AT301557B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten bzw. von Säureadditionssalzen hievon - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,   R, R und Ry.   jedes filr sich Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogrup- pe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe,   R, eine Cyc10alkylgruppe   mit 3 bis 6 C-Atomen und W Sauerstoff oder Schwefel bedeuten. 



   In den Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (1) kann das Halogen beispielsweise von Chlor, Brom, Jod oder Fluor, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen beispielsweise von einer Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder von einer   tert.-Butylgruppe,   die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen von einer Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-,   Isobutoxy- oder   einer   tert.-Butoxy-   gruppe, die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen beispielsweise von einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,   Methylcyclopropyl-,   Dimethylcyclopropylgruppe od. dgl.

   und die -CnH2n-A1kylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen beispielsweise von einer Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Me-   thyläthylen-oder   einer Trimethylengruppe gebildet sein. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze,   (z. B. mit Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, oder Citronensäure) besitzen ausgezeichnete pharmakolo gische Eigenschaften, besonders als Antiinflammatorika und Analgetika. 



   Sie sind auch als Zwischenstufe zur Herstellung anderer Pharmazeutika sehr nützlich. 



   Beispielsweise zeigt das 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon eine bemerkenswerte Inhibitionswirkung gegenüber von bei Ratten durch Carrageenin erzeugte Ödeme, da bei der Verabreichung von 15 mg/kg (per os) in 44,   8go   der Fälle, bei der Verabreichung   von 75 mg/kg (per os)   in 53.   al0   der Fälle und bei der Verabreichung von 150 mg/kg (per os) in 73,1% der Fälle die Bildung eines Ödems verhindert wurde, wobei keine toxischen Symptome beobachtet wurden. 



   Es konnten auch nach der oralen Verabreichung von 1500 mg/kg anRatten keine Blutgerinsel in den Feces festgestellt werden. 



   Die Antiinflammatorität dieser Verbindung ist 6mal so hoch als die von   1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo -n-bu-   tylpyrazolidin (Phenylbutazon), bei einer wesentlich geringeren akuten, subakuten und chronischen Toxizität. 



   Gemäss der Erfindung wird zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel (I) eine 

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 Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in welcher   RI,     R*, R , D   und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und   X, X   und   X ;

   jedes für   sich Halogen bedeutet, mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in welcher D, n, RI, Ru   2 und Ri die   oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt, wonach gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (la),   mit Phosphorpentasulfid zu Verbindungen der allge meinen Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

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 EMI3.1 
 in welcher D, R1, R2, R4 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R5 eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxygruppe, eineCarbamoylgruppe oder eineCyanogruppe   bedeutet, miteinemOxy-   dationsmittel und anschliessendes Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 nen Formel 
 EMI3.4 
 in welcher R1, R2, R4,

   D und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Umsetzung dieser Verbindung mit einer Trihalogenessigsäure der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 in welcher   X,X   und Xs jedes für sich Halogen bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Trihalogenessigsäure wobei Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 

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 EMI4.1 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

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 EMI6.1 
 

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 EMI7.1 
 folgt durchgeführt werden :
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(Cyclopropylmethyläthyloxalyl-amino)-5-chlor-benzophenon in 62,5 ml Wasser wurde ein Gemisch von 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Wasser hinzugefügt.

   Das so erhaltene Gemisch wutde 6 h lang unter   Rückfluss   erhitzt, nach dem Abkühlen verdünnt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zuerst mit Wasser und dann mit einer   zooien     Kaliumhydroxydlö-   sung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms bei ver-   mindertem   Druck erhielt man 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon in quantitativer Menge. 



   Durch die Ausführung der oben für 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthyl- 
 EMI7.2 
 Es ergab sich 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon mit einem Fp. = 82 bis 830C. Die Identität   dieser Verbindung mit der mittels l-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester   hergestellten Verbindung wurde durch das Infrarot-Absorptionsspektrum nachgewiesen. 



   Die Herstellung des   2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenonswurds weiters   noch wie folgt durchgeführt :
Zu einer Suspension von 73,6 g 1-Cyclopropylmethyl-2-cyano-3-phenyl-5-chlor-indol in 500 mlEisessig wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von   70 gChromsäureanhydrid   in 70 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Danach wurde das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend bei ver- 
 EMI7.3 
 phenon in 100 ml Äthanol wurde eine Lösung von 120 g Natriumhydroxyd in 300 ml   Wasser hinzugefügt. wonach   das so erhaltene Gemisch 1 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde.

   Nach Extraktion mit Chloroform, Waschendes Extraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde aus dem erhaltenen Rückstand über Silikagel chromatographisch mit Chloroform als Eluiermittel das 2- -Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon Fp. = 82 bis   830C   erhalten.   NachInfrarot-Absorptionsspektrum   ist diese Verbindung identisch mit der mittels 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure - äthylester hergestellten. 



   Zu einer Lösung von 3,8 g des so erhaltenen   2-Gyclopropylmethylamino-S-chlor-benzophenon in40 m1   trockenem Äther wurden 3,6 g Trichloracetylchlorid hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch 3 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach   dem Abkühlen   des Reaktionsgemisches wurde dieses mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der   ölige Rückstand wur-   
 EMI7.4 
   wodurch.Propylmethyltrichloracetyl)-amino-5-chlor-benzophenon in Form eines hellgelben Öls mit einem Infratot-Absorptionsspektrum, max 1680 cm -1 CCO-Gmppe) erhielt.    



   Beispiel 2 : Unter Durchführung der gleichen Verfahrensschritte wie im Beispiel 1 an einem   2-   (Cyclo-   propylmethyltrichloracetyl-amino)-5-trifluormethyl-benzophenon   an Stelle des   2 - (Cyclopropyhnethyltrichlor-   acetyl-amino)-5-benzophenons wurde 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinonFp. 



    = 166. 5   bis 167,5 C erhalten. 



   Bei der Herstellung des Ausgangsstoffes für Beispiel 2 wurde wie folgt vorgegangen :
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol-2-carbonsäureäthylester in 100 ml Eisessig wurde bei einer Temperatur von 20 bis   25 C   eine Lösung von 13, 5 g Chromsäureanhydrid in 13, 5 ml Wasser hinzugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch 30 min bei Raumtemperatur   gerührtwurde,   anschliessend auf 50 bis   55'C   erhitzt und 7 h auf dieser Temperatur gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in500 ml Wasser aufgenommen und anschliessend 2mal mit 150 ml Chloroform extrahiert. 



  Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei sich 16,4 g 2-(Cyclopropylmethyläthyloxalyl-amino)-5-trifluormethyl-benzo- 

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 phenon in Form eines Öls ergaben. 



   Das so erhaltene   2- (Cyclopropylmethyläthyloxalyl-amino)-5-trifluormethylbenzophenon wurde in 200 ml   einer 20%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung gelöst, die Lösung unter Rühren auf 70 bis   800C   erhitzt, 4 h auf dieser Temperatur gehalten und anschliessend in einem Eisbad abgekühlt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 7, 47 g 2-Cyclopropylmethylamino-5-trifluormethylbenzophenon Fp. = 102, 0 bis 103,   50C.   



   Die Umsetzung mit Trichloracetylchlorid wurde, wie oben für die Herstellung von   2-   (Cyclopropylmethyltrichloracetyl) -amino) -5-chlor-benzophenon angegeben, durchgeführt. 



   Auf die gleiche wie im Beispiel 1 oder 2 beschriebene Weise wurden   folgendeVerbindungenhergeste1lt :     1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-2 (lH) -chinazolinon.    



   Fp. = 154 bis   155oC,   
 EMI8.1 
 (1H)-chinazolinonFp. = 115, 5 bis   116, 5OC.   



  1-Cyclohexyl-4-phenyl-6-chlor-2 (1H)-chinazolinon Fp.   =-120 C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI9.1 bedeutet, W Sauerstoff oder Schwefel, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R, R und R jedes für sich Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Trifluormethylgruppe, und R4 eineCycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen darstellt, bzw.

   von pharmazeutisch verträglichen S äureadditionssalzenhievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in welcher D, n, R 2 und R 4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1, X2 und X3 jedes fürsich Halogen bedeuten, mit Ammoniak zu einem Chinazolinderivat der allgemeinen Formel EMI9.3 in welcher D, n, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel (la) mit Phosphorpentasulfid zu Chinazolinthionderivaten der allgemeinen Formel EMI9.4 in welcher D, n, R R ;

   und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. <Desc/Clms Page number 10>

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI10.1 in welcher D, W, Rl und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, n = 1 und R4 eine Cyclopro- EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 mit Phosphorpentasulfid zu Chinazolinthionderivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinenFormel EMI10.5 in welcher W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, D eine Phenyl-, o-Halogenphenylgruppe oder EMI10.6 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 in welcher D, n, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X1, X2, X3 jedes für sich Halogen bedeuten, mit Ammoniak umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Chinazolinonderivate mit Phosphorpentasulfid zu Chinazolinthionderivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinenFormel EMI11.2 in welcher D eine Phenylgruppe, n = 1, R Halogen oder eine Nitrogruppe bedeuten und diese Gruppen in 6-Stellung des Chinazolinringes stehen, R2 Wasserstoff und R4 eine Cyclopropylgruppe bedeutet bzw von phar- EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 mazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI12.2 R,R und R3 jedes für-sich Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eineAlkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die Nitrogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die Trifluormethylgrupge, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6C-Atomen und EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 mazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI12.6 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI12.7 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 mazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Chinazolinderivate der allgemeinen Formel EMI13.4 in welcher D eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI13.5 Ri Wasserstoff, R Wasserstoff, Halogen, oder die Nitrogruppe, R Wasserstoff oder Halogen, R4 die Cyclopropylgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, bzw. von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.6 <Desc/Clms Page number 14> in welcher D, n, RR und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen und Xl'X2 und X3 jedes für sich Halogen bedeuten, mit Ammoniak umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2 (1H) - EMI14.1 bzw. pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalzennet, dass ein N-Trihalogenacetyl- (2-cyclopropylmethylamino-5-nitro-benzophenon) mit Ammoniak umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird. EMI14.2 erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

   11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2(1H)- chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Trihalogenacetyl- (2-cyclopropylmethylamino-5-fluor-benzophenon) nit Ammoniak umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säuread- ditionssalz übergeführt wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-brom-2- (IH)- chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalzen hievon, dadurch gekennzeich- net, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylmethylamino-5-brom-benzophenon) mit Ammoniak umge- setzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddi- tionssalz übergeführt wird. EMI14.3 1net, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylmethylamino-5-methyl-benzophenon) mit Ammoniakumgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

   14. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2 (lH)- chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylmethylamino-5-methoxy-benzophenon) mit Ammoniak umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säure- additionssalz übergeführt wird.

   15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl- -2 (1H)-chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch ge- kennzeichnet, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylmethylamino-5-trifluormethylbenzophenon) mit Ammoniak umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz übergeführt wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen l-Cyclopropylmethyl-4- (o-fluorphenyl)-6-chlor- EMI14.4 trägliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)- chinazolinthion bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekenn- zeichnet, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylmethylamino-5-chlor-benzophenon) mit Ammoniak umgesetzt wird, worauf das erhaltene Chinazolinon mit Phosphorpentasulfid zum entsprechenden Chinazolinthion umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddtionssalz übergeführt wird.

   18. Verfahlen nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 1-Cyclopropyl-4- (2'-pyridyl)-6-brom-2 (1H)- chinazolinon bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Trihalogenacetyl-(2-cyclopropylamino-5-brom-phenyl)-(pyridyl-2')-keton mit <Desc/Clms Page number 15> Ammoniak umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.