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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des
4 -Aminochinolins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten. der allgemeinen Formel I :
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durch einen oder mehrere Alkylreste mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Eingeschlossen sind hiebei die verschiedenen stereoisomeren Formen, wenn die Ketten A asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Ausgeschlossen sind jedoch Produkte, für welche gleichzeitig R, ein Chloratom in der 7-Stellung des Chinolinringes und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten und n den Wert 2 besitzt und die zwei Symbole A identische Reste bedeuten, wobei dieser Ausschluss jedoch auf die optisch inaktiven Produkte beschränkt ist, wenn die Möglichkeit zu stereoisomeren Formen besteht.
Die Herstellung der neuen, oben definierten Produkte kann erfindungsgemäss erfolgen durch Umsetzung eines Chinolin der allgemeinen Formel II :
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in der Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie beispielsweise ein Chloratom oder einen Phenoxyrest, bedeutet und Rl und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in der A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der zentrale heterocyclische Ring durch einen oder mehrere Alkylreste mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und die
Verbindung (Ill) in optisch aktiver Form vorliegen kann, sobald A asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt ;
die Umsetzung der Verbindung 11 mit der Verbindung III wird jedoch ausgeschlossen, wenn gleich- zeitig R ein Chloratom in der 7-Stellung des Chinolinringes und R, ein Wasserstoffatom bedeuten und die Symbole A identische Reste bedeuten und n den Wert 2 besitzt, wobei dieser Ausschluss jedoch auf die Verwendung von optisch inaktiven Verbindungen der Formel 111 beschränkt ist, wenn die Reste A asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen auf etwa 120 - 2500C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Xylol), eines Amids (z. B. Dimethylformamid) oder des Phenols.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I durch Anwendung an sich bekannter Methoden, beispielsweise Umwandlung einer Alkanoylaminogruppe in eine Aminogruppe durch Hydrolyse, umgewandelt werden.
Die neuen nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen können in Additionssalze mit Säuren nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. So können die Salze durch Umsetzung einer Säure mit einem Derivat der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen der Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmacodynamische Eigenschaften. Sie sind insbesondere antiinflammatorische Mittel, Mittel gegen Rheumatismus, Mittel gegen Malaria und Anthelminthika und Amoebicide.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Man erhitzt 16, 3 g 4-Chlorchinolin (hergestellt nach C. Hauser und G. Reynolds, J.
Org. Chem., Band 15 [1950], S. 1229) mit 10 g 1, 4-Bis- (3'-amino-propyl)-piperazin, 55 g Phenol und 0, 2 g Ammoniumchlorid 5 h unter Rühren bei etwa 1750C. Man giesst das erhaltene Produkt in 500 cm3 Wasser und 100 cm3 Natronlauge (d = 1, 33), filtriert dann, vermahlt den erhaltenen Rückstand in einem Mörser mit 80 cm3 Wasser und 20 cm3 Natronlauge (d = 1, 33), filtriert dann erneut, wäscht den Niederschlag mit 500 cm3 Wasser und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert aus einem Gemisch von 450 cm3
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beschrieben und Umkristallisieren aus 200 cm3 Methanol und dann aus 100 cm3 Dimethylformamid erhält man 10, 5 g 1, 4-Bis- {3'- [6"-methoxy-chinolyl- (4 ')-aminol-propyll-piperazin in Form gelber Kristalle vom F = 2450C.
Beispiel 3: Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10, 8 g 4-Chlor-7-dimethylsulfamyl-chinolin, 4 g 1, 4-Bis- (3'-aminopropyl)-piperazin, 22 g Phenol und 0, 1 g Ammoniumchlo-
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rid aus und erhält so nach Umkristallisieren aus 65 Crrf Dimethylformamid 7, 2 g l, 4-Bis- {3'-[7" -dime- thylsulfamyl-chinolyl- (4")-amino]-propyl}-piperazin in Form weisser Kristalle, die bei etwa 2710C schmelzen.
Das 4-Chlor-7-dimethylsulfamyl-chinolin wird auf folgende Weise erhalten : Man erhitzt ein Gemisch von 67 g 3-Dimethylsulfamyl-anilinmit 76 g Äthoxymethylenmalonsäure- äthylester in 230 g Diphenyläther rasch, wobei man das gebildete Äthanol abdestilliert. Man hält die In-
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sich ein Niederschlag, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält so 59 g 3-Carb - oxy-4-hydroxy-7-dimethylsulfamyl-chinolin, das bei etwa 3100C unter Zersetzung schmilzt.
Das obige Produkt wird durch 1/2-stündiges Erhitzen in 250 cm3 Chinolin in Gegenwart von 0, 6 g Kupferpulver bei etwa 2000C decarboxyliert. Man setzt anschliessend bei etwa 800C 250 cm3 Cyclohexan zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 400 cm3 Äthanol und 400 cm3 Wasser, Filtrieren und Absaugen erhält man 29 g 4-Hydroxy-7-dimethylsulfamyl-chinolin, das bei etwa 2880C schmilzt. Dieses Produkt wird anschliessend nach und nach unter Rühren mit 20 g Phosphoroxychlorid in 120 cm3 Benzol erhitzt und dann 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, giesst auf Eis und macht die Lösung mit 40 cm ? Natronlauge (d * 1, 33) alkalisch, wobei
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1700C.fluormethyl-chinolin (hergestellt nach K. Snyder und Mitarbeiter, Am.
Soc., Band 69 [1947], S. 372), 4 g 1, 4-Bis- (3'-aminopropyl)-piperazin, 22 g Phenol und 0, 1 g Ammoniumchlorid aus und erhält, nach Umkristallisieren aus 100 cm3 Dimethylformamid, 8, 7 g 1, 4-Bis - {3' -[ 7" -trifluormethyl-chinolyl- (4") - - amino]-propyl}-piperazin in Form von Kristallen vom F 2930C.
Beispiel 5 : Man erhitzt ein Gemisch von 56 g 4, 7-Dichlorchinolin und 52, 5 g Phenol auf 150 C und setzt dann innerhalb von 5 min 27 g 1,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin zu. Die Temperatur steigt bis zu 2100C.
Man lässt langsam wieder auf gewöhnliche Temperatur kommen, giesst dann das erhaltene Gemisch in eine Mischung von 500 cm3 Wasser und 90 cm3 IOn-Natronlauge, extrahiert mit 600 cm3 Chloroform, zieht den Chloroformextrakt mit 500 cm3 einer wässerigen n-Methansulfonsäurelösung aus, trennt die erhaltene wässerige Lösung ab, macht mit 50 cm 10n-Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 600 cnr' Chloroform und chromatographiert an einer 60 cm hohen, mit 600 g Aluminiumoxyd beschickten Säule.
Man eluiert mit 1500 cm3 Chloroform, engt die Eluate auf einem Wasserbad zur Trockne ein und nimmt den öligen Rückstand mit 300 cm3 Methyläthylketon in der Siedehitze auf. Beim Abkühlen erhält man Kristalle, die man absaugt, mit 100 cm3 Methyläthylketon wäscht und bei 600C unter 0, 1 mm Hg trocknet. Man erhält so 34 g 1,4-Bis-{2'-(7"-chlorochinoyl-(4")-amino]-propyl}-hexahydro-1,4-diazepin vom F = 169 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete ,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin kann in folgender Weise hergestellt werden :
Durch Kondensation von 76 g Monochloraceton mit 40 g Hexahydro-1, 4-diazepin erhält man das
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azepin vom F = 180-181 C. Die Reduktion von 35 g dieses Imins in Gegenwart von Raney-Nickel lie- fert 27 g 1,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin,
Beispiel 6 : Man erhitzt ein Gemisch aus 20 g 1,4-Bis-(2'-aminopropyl)-2,5-dimethylpiperazin, 34, 7 g 4,7-Dichlorchinolin, 117 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid, 4 h unter Rückfluss.
Man arbeitet anschliessend wie in Beispiel 1, kristallisiert aus 1200 cm3 n-Propanol um und erhält 12,6 g l, 4-Bis- - 2'- [7"-chlorchinolyl- (4")-amino]-propyl-2, 5-dimethylpiperazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 264 C.
Beispiel 7 : Man erhitzt ein Gemisch aus 15 g l, 4-Bis- (3'-aminopropyl)-piperazin, 29, 9 g 4, 6-Dichlorchinolin, 82,5 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid 4 h unter Rückfluss. Man arbeitet anschliessend wie in Beispiel 1, kristallisiert aus 3850 cm3 n-Butanolumunderhält29, 9g l, 4-Bis-J3'-
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 4,6-Dichlorchinolin wurde nach D. Stanley Tarbell, Am. Soc., Band 68 [1946], S. 1278, hergestellt.
Beispiel 8 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 8 g l, 4-Bis- (2' -amino- propyl)-piperazin, 18, 5 g 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin, 60 g Phenol und 0,02 g Ammoniumchlorid aus und erhält, nach Umkristallisieren aus 800 cm3 Methyläthylketon, 12 g 1, 4-Bis- {21- [7"-trifluorme- thyl-chinolyl- (4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom P"240 C.
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9 :l, 7n-Natronlauge. Es scheidet sich ein braunes Öl ab, das man in 3000 cm eines Gemisches Chloroform/ Äthanol (9 : 1) löst. Diese Lösung wird an einer 59 cm hohen, mit 650 g Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert.
Man eluiert mit 5 I des Gemisches Chloroform/Äthanol. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt aus 550 cm3 Äthanol umkristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält so 10,8 g 1, 4-Bis-{3'-[7"-methoxychinoyll-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F = 200 C.
Beispiel 10 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 17, 1 g 1, 4-Bis-
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Ammoniumchlorid aus und erhält nach zwei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus jeweils 300 cm3 Äthanol 12, 1 g 1,4-Bis-{3'-[7"-methoxychinolyl-(4")-amino]-propyl}-,5-dimethylpiperazin in Form eines blassgelben kristallinen Pulvers vom F m 2160C.
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11. ManarbeitetkleinBeispiell. gehtiedochvon30g1, 4-Bis- (31-aminopropyl)-pi-Beispiel 12 : Man erhitzt ein Gemisch von 41, 6 g 4, 7-Dichlorchinolin und 39, 5 g Phenol auf 1450C und setzt dann innerhalb von 5 min 22, 6 g ,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin zu.
Die Temperatur steigt auf 2000C. Man lässt wieder auf gewöhnliche Temperatur kommen und giesst die Reaktionsmasse dann in 500 cm3 Wasser, das mit 70 cm3 10n-Natronlauge versetzt ist. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 500 cm3 Methylenchlorid, zieht diesen Extrakt mit 400 ems n-Methansulfonsäure aus, trennt die wässerige Schicht ab und macht diese mit 40 cm3 1*On-Natronlauge alkalisch.
Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 800 cmr Methylenchlorid, chromatographiert an 600 g Aluminiumoxyd in einer 50 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 5 cm und eluiert mit 1000 cm3 Methylenchlorid.
Die Eluate werden auf einem Wasserbad eingedampft, und der kristalline Rückstand wird durch Umkristallisation aus 150 cm3 Dimethylformamid gereinigt. Nach Trocknen über Nacht bei 700C unter 0, 1 mm Hg erhält man 14 g 1,4-Bis-[3'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-hexahydro-1,4-diazepin vom F = 186 C.
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zuletzt genannte Produkt wurde durch Kondensation von 20, 8 g Acrylnitril mit 18, 6 g Hexahydro-1, 4-diazepin hergestellt.
Beispiel 13 : Man erhitzt ein Gemisch von 11, 7 g 4-Chlor-6-acetamido-chinaldin, 5, 0 g
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Nach Abkühlen giesst man das Reaktionsprodukt in 200 cm3 Aceton. Es scheidet sich eine gummiartige Substanz ab, die man isoliert und 16 h mit 400 cmr Aceton verrührt, dann abfiltriert, mit 200 cm3 Aceton wäscht und trocknet. Man löst dieses Produkt wieder in 250 cm3 Wasser und macht mit 10 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch. Die abgeschiedene Base wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus 100 cm3 Äthanol und dann aus 70 cm3 Äthanol erhält man 2, 7 g 1, 4-Bis- - {2*- [2"-methyl-6"-acetamido-chinolyl- (4")-amlno]-propyl}-piperazin in Form eines weissen kristalli- nen Pulvers vom F = 3300C (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-acetamido-chinaldin wurde nach R. U. Schock, Am.
Soc., Band 79 [1957], S. 1672, hergestellt.
Beispiel 14 : Man erhitzt ein Gemisch von 15, 4 g 2- (4'-Chlorphenyl)-4, 7-dichlorchinolin, 5, 0 g l, 4-Bis- (3'-aminopropyl)-piperazin, 30 g Phenol und 0, 1 g Ammoniumchlorid 4 h bei 160 - 1700C und giesst dann das erhaltene Produkt in 325 cm3 2n-Natronlauge. Es bildet sich ein Niederschlag, der
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gefallene Base wird abfiltriert, mit 150 cm3 Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 75 cm3 Methyläthylketon und dann aus 60 cm3 Isopropanol erhält man 15,0 g 1,4-Bis-{3'-[3"-methyl-5"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 960C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methyl-4, 5-dichlorchinolin wurde nach H. Andersag, Berichte 1948, Band 81, S. 499, hergestellt.
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giesst dann in ein Gemisch von 100 cm3 Wasser und 200 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) ein. Nach 16-stün- digem Rühren filtriert man, wäscht fünfmal mit je 100 cm3 Wasser, saugt ab und löst die erhaltene Festsubstanz wieder in 250 cm3 Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung dreimal mit je 100 cm3 Was- ser und engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 cm3 Aceton aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach Absaugen erhält man 24, 5 g Produkt, das man aus 100 cm3 Dimethyl- formamid umkristallisiert.
Man saugt ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 100C unter 0, 1 mm Hg.
Man erhält so 19, 5 g 1,4-Bis-{2'-[6"-chlorchinoyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form von Kristallen, die bei 2200C schmelzen, sich wieder verfestigen und erneut bei 246 - 2480C schmelzen.
Beispiel17 :51g1,4-Bis-{2'-[2"-methyl-6"-acetamidi-chinoyl-(4")-amino]-propyl}-piper- azin, das wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt wurde, werden 4 h in 170 cms Salzsäure (d = 1, 19) und 340 cm3 Wasser unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen setzt man 1500 cms Wasser zu und macht mit 250 cm3 Natronlauge (d... 1, 33) alka- lisch. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristalli- sieren aus 750 cm3 eines Gemisches Äthanol/Wasser (3 : 1) erhält man 20g l, 4-Bis- {2'-[2"-methyl- -6"-aminochinlyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin vom F = 305 C.
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18 :- (2'-aminopropyl)-piperazin, 200 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid 3 h unter Rückfluss und giesst dann das Reaktionsgemisch in 1500 cm3 Wasser, das mit 500 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) versetzt ist.
Man rührt 12 h. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in 1400 cm Methylenchlorid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird an 1400 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit 12 l Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel des Eluats und kristallisiert den Trockenextrakt aus 340 en Äthanol um. Man erhält so 22, 4 g 1,4-Bis-{2'-[2"-methyl- -6"-methoxychinoyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin vom F =244 C.
Beispiel 19 : Man erhitzt ein Gemisch von 77,4 g 4-Chlor-7-methoxychinolin, 51, 3gl, 4-Bis- - (4'-aminopentyl)-piperazin und 75, 3 g Phenol 25 h auf 1250C. Man giesst das Reaktionsgemisch in 480 cm3 Wasser, das mit 160 cms Natronlauge (d = 1, 33) versetzt ist. Man extrahiert die Base mit 1250 cm3 Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Trockenextrakt wird in 1600 cm3 Methylenchlorid wieder gelöst und an 1600 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit 7 l Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel des Eluats und kristallisiert den Trockenextrakt nacheinander aus Methyläthylketon, Methylenchlorid, Isopropanol und schliesslich Methylenchlorid um. Man erhält so 2, 7 g ,4-Bis-{4'-[7"-methoxychinolyl-(4")-amino]- - pentyl} -piperazin vom F = 2180C.
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Man giesst das Gemisch in 1000 cms Wasser und 100 cm3 Natronlauge (d = 1,33). Man rührt 16 h, filtriert dann und wäscht mit 500 cm ? Wasser.
Man löst den Niederschlag in 250 cm Chloroform unter schwachem Erwärmen. Man wäscht dreimal mit je 100 cm3 Wasser. Man dekantiert die organische Schicht ab, destilliert 100 cm3 Chloroform ab und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Man erhält nach Filtrieren 13,6 g Kristalle, die bei etwa 220 C schmelzen.
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Man kristallisiert diese aus 50 cmr Dimethylformamid um. Man filtriert und wäscht mit 20 cmr Di- methylformamid und zweimal mit je 1,5 cm Aceton. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 8, 8 g weisse Kristalle des 1, 4-Bis- {2'- [6"-chlorchinolyl- (4")-amino]-propyl}-piperazins, Form A, vom F 227 C.
Die Chloroformmutterlaugen, die von den 13, 6 g Kristallen stammen, werden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 400 cm3 Aceton auf und erhitzt unter Rückfluss. Man kühlt ab und filtriert. Man erhält 24, 5 g Kristalle, die bei etwa 2360C schmelzen. Durch Umkristallisieren aus 100 cm ? Dimethylformamid erhält man 19,. 5 g Kristalle (die etwa 9% Dimethylformamid enthalten), die bei etwa 2100C schmelzen, sich wieder verfestigen und dann bei 2450C schmelzen.
Man löst die Kristalle in 140 cm n-Salzsäure und 140 cm Wasser unter Erhitzen auf etwa 700C. Man filtriert in der Wärme unter Zugabe von Entfärbungskohle und fällt die Base durch Zugabe einer Lösung von 15 ein Natronlauge (d * 1, 33) in 35 cm ? Wasser unter Rühren bei 700C aus. Man lässt über Nacht bei 200C rühren. Am nächsten Tag filtriert man, verreibt und wäscht mit Wasser (insgesamt 500 cm3) und trocknet bei 200C unter vermindertem Druck (12 mm Hg) in Gegenwart von Schwefelsäure.
Man erhält 16 g weisse Kristalle (mit einem Gehalt von l, 5% Wasser) von l, 4-Bis- {2'-[6"-chlor- chinoyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin, Form B, das bei 110 C schmilzt, sich wieder verfestigt und dann bei 2450C schmilzt.
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