JPS6026108B2 - ベンザミン化合物およびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 すでに長い間２−フェニルイミノーイミダゾリジンはそ
の卓越した薬理学的および治療上の特性ゆえに多くの関
０を引いている。

それゆえこれらの型の化合物は文献中によく記載されて
おり、また、たとえば、ベルギー特許第６２３３０５６
５３９３３，服７６５６ 斑７６５７および７０５凶４
号にも開示されている。これらの文献参照には２ーフェ
ニルーィミノーィミダゾリジンの本質的な製造方法も記
載されている。本発明の目的は有益な治療上の、特に抗
高圧剤特性を有する式で示される新規物質２−ブロムー
６ーフルオル−Ｎ−２一イミダゾリジニリデン−ペンザ
ミンおよびその薬理学的に相客れる酸付加塩である。

式１で示される新規化合物は次の方法で製造される。ａ
−べ史式 （式中Ｒは水素原子又は炭素原子４個までのアルキル基
である）で示されるィソチオウレア又はその酸付加塩を
エチレンジアミン又はその塩と反応させること。

本反応は、１００および２５０℃間の温度で行う。

溶媒としては磁性プロトン性、極性非ブロトン性又は無
極性溶媒が使用されうる。しかしながら、反応は高めら
れた温度で溶媒を使用せずにも行われうる。反応時間は
数分から数時間にわたる。ｂ式 （式中Ｘは塩素原子又はアミ／基である）で示される化
合物をエチレンジアミンと反応させること。

×が塩素原子を意味するとき本反応は０℃および室温間
の温度で行われる。溶媒としては不活性溶媒、たとえば
エーテル、ケトン、ェステル又は脂肪族もしくは芳香族
炭化水素が用いられる。×がアミ／基を意味するときに
は式ｍ又はエチレンジアミンの酸付加塩を使用するのが
最良である。

反応は高められた温度で、好ましくは還流温度で進行す
る。溶媒としては極性プ。トン性、極性非プロトン性又
は無極性溶媒が使用されうる。ｃ式 で示されるシアナミドをエチレンジアミン又はその酸付
加塩と反応させること。

本反応は１００および２５０℃間の温度で行われる。

溶媒としては極性プロトン性、極性非プロトン性又は無
極性溶媒が使用されうる。反応相手は使用した溶媒の還
流温度下に反応に加えられるのが好ましい。ｄ式 （但しアシルは脂肪族アシル基を意味する）で示される
化合物から、脂肪族アルコール又は希酸によってアシル
基を分離すること。

出発物質として必要な２−ブロム−６ーフルオルァニリ
ンは次の反応機構によって得られる。

２ーブロム−６−フルオルアニリンとチオシアン酸カリ
ウムおよび塩化ペンゾイルとの反応および次の水酸化カ
リウム溶液でのケトン化によって式０で示される相当す
るチオウレアが生じる。

そしてこれはさらにアルキル化剤、たとえばハロゲン化
アルキル又は硫酸ジアルキルにより式ロのィソチゥロニ
ウム塩に変換されうる。後者からは水酸化カリウム溶液
により酸を分離することによって式０で示されるＳーア
ルキルーィソチオウレアが得られうる。式ｍで示される
インシアニドジクロリドは、２ーフロムー６ーフルオル
アニリンをギ酸と反応させて、かつこうして得られたホ
ルムアニリドを塩化チオニルと塩化スルフリルとの混合
物と反応させることによって容易に得られうる。

式ｍで示されるグアニジンは式Ｎで示されるシアナミド
ヘアンモニアを添加することによって生じるこのシアナ
ミドは式０で示されるチオウレアから水銀又は鉛塩によ
りＱＳを分離することによつて得られうる。

式Ｖで示される出発化合物は２−ブロム−６−フルオル
ーアニリンをＮーアシルーイミダゾリジノンー■と、オ
キシ塩化リンの存在下に反応させることにより製造され
る。

本発明による式１の化合物は常法によりその薬理学上相
客れる酸付加塩に変換されうる。

塩形成に適当な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ョ
ウ化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸
、プ。ピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸
、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐーヒドロ
キシー安息香酸、ｐーアミノ安息香酸、フタール酸、ケ
ィ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、ェタンホスホン酸、８ークロルテオフィリン等であ
る。新規化合物およびその酸付加塩は有益な治療上の、
特に、血圧降下特性を有しており、それゆえに種々の型
の高血圧治療に用いられうる。

一般式１で示される化合物は蓬腸で又は腸管外で使用さ
れうる。投薬単位量は０．０５なし、し３咳９、好まし
くは０．１ないし１０のｏである。驚くべきことに、本
発明の化合物、２−プロムー６−フルオルーＮ−２−イ
ミダゾリジニリデン−ペンザミンの血圧降下作用におけ
る副作用、たとえば胃液分泌の阻害（ロの乾燥、枕態を
測定）との関係はクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎ）一−
これは次表に示す如く強力な作用をもつ抗高血圧剤でも
ある−−よりも顕著に望ましいものである。

血圧降下作用はウレタン麻酔下の家兎にて測定された。

血圧測定は水銀圧力計により開頚動脈で行われた。ＥＤ
２ｏは２物駁Ｈｇで持続する血圧降下を生じる投与量で
ある。胃液分泌に対する影響はシェィ（Ｓｈａｙ）等の
装置（ガストロェンテロロジ‐（０ａｓｔｒ船ｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ）５巻（１拠５）４３頁）でラットにて測定
された。ＥＤ５。は胃液量の５０％減少と同時に総酸性
度の５０％減少を生じる投与量を示す。式１で示される
化合物又はそれらの酸付加塩は別の型の活性物質とも一
緒に使用されうる。

ガレソ投与の適当な剤形は、たとえば、錠剤、カプセル
剤、液体又は粉末剤である。それらの製造にはガレン賦
形剤、担体、崩壊剤もしくは潤滑剤又は通常用いられる
特効性を得るための物質が使用されうる。次の例は本発
明を例証するものである。

例１ ２ーブロムー６−フルオルーＮ一２一イミダゾリジニリ
デン−ペンザミンーモ／塩酸塩ａ 出発化合物 ２−フルオロアニリンを無水酢酸 （ａｃｅねｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させると、２−フ
ルオルアセトアニリド（融点７７なし、し７８．５ｑｏ
）が得られ、次にこれをクロルスルホン酸と反応させて
４ークロルスルホニルー２−フルオルアセトァニリド（
粗生成物、融点１１０ないし１３０ｑｏ）に変換させる
。

濃アンモニアと反応させると相当するスルホンィミド（
融点１６２ないし１６５℃）を生じるので、これを臭素
化および脱スルホニル化し、かつ同時に濃酸でケン化す
ると２−フロム−６ーフルオルアニリンが得られる。こ
の粗油状アニリンを精製せずにチオシアン酸カリウム／
塩化ペンジルで、および水酸化カリウム溶液でのケン化
によってＮ−（２−フロムー６ーフルオルフェニル）チ
オウレア（融点１４５ないし１４７０）に変換され、こ
れをョウ化メチルでメチル化することによりＮ−（２−
フロム−６ーフルオルフエニル）一Ｓーメチルーイソチ
ウロニウムーョーダイドを得る。ｂ 終末生成物 ６．７夕（０．０１７モル）のＮ一（２ーフロムー６ー
フルオルフエニル）一Ｓーメチルーイソチウロニウムョ
ーダイドを２０の【のｎーブタノール中の１．７の【（
１５０％）のエチレンジアミンと一緒に蝿拝しながら６
時間還流する。

ここで蒸発乾燥させ残った残留物を希塩酸に溶解させる
。二度エーテル抽出を行い（エーテル抽出物を棄てる）
、次いでｐＨ値を上げ（希水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ化）各分画にエーテル抽出する。薄層クロマトグラ
フィーで確認された精製分画を合併し硫酸マグネシウム
で乾燥させ、かつ活性炭でろ過する。エーテル性塩酸を
コンゴ酸反応（Ｃｏｎｇｏａｃｉｄｒｅａｃｔｉｏｎ）
まで添加すると塩酸ィミダゾリジンが沈澱する。吸引し
て取り出した後、無水エーテルで洗浄しかつ乾燥させる
と理論値の鼠６％に相当する２．７夕の２‐ブロムー６
ーフルオル−Ｎ一２ーイミダゾリジニリデンーベンザミ
ンーモ／塩酸塩（融点２５９ないし２６２℃）が得られ
る。この物質のｐｋａ値は８．２である。Ｃ９ＨＢｒＦ
Ｎ３×ＥＣ１、分子量２弘．鼠次に更に酸付加塩の分子
量および融点を記載する。

臭化水素酸塩（吸湿性） Ｃ９氏ＢｒＦＮ３×ＨＢｒ分
子量粉９．０１、融点２１８一幻必０ 硝酸塩（わずかに吸湿性） Ｃ９はＢｒＦＮ３×ＨＮ０
３分子量３２１．１１、融点１４７一１４が○ マレィン酸塩 Ｃ９４ＢｒＦＮ３×ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ：ＣＨ−ＣＯＯ日（Ｃ４ＫＯ４）分子量３７４．１６
、融点１３４− １３５ぷ〇 シュウ酸塩（吸湿性） Ｃ虹９ＢｒＦＮ３×ＨＯＯ−Ｃ
ＯＯ日（Ｃ２舷０４）分子量３４８．１３、融点（吸湿 性油状物） ８−クロルテオフィリン酸塩 Ｃ９比ＢｒＦＮ３×Ｃ
７日７ＣＩＮ４０２分子量４７２．６９、融点２０６− ２雌℃ トシル酸塩（℃ｓｙｌａｔｅ） Ｃ９４ＢｒＦＮ３×Ｃ
７は０３Ｓ×＆○（吸湿性） 分子量４４８．
３１、融点１４６−１４ぴ〇安息香酸塩（わずかに吸湿
性） Ｃ９はＢｒＦＮ３×Ｃ７は０２分子量聡０．２１
、融点１９４一 １９６００ 酒右酸塩（吸湿性） Ｃ９はＢｒＦＮ３×Ｃ４日６０６
分子量４雌．１８、融点１０９一１１１．９０ メタンスルホン酸塩（吸湿性） Ｃ９比ＢｒＦＮ３×Ｃ
比０３Ｓ分子量３５４．２０、融点１８２一 １８４００ クエン酸塩（吸湿性） Ｃ９はＢｒＦＮ３×Ｃ６日８０
７分子量４５０．２１、融点１０６−１０８００ 例２ ２ーブロムー６ーフルオル−Ｎ一２ーイミダゾリジニリ
デンーベンザミン１．３５夕（０．００５モル）の２ー
ブロムー６−フルオルーフエニルイソーシアニドージク
ロリド〔２−プ。

ムー５−フルオルーホルムアニリド（函虫点１２７一１
２針０）の、塩化チオニルと塩化スルフリルの混合物と
の反応によって製造される〕を、２０の‘の無水エーテ
ル中の１．５夕のエチレンジアミンと一緒に櫨拝しなが
ら５℃にて反応させる。インシアニドジクロリドの添加
が完全に終了してからも５℃にて５なＬ、しｌｑ分間縄
拝を続ける。室温まで上昇させて、鷹拝をさらに３雌ご
間続ける。反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、残留物
を希塩酸に溶解させる。ｐＨ値７にて（希水酸化ナトリ
ウム溶液で調整）精製のためエーテル抽出し、エーテル
層は廃棄する。次いで希ＮａＯＨでアルカリ化し、ィミ
ダゾリジン塩基をエーテル抽出する。合併エーテル層を
Ｍが０４で乾燥させ、ＭｇＳｑをろ取し、エーテルを減
圧にて蒸発させる。残留物中に残存する２−フロム−６
ーフルオルーＮ−２ーィミダゾリジニリデンーベンザミ
ンはわずかだが不純（薄層クロマトグラム対照により）
であるため、溶出剤メタノール：アセトン：クロロホル
ム＝６：３：１５を用い更に精製するためにシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけられうる。収量：理論値の
４２．６％に相当する０．５５タ融点：１１３．５−１
１４．５℃例３ ２−ブロムー６ーフルオルーＮ一２ーイミダゾリジニリ
デンーベンザミン５．３８夕（０．０２５モル）の２ー
ブロムー６ーフルオルーフエニルシアナミドを、およそ
５０の‘のアミルアルコール中の８．１夕のエチレンジ
アミンーモノトルヱン硫酸塩と一緒に縄拝しながら５時
間還流する。

清澄な反応混合物を一夜冷却し、次いで真空で蒸発させ
る。残留物をｌｎＨＣＩに溶かし、不溶性物質をろ取し
、塩酸溶液をｐＨ値を上げて（幼水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ化）各分画にエーテルで抽出する。１０のエ
ーテル分画のうち新規ィミダゾリジン譲導体（薄層クロ
マトグラム対照により）を包含する分画のみを合併する
。

合併エーテル抽出物を乾燥後エーテルを減圧下に蒸発さ
せる。残存するるィミダゾリジン塩基がいまらく後に晶
出する。収量：１．２夕（理論値の１８６％） 融点：１０７−１１ぴ○ 得られた物質は標品物費に一致する。

例４ ２ーブロム−６−フルオルーＮ−２ーイミダゾリジニ１
′デンーベンザミン２．１夕（０．００７８モル）のＮ
一（２ーブロム−６ーフルオルフェニル）グアニジン塩
酸塩を２０の‘のアミルアルコール中の０．球の【（０
．００７８モル）のエチレンジアミンと一緒に、よく婿
拝しながら２ｑ時間還流する。

反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、残留物をかＨＣＩ
および水中に溶解させる。ｐＨ値を上げて（机ＮａＯＨ
を添加）これを各分画にエーテル抽出し、薄層クロマト
グラフィーで同一にエーテル分画を合併する。Ｍ噂Ｓ０
４で乾燥させてから重量が一定になるまで減圧下に蒸発
させる。そのうちに生じたィミダゾリジン誘導体は油状
形態で現われ、いまら〈後に晶出する。本物質は２ーブ
ロムー６ーフルオルーＮ一２−イミダゾリジニリデンー
ベンザミン（融点１１３５一１１４．５℃）と同一であ
ることが判明している。収量：理論値の３２．２％に相
当する０．６５タ例５２−ブロムー６−フルオルーイミ
ダゾリジニリデンーベンザ・ミンａ １−アセチルー２
一（２ーフロムー６ーフルオルフエニルーイミノ）ーイ
ミダゾリジン６．５６夕（０．０３５モル）の２ーブロ
ムー６ーフルオルーアニリンを５０のとのオキシ塩化リ
ン中の４．８２夕（０．０３７６モル）の１ーアセチル
ーイミダゾリジンー２ーオンと一緒に、濃伴しながら４
０時間５５ｑｏまで加熱する。

ここで過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させる。残
留物を１８０の‘の氷水中にてて直ちに櫨拝する。ろ取
後ろ液を靭水酸化ナトリウム溶液で氷冷しながらアルカ
リ化すると１ーアセチル−２−（２−ブロムー６−フル
オルーフエニルイミ／）−イミダゾリジンが沈澱する。
それを吸引してとり出し、氷水で中性洗浄してから乾燥
させる。収量：理論値の私．０％に相当する６２夕融点
：１４０‐１５ぴＣ ｂ１ーアセチルー２一（２−プロムー６−フルオルフエ
ニルイミ／）−イミダゾリジンの２一プロム−６ーフル
オルーＮ−２一イミダゾリジニリデン−ペンザミンへの
けん化６１夕（０．０２０モル）の１−アセチルー２−
（２ーブロム−６ーフルオルフエニルイミノ）−イミダ
ゾリジンを８０叫のメタノール中にておよそ５虫時間燈
拝しながら還流する。

反応混合物を減圧下に蒸発させ、残った残留物をｌｎ塩
酸中に溶解させる。掛値を上げて（沙ＮａＯＨの添加）
本溶液を各分画にエーテル抽出する。薄層クロマトグラ
フィーで同一と認められるエーテル抽出物を合併し、Ｍ
が０４で乾燥させ、かつ減圧下に蒸発させる。０．５夕
（理論値の９．４％に相当する）の２−フロムー６ーフ
ルオルーＮ−２ーイミダゾリジニリデンーベンザミン（
融点１０４−１０８午○）が残存する。

本物質は標品物質に一致する。例６ ２ーブロムー６ーフルオルーＮ一２ーイミダゾリジニリ
デンーベンザミン２．５夕（０．０１モル）のＮ一（２
ーブロム−６−フルオルフエニル）ーイソチオウレアを
１の‘のエチレンジアミンと一緒におよそ１６５℃にて
３０分間加熱する。

この方法で生じるイミダゾリジン誘導体はいくつかの薄
層系、たとえばベンゼン：ジオキサン：濃アンモニア：
エタノール＝５０：４０：５：５、において２ーブロム
ー６−フルオル−Ｎ−２ーィミダゾリジニリデンーベン
ザミン（融点１１３．５一１１４．５℃）に一致する（
Ｒｆ：０．６５）。製剤例例 ７：錠剤 本発明の活性物質 ０．１５の夕コー
ンスターチ １６０．００の９第
二リン酸カルシウム ２５０．００双９ステ
アリン酸マグネシウム ９．８５の３全量４２
０．００の夕製造： 個々の成分を激しく混合し、この混合物を常法にて親粒
状にする。

この親粒を加圧して４２０雌重量で、かつ各々が５の夕
の活性成分を包含する錠剤にする。例 ８：ゼラチンカ
プセル カプセル剤の内容物は次の如くである。

本発明の活性成分 ０．３雌コーンスタ
ーチ １９９．７のｏ２００．岬ｏ
製造：カプセル剤に含まれる内容物の各成分を激しく混
合し、混合物のうち２００雌を適当な大きさのゼーラチ
ンカプセルに充填する。

各カプセル剤は０．３の９の活性物質を含有する。例
９：注射液 本溶液は次の成分から製造される。

本発明の活性成分 １．５部○‐２部蒸
留 水 全量１００．礎部製造：活性
成分およびエチレンジアミンテトラ酢酸のナトリウム液
を十分な水中に溶解させ、かつさらに水を所望量まで添
加する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−ブロム−６−フルオル−Ｎ−２−イミダゾリジ
   ニリデン−ベンザミンおよびその酸付加塩。 ２ ２−ブロム−６−フルオル−Ｎ−２−イミダゾリジ
   ニリデン−ベンザミンおよびその酸付加塩を製造するに
   あたり、ａ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子又は４個までの炭素原子を有するア
   ルキル基を意味する）で示されるイソチオウレア又はそ
   の酸付加塩をエチレンジアミンと反応させるか、又はｂ
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは塩素原子又はアミノ基を意味する）で示され
   る化合物をエチレンジアミンと反応させるか、又はｃ
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるシアナミドエチレンジアミンと反応させるか
   、又はｄ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しアシルは脂肪酸アシル基を表わす）で示される化
   合物から、脂肪族アルコール又は希酸によつてアシル基
   を分離し、場合により得られた化合物を酸付加塩に変換
   することからなるその製造方法。 ３ 本反応を極性プロトン性、極性非プロトン性又は無
   極性溶媒の存在下に行うことからなる第２ａ項の方法。 ４ 本反応を溶媒なしで行うことからなる第２ａ項の方
   法。５ 本反応を１００ないし２５０℃にわたる温度で
   行うことからなる第２ａ項ないし第４項の１つの方法。 ６ 活性物質として第１項の２−ブロム−６−フルオル
   −Ｎ−２−イミダゾリジニリデン−ベンザミン又はその
   生理学上相容れる酸付加塩を含有することからなる高血
   圧症の治療に用いられる医薬組成物。 ７ ２−ブロム−６−フルオル−Ｎ−２−イミダゾリジ
   ニリデン−ベンザミン又はその酸付加塩を一般的なガレ
   ン賦形剤、担体、崩壊剤もしくは滑沢剤又は錠剤、カプ
   セル剤、座薬、液剤又は粉末剤に対して持効性を得るた
   めに加えられる物質と一緒に製剤化することからなる第
   ６項の医薬組成物。