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CIBA AKTIENGESELLSCHAFT IN BASEL (SCHWEIZ) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo [ 31 4-d ] pyrimidine
Gegenstand der Mündung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3, 4-djpyrimidinen der Formel :
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, insbesondere bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders wertvoll als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel :
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worin R Wasserstoff, Niederalkyl-, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- (2), 3-Methyl-butyl- (2), Pentyl- (2), Pentyl- (3), Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Oxyniederalkyl, wie Oxyäthyl, Halogenniederalkyl, wie Chloräthyl, Oxaniederalkyl, wie 3-Oxapentyl, oder einen Aryl-, wie Phenylrest, bedeutet, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogen, wie Chlor oder Brom, Alkoxy, wie
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ser Verbindungen.
Besonders wertvoll sind weiter die Verbindungen der Formel
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Die erhaltenen Oxyverbindungen können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze, überführt werden, z. B. durch Be- handlung mit entsprechenden Basen, z. B. mit Alkalihydroxyden. Die Salze ihrerseits lassen sich in die flein Oxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.
Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese Enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten z. B. 5 - 50 mg, vorzugsweise 10 mg, der aktiven Substanz pro Dosierungs-
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Herstellung der entsprechenden 4-Thiono-, 4-Mercapto- oder 4-Aminoverbindungen. Es ist z. B. möglich, die Oxygruppe in 4-Stellung der 1-R1-3-%-6-R.-Pyrazolo [3, 4-dlpyrimidine durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, zu ersetzen, z. B. durch Behandlung mit Halogeniden der Phosphorsäuren, wie Phosphoroxychlorid, oder Phosphorpentachlorid, oder sie in üblicher Weise, z.
B. durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid, in freie Mercaptogruppen zu überführen. In erhaltenen 4-Halogenverbindungen lässt sich das Halogenatom z. B. durch Umsetzung mit Thioharnstoff, Metallsalzen von Schwefelwasserstoff oder Mercaptanen, oder mit Ammoniak, Aminen oder Hydrazinen in üblicher Weise austauschen. Freie Mercaptogruppen lassen sich wie oben gezeigt substituieren und freie oder substituierte Mercaptogruppen durch Umsatz mit Ammoniak, Aminen oder Hydrazinen durch entsprechende Gruppen ersetzen.
Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich
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anhydrid, gewinnen.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 6,1 g l-Isopropyl-4-oxo-6- (p-chlorbenzyl)-pyrazolo [3, 4-d]oxazin werden mit 50 cm3 Benzol und 15 cm3 flüssigem Ammoniak im geschlossenen Rohr während 8 h auf 100-110 erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird mit 2n-Natronlauge versetzt und die Benzollösung wird abgetrennt. Die alkalisch wässerige Lösung wird mit 6n-Salzsäure auf PH 6 gestellt, worauf sich das l-Isopropyl-4-hydro- xy -6 -p -chlorbenzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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in farblosen Kristallen vom F. 181 - 1820 ausscheidet.
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wird wie folgt hergestellt :
Zu 84, 5 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carboxy-pyrazol in 375 cm3 abs. Dioxan und 40 cm3 Pyridin gibt man bei einer Temperatur zwischen 10 - 150 unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 92, 7 g p-Chlor- phenylessigsäurechlorid in 125 cm3 Dioxan. Nach dem Zutropfen rührt man noch 1 h bei und dann noch 2 h bei Raumtemperatur weiter. Zur Aufarbeitung gibt man Wasser und verd.
Salzsäure hinzu und
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extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand reibt man mit Wasser an und kristallisiert dann aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 2-Isopropyl-3- (p-chlor- phenyl-acetylamino)-4-carboxypyrazol der Formel :
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9, 7 g 2-Isopropyl-3- (p-chlorphenyl-acetylamino)-4-carboxy-pyrazol werden mit 30 ems Acetanhydrid 3 h unter Rühren auf 100 - 1100. erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung kristallisiert man den Rückstand aus Äther-Petroläther um.
Man erhält so das 1-Isopropyl-3-oxo-6-(p-chlorbenzyl)-pyrazolo- [3, 4-d]oxazin der Formel :
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit Ammoniak : a) aus 1-Methyl-4-oxo-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin das 1-Methyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazo- lo[3, 4-d]pyrimidin ; F. 236 - 237 (aus Alkohol),
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e) aus 1-sek. -Butyl-4-oxo-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin das 1-sek, -Butyl-4-hydroxy-6-benzyl- -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 154 - 1550 (aus Alkohol) ; f) aus 1-Cyclohexyl-4-oxo-60benzyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin das l-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-benzyl- -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 207 - 2080 (aus, Alkohol),
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i) aus 1- (ss-Hydroxy-äthyl)-4-oxox-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin das 1-(ss-Hydroxy-äthyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin:
F. 195 (aus Alkohol) ; k) aus 1-Isopropyl-4-oxo-6-(m-methoxy-benzyl)-pyrazolo[3,4-d]oxazin das l-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxy-benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 155 - 1580 (aus Alkohol) ;
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(3')]-4-oxo-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d]oxazino) aus 1-Phenyl-4-oxo-6benzyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin das 1-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3, 4-d]pyrimidin ; F. 264 - 2650 (aus Chloroform-Petroläther) ;
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p) aus l-Phenyl-4-oxo-6- (m-methoxybenzyl)-pyrazolo [3, 4-d]oxazin das l-Phenyl-4-hydroxy-6- (m- - methoxybenzyl)-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin ;
F. 235 (aus Chloroform-Petroläther) ;
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z) aus 1-Isopropyl-4-oxo-6-(ss-phenyläthyl)-pyrazolo[3,4-d]oxazin das l-Isopropyl-4-hydroxy-6- - (ss-phenyläthyl)-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin : F. 124 - 1250 (aus Alkohol) und al) aus 1-Isopropyl-4-oxo-6-(m-hydroxy-benzyl)-pyrazolo[3,4-d]oxazin das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-hydroxy-benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 226 - 2270 (aus Alkohol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine der Formel :
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worin R Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Oxy-, Halogen-oder Oxaalkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Heterocyclyl-alkylrest oder einen höchstens zweikernigen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt und R6 einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen substituierten Aralkyl- oder Heterocyclyla1kylrest bedeutet, oder ihrer tautomeren Formen und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Rl-3-R-6-R-Pyrazolo [3, 4-d]oxazin der Formel :
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worin R, R und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak behandelt.