PL115759B1 - Process for preparing novel substituted 2-phenyliminoimidazolidyns - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloiminoimidazolidyn 0 wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych, znajdujacych zastosowanie w chorobach naczyn wiencowych, zwlaszcza w arytmii serca.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe 2-bromo-4,5-dihydroksy- fenylowa, 3-^chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-bromo- -2,5-dihydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, 5-chloro-2,4-dihydroksyfehylowa, 3-hydroksy-4-me- tylofenylowa, 2,6-dibromo-4-hydroksy metylofeny- lowa, 3,5-dibromo-4-aminofenylowa, 3-metylomer- kaptofenylowa, 3,4,5-trihydroksyfenylowa lub 3-bro- mo-4-fluorofenylowa. 2-fenyloiminoimidazolidyny wskutek ich wyróz¬ niajacych sie wlasciwosci farmakologicznych i te¬ rapeutycznych w ogóle juz od dawna wzbudzaly silne zainteresowanie. Stad zwiazki tego rodzaju sa juz w literaturze wielokrotnie opisane, np. w bel¬ gijskich opisach patentowych nr 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 i 705 944, oraz z podaniem najwaz¬ niejszych sposobów ich wytwarzania.W brytyskich opisach patentowych nr 1230 583, 1 230 482, 1 229 993 i 1 180 766 oraz w opisie, RFN nr 2 259160 omówione sa zwiazki, których wzór ogólny jest taki, jak wzór ogólny 1 obejmujacy zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki te stanowia przy tym wyselekcjonowana grupe i choc objeta wzorem ogólnym z cytowanych wyzej patentów, charakteryzujaca sie jednak od- 10 15 20 25 30 2 miennymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Nie zostaly one w wyzej wymienionych patentach opi¬ sane ani scharakteryzowane.Znane fenyloaminoimidazolidyny wykazuja tylko dzialanie obnizajace cisnienie krwi, uspokajajace i rozszerzajace naczynia.W odróznieniu od nich wyselekcjonowana grupa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku posiada bardzo silne dzialanie zmniejsza¬ jace czestotliwosc bicia serca. Wlasciwosc ta Jest zupelnie nieoczekiwana i ze znanego stanu techniki byla zupelnie niemozliwa do przewidzenia.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazu o wzorze ogólnym 2,; w któ^ rym R ma wyzej podane znaczenie i Rl oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca do 4 atomów wegla lub jego soli addycyjnej z kwa¬ sem, z etylenodiamina lub jej sola addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—200°C.Jako rozpuszczalnik stosuje sie polarny protyczny, polarny aprotyczny lub niepolarny rozpuszczalnik.Reakcje jednak mozna prowadzic bez rozpuszczal¬ nika w podwyzszonej temperaturze. Czas reakcji zalezy od reaktywnosci stosowanych komponen¬ tów i waha sie od kilku minut do wielu godzin.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 osiaga sie przez przeprowadzenie odpo¬ wiednich anilin za pomoca tiocyjanianu w tiomocz¬ niku, które nastepnie przeprowadza sie za pomoca 115 759 •115 759 srodka alkilujacego w sole izotiuroniowe. Z tych zwiazków addycyjnych z kwasem otrzymuje sie za pomoca zasad odpowiednie izotiomoczniki.Wytworzone sposobami wedlug wynalazku 2-fe- nyloiminoimidazolidyny o wzorze ogólnym 1, moz¬ na w znany sposób przeprowadzic w ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Do wytwarzania soli odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jo- dowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas kaprono- . wy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-aminoben- zoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfo- nowy, 8-chloroteofilina itp.Nowe 2-fenyloiminoimidazolidyny o wzorze ogól¬ nym 1 i ich sole addycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne. Dzialaja one silnie zwalniajaco tetno i przeto nadaja sie w terapii chorób naczyn wiencowych. Wplyw na cze¬ stotliwosc bicia serca badano na królikach jak i na rdzeniu kotów. Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do- jelitowo. Dawka wynosi od okolo 0,1 do 80 mg, zwlaszcza 0,5—30 mg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac równiez z innymi substan¬ cjami czynnymi. Odpowiednimi galenowymi for¬ mami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym do ich wytwarza¬ nia uzywa sie zwykle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub na¬ dajace poslizg lub substancje powodujace osiag¬ niecie przedluzonego dzialania.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 2-/2,6-dibro- mo-4-hydroksymetylofenyloimino/-imidazolidyny o wzorze 4 na schemacie 1. 35,5 g jodku 2-/2,6-tiibromo-4-hydroksymetylofe- nylo/-S-metyloizotiuroniowego o wzorze 3 (0,0735 mola) z 7,5 ml etylenodiaminy w 75 ml butanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 8 godzin pod chlod¬ nica zwrotna i organiczny rozpuszczalnik odparo¬ wuje fiie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n HC1, wodny roztwór ekstrahuje sie eterem (ekstraty eterowe odrzuca sie). Faze wodna nastep¬ nie alkalizuje w 2 n NaOH i poddaje frakcjono¬ wanej ekstrakcji octanem etylu. Jednorodne frak¬ cje zateza sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w metanolu, zakwasza wobec czerwieni kongo kwa¬ sem solnym i przezroczysty roztwór zadaje eterem.Bezpostaciowy osad odciaga sie i przemywa ^ete¬ rem.Po wysuszeniu otrzymuje sie 1,60 g produktu, co odpowiada 5,60%i wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia: 267—268°C, wartosc Rf = 0,6 w eluencie: 50 benzenu, 40 dioksanu, 5 etanolu, 10 20 5 stezonego wodnego roztworu NH4OH. Nosnik: zel krzemionkowy, widzialnosc: platynian potasowo- jodowy.Stosowana jako produkt wyjsciowy 2,6-dibromo- -4-hydroksymetyloaniline otrzymuje sie przez bro¬ mowanie estru metylowego kwasu 4-aminobenzoe- sowego i redukcje produktu posredniego wodorkiem litowoglinowym.Przyklad II. Chlorowodorek 2-/4-amino- -3,5-dibromofenyloimino/-imidazolidyny o wzorze 6 na schemacie 2. 30,35 g jodowodorku 2-/4-amino-3,5-dibromofe- 15 nylo/-S-metyloizotiuroniowego o wzorze 5 (0,065 mola) z 6,5 ml etylenodiaminy w 65 ml metanolu ogrzewa sie przez 10 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie metanol odparowuje sie w prózni i lepka pozostalosc rozpuszcza w metanolu. Roz¬ twór przesacza sie i alkalizuje 50% KOH dodajac lód. Wydziela sie przy tym zasada imidazolidyny, która krystalizuje po wymieszaniu z eterem. Tem¬ peratura topnienia: zasady imidazolidynowej: 203— 205°C. 25 Celem wytworzenia soli zasade rozpuszcza sie w malej ilosci CH3OH i eterem z HC1 zadaje do reak¬ cji kwasnej na kongo i nastepnie wytraca eterem.Po wyodrebnieniu i wysuszeniu otrzymuje sie 30 3,20 g produktu, co odpowiada 13,3% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 234—236°C, wartosc Rf =0,4 w eluencie: benzen 50, dioksan 40, etanol 5, stezony NH4OH 5, nosnik: zel krzemion¬ kowy, widzialnosc: swiatlo nadfioletowe, platynian 35 potasowojodowy.Przyklad III. Bromowodorek 2-/3-metylo- merkaptofenyloimino/-imidazolidyny o wzorze 8 na schemacie 3. 40 42,50 g jodku 2-/3-metylomerkaptofenylo/-S-me- tyloizotiuroniowego o wzorze 7 (0,125 mola) w 125 ml CH3OH razem z 12,5 ml etylenodiaminy ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni do sucha. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci CH3OH i wytraca 50% roztworem KOH przy dodawaniu lodu. Wolna zasade znowu rozpuszcza sie w 2 n HC1 i ekstrahuje eterem. 50 Kwasne ekstrakty odrzuca sie, nastepnie stopnio¬ wo alkalizuje i poddaje frakcjonowanej ekstrakcji eterem. Jednorodne ekstrakty eterowe laczy sie, suszy siarczanem magnezu i oczyszcza weglem aktywnym. Faze organiczna zakwasza sie 65% HBr 55 do reakcji kwasnej wobec czerwieni kongo, wy¬ dziela sie przy tym bialy bezpostaciowy proszek.Po wyodrebnieniu i wysuszeniu otrzymuje sie 6 g produktu, co odpowiada 16,7% wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia: 147—148°C, war- 6o" tosc Rf = 0,3 eluent: benzen 50, dioksan 40, eta- " nol 5, stezony NH4OH 5. Widzialnosc: swiatlo nad¬ fioletowe, platynian potasowojodowy.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1. Temperatury odnosza sie do 65 bromowodorków, o ile nie zaznaczono inaczej.115 759 T a b Zwiazek o wzorze 1 R 2-bromo-4,5-dihydro- ksyfenyl 3-chloro-4-hydroksy- fenyl 4-bromo-2,5-dihydro- ksyfenyl 3,5-dihydroksyfenyl 5-chloro-2,4-dihydro- ksyfenyl 3-hydroksy-4-metylo- fenyl 3,4,5-trihydroksyfenyl 3-bromo-4-fluorofenyl e 1 a Tempera¬ tura top¬ nienia °C 205 224 219 127 217 165 208 138* Wydajnosc 39,3 82,5 17,1 25,4 60,8 73,9 56,7 43,3 15 6 Zastrzezenie patentowe * chlorowodorek Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2- -fenyloiminoimidazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 2-bromo-4,5-dihydroksy- fenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-bromo- -2,5-dihydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, 5-chloro-2,4-dihydroksyfenylowa, 3-hydroksy-4-me- tylofenylowa, 2,6-dibromo-4-hydroksymetylofenylo- wa, 3,5-dibromo-4-aminofenylowa, 3-metylomerkap- tofenylowa, 3,4,5-trihydroksyfenylowa lub 3-bromo- -4-fluorofenylowa oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa/ za¬ wierajaca do 4 atomów wegla lub jego sól addy¬ cyjna z kwasem poddaje sie reakcji z etylenodia¬ mina lub jej sola addycyjna z kwasem i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w sole addycyjne z kwasami.R-N H N- ' ~1 N H Br HOOL—f\- NH-C SCH, 2 \=< - -X Br NH HUN — ChL 2 , 2 A H2N—CH2 WZÓR 1 r-n=c; S-R NH.WZÓR 3 x HJ Br H0CH2~W~ N = C' "D NH.C' NH' Br x HCL WZÓR k SCHEMAT 1 WZÓR 2115 759 Br SOL H2N-0~NH-C^ Br NH x HJ h^N CH2 h^N CH.WZÓR 5' H2N-n-N--Cv | / NhTChL Br z SCH, WZÓR 6 SCHEMAT 2 // \^ NH-C SCH- NH xHD WZÓR 7 H2N—-CH2 H2N CH2 SCH3 NH x HBr WZÓR 8 SCHEMAT 3 LDA — Zaklad 2 — za«m. 193/82/11 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.