und X je weils für = S steht:

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arznei mittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine anti hypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersu chungen entnommen werden kann:
Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prü fung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolier ten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:

- Reninsekretion,
- Renale Hämodynamik (Vasodilatation)
- Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigun gen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäß der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIER HOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l′ASSO CIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4. June 1977 sowie P. M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNE KEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
- Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Renin aktivität im Plasma bei wachen, NaCldeplettierten und reple tierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implan tierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäß der Methode von J. F. M. SMITS und J. M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).

Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, daß an der anti hypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Dar aus ergibt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vaso dilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäß-Endothel durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide.

In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäß der Erfindung die Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt.

Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu ver wendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis unge fähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfin dungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiolo gisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arznei mittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

1. In Stellung 2 substituierte 1′-Desoxy-1′-(6-Amino-9-purinyl)- β-D-Ribofuranuronsäureamide und -thioamide.

2. In Stellung 2 substituierte 1′-Desoxy-1′-(6-amino-9-purinyl)- β-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I, worin
R₁ Wasserstoff, (C_1-6)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl bedeuten, monosubstituiert sein kann, (C_3-7)Alkenyl, (C_3-7)Alkinyl, (C_3-7)Cycloalkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl, eine -SH- oder
eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, (C_3-7)Cycloalkyl(C_1-3)alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkylring durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)- Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C_1-4)Alkyl-, eine SO₂-(C_1-4)Alkyl-, eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen oder eine CF₃-Gruppe, mono- oder di-sub stituiert sein kann, Phenyl-(C_1-6)alkyl das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)- Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C_1-4)- Alkyl-, eine SO₂(C_1-4)Alkyl- oder eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung be sitzen, mono- oder disubstituiert und die (C_1-6)Alkylenkette gerade kettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxyl gruppe substituiert sein kann, Phenyl-(C_3-7)alkenyl-, das im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C_1-4)Alkyl, (C_1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C_1-4)Alkyl-, eine -SO₂-(C_1-4)Alkyl- oder eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, substituiert sein kann, ein 5- oder 6gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl oder ein im Heteroarylteil 5- oder 6gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl-(C_1-5)alkyl wobei der Alkylenteil geradekettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann und
R₂ Wasserstoff, (C_1-4)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann, oder (C_3-8)Cycloalkyl bedeu ten und
R₃ für Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, steht, und
R₆ für Halogen, (C_1-4)Alkyl, (C_3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln -OR₄, worin R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, steht und
X=O oder =S bedeutet.

3. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2 ausgewählt aus: 1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylthioamid.
1′-Desoxy-1′-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-brom-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-ethyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-isopropyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methylthio-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-b-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-Dimethylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methoxy-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-Brom-6-amino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronsäure-N-ethyl amid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-ethoxyphenylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)amino-9-purinyl)-β- D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-m-fluorphenylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-p-fluorphenylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-p-chlorphenylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-isopropylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuron säure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-p-trifluormethylphenylamino-9-purinyl)- β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylthioamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäure-N-ethylthioamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-methoxyphenylamino-9-purinyl)- β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-amino-9-purinyl)- β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid.
1′-Desoxy-1′-(2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-amino-9-purinyl)- β-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid.

4. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 2 substituierten 1′-Desoxy-1′-(6-amino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden der Formel I gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß man aus in Stellung 2 substituierten 1′-Desoxy-1′-(6-amino- 9-purinyl)-2′,3′-isopropyliden-β-D-ribofuranuronsäureamiden- und thio amiden der Formel II, worin R₁, R₂, R₃, R₆ und X die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung be sitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet.

5. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe in Stellung 2 substituierte 1′-Desoxy-1′-(6-amino-9-purinyl)-β-D-ribo furanuronsäureamide- und thioamide insbesondere der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 gegebenenfalls zusammen mit pharmakolo gisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.

6. Verwendung von in Stellung 2 substituierten 1′-Desoxy-1′-(6- amino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronsäureamiden und -thioamiden insbe sondere der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 zur Behand lung von erhöhtem Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäß-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.

7. Verwendung von in Stellung 2 substituierten 1′-Desoxy-1′- (6-amino-9-purinyl)-D-β-ribofuranuronsäureamiden- und -thioamiden ins besondere der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 zur Her stellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäß-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.