AT312615B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2(1H)-Chinazolinonen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2(1H)-Chinazolinonen der allgemeinen Formel 
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 oderoder Halogenatome bedeuten,   R3   eine Phenylgruppe, ein Halogenphenylrest, ein niederer Alkylphenyl- oder ein niederer Alkoxyphenylrest, eine Trifluormethylphenylgruppe, ein niederer Cycloalkyl-oder ein niederer Cy- cloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-,   2, 4-Dimethylpyrrolyl-,   Furyl-, Thienyl-, 5-Methylthienyl-oder
Naphthylgruppe und R ein niederer Cycloalkyl-, niederer   Alkoxy-, niederer Alkylthio-oder Trihalogenmethyl-   rest ist und n eine ganze Zahl mit Werten von l bis 3 bedeutet. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen vorzügliche pharmakologische Wirkungen und dienen als entzündungshemmende Mittel und Analgetika. 



   Aufgabe der Erfindung ist es weiters ein neues, in grossem Massstab durchführbares Verfahren zur Herstellung der neuen   1, 4- disubstituierten 2 (lH) -Chinazolinone   zu schaffen. Dieses Verfahren ist gemäss der Erfindung da- durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R , R , R   und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rein niederer Alkylrest ist, mit Ammoniak umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als niedereAlkylreste,   z. B.   die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-odertert.-Butylgruppe,   als niedere Alkoxyreste   z. B.   die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,   n-Butoxy-, Isobutoxy-undtert.-Butoxy-   gruppe, als niedere Cycloalkylreste   z. B.   die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- und Dimethylcyclopropylgruppe, als niedere Alkylthioreste z. B.   die Methylthio- und Äthyl-   thiogruppe, als Trihalogenmethylreste z. B. die Trifluormethyl-, Trichlormethyl-und Chlordifluormethylgruppe, als Cycloalkenylreste   z.

   B.   die Cyclopentenyl-und Cyclohexenylgruppe und als Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome enthalten.   Die Alkylenreste der   allgemeinen   Formel-CHg-können z. B.   die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-,   2-Methyläthylen-und   Trimethylengruppe sein. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. 



  Spezielle Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol,   tert.-Butanol, Mono-undDi-   alkyläther von Äthylenglykol und ihre Derivate, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Gemische verwendet werden. Der Ammoniak kann in die Umsetzung gasförmig, als Lösung in einem Alkohol,   z. B.   in Methanol oder Äthanol, als flüssiger Ammoniak oder als Ammoniumsalz, z. B. Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbamat, Ammoniumphosphat oder Ammoniumcarbonat, aus dem während der Umsetzung Ammoniak freigesetzt wird, eingebracht werden.

   Wenn ein Ammoniumsalz eingesetzt wird, kann die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. 

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   als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), unter1-Cyclohexyläthyl-4-phenyl-6-chlor-2 (1H)- chinazolinon,    Fp = 115 bis   116 C,   
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1-   (2, 2, 2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2 (1H)-chinazolinon,  
Fp = 185 bis   1860C.   



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen sowohl ausgezeichnete entzündungshemmende und analgetische Wirkungen als auch vorzügliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei geringer Toxizität auf. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher wertvolle Arzneimittel. Sie dienen ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel. So zeigt z. B. 1-Cyclo-   propylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2 (lH) -chinazolinon   eine bemerkenswerte Hemmwirkung auf das durch Carragenin induzierte Ödem der Ratte, wobei keine toxischen Symptome beobachtet werden und nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Ratten keine okkulte Blutung in den Faeces festgestellt wird.

   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine stärkere entzündungshemmende Wirkung als   1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-   - 4n-butylpyrazolidin auf, wobei die akute, subakute und chronische Toxizität der erfindungsgemäss herstell- 
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 fester oder flüssiger Form, wie in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixieren, verabreicht werden, wobei die Dosierung den jeweiligen Erfordernissen angepasst wird. 
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 eingedampft, wobei 2-[N-(2-Äthoxyäthyl)-äthoxycarbonylamino]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon als braunes Öl erhalten wird. Diese Verbindung wird in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 8 g Ammoniumacetat und 1, 2 g Kaliumhydroxyd versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 h auf einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 1300C erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-(o-fluorphenyl)-5-chlor-2(1H)-chinazolinon in Form blassgelber Nadeln vom Fp = 146 bis 1470C erhalten wird. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2 (lH)-Chinazolinonen der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher Rl und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkylthio- oder niedere Alkylsulfonylreste, Aminogruppen oder Halogenatome bedeuten.

   R, eine Phenylgruppe, ein Halogenphenylrest, ein niederer Alkylphenyl- oder ein niederer Alkoxyphenylrest, eine Trifluormethylphenylgruppe, ein niederer Cycloalkyl- oder ein niederer Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, 2, 4-Dimethylpyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, 5-Methylthienyl-oder Naphthylgruppe und R ein niederer Cycloalkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylthio- oder Trihalogenmethylrest ist und n eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der R, R Ry R und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein niederer Alkylrest ist, mit Ammoniak umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit i eines Lösungsmittels odereines Lösungsmittelgemisches durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, einen Mono- oder Dialkyläther von Äthylenglykol oder deren Derivate, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxyd oder Di- methylformamid verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 2 (lH)-Chinazolinonen der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkylthio- oder niedere Alkylsulfonylreste oder Halogenatome bedeuten, R eine Phenylgruppe, ein Halogenphenylrest, ein niederer Alkylphenyl- oder ein niederer Al- EMI4.3 eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R, R , R,, R und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4 ein niederer Alkylrest ist, mit Ammoniak umsetzt.